1、外源化學物的毒作用及其影響因素,當外源化學物進入機體后，經(jīng)過生物轉運和轉化，化學物或其代謝物不斷作用于生物體，對機體靶組織產(chǎn)生不良或有害的生物學效應，這一過程稱為化學物的毒作用(toxic action)。,一、外源化學物的來源及其分類,1.環(huán)境污染物: 生活三廢、汽車尾氣、居室、 建筑材料、火山爆發(fā)等。 2.工業(yè)毒物: 工業(yè)三廢、礦山開采等 3.醫(yī)源性物質: 人用和獸用藥物、治療用品 廢棄物等 4.天然毒素: 動物毒素（包括陸生生物和水 生生物）、植物毒素、微生物毒素,(一) 毒物的來源,毒物分類的目的,有助于了解毒物的化學和生物學特性 有助于制定法規(guī) 有助于管理 有助于毒理學研究,(二)

2、外源化學物的分類,毒物的分類 (1),按靶器官分：肝臟毒物、腎臟毒物、神 經(jīng)毒物等。 按用途分： 農(nóng)藥、溶劑、食品添加劑等 按毒性作用分：致癌物、致突變物、致 畸物等 按來源分：動物、植物、微生物毒素,按物理形態(tài)：氣態(tài)、液態(tài)、粉塵 按化學物類型：芳香胺，鹵烴類等 按毒性強度：劇毒、高毒、低毒 按標記要求：易燃、易爆、氧化劑等 按特殊需要：急、慢性毒物,毒物的分類 (2),機體對外源化學物的負荷增加,意義不明的生理、生化改變,亞臨床改變,臨床中毒,死亡,外源化學物對機體的毒效應譜,二、毒作用譜(spectrum of toxic effect),機體接觸外源化學物后，由于化學物的性質和劑量不同，

3、可引起多種變化，稱為毒效應譜,(一) 毒效應譜,毒效應譜,適應(adaptation) 是機體對一種通常能引起 有害作用的化學物顯示不易感性或易感性降低,抗性(risistance) 是用于描述某一群體對于應激原反應的遺傳機構改變，以至與未暴露的群體相比有更多的個體對該化學物不易感性。,耐受(tolerance) 對個體是指獲得對某種化學物毒作用的抗性, 是由于試驗前對某化學物或結構類似物的暴露導致對該化學物毒作用反應性降低的狀態(tài)(如鎘與MT)。 也可用于暴露前即有高頻率的抗性基因的群體。,局部毒性(local toxicity)：指作用出現(xiàn)于生物體初次接觸的部位。 全身毒性(systemic

4、 tocicity)：指毒物被吸收后，隨血循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用。,按毒作用發(fā)生的部位分類,(二)毒作用類型,按毒作用發(fā)生的時間分類,急性毒性(acute toxicity) 指短時間內一次或多次接觸化學物后，在短期內出現(xiàn)的毒效應。,慢性毒性(chronic toxicity) 指長期、甚至終生接觸小劑量化學物緩慢產(chǎn)生的毒作用。,遲發(fā)性毒性(delayed toxicity) 指在接觸化學物當時不引起明顯病變，或者在急性中毒后可暫時恢復，但經(jīng)過一段時間后，又出現(xiàn)一些明顯的病變或臨床癥狀，如CO和有機磷農(nóng)藥中毒。,遠期毒性(remote toxicity) 指化學物作用于機體或停止接觸后，

5、經(jīng)過若干年，而后發(fā)生不同于中毒病理改變的毒作用。,按毒作用損傷的恢復情況分類,可逆毒性(reversible toxicity)：指停止接觸毒物后，毒性作用可逐漸消退。 不可逆毒性(irreversible toxicity) ：指停止接觸毒物后，毒性作用繼續(xù)存在，甚至損害可進一步發(fā)展。高劑量、長時間接觸引起。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、致畸、致癌作用一般為不可逆損傷。,按毒作用性質分類,一般毒性(general toxicity)指化學物質在一定的劑量范圍內經(jīng)一定的接觸時間，按照一定的接觸方式，均可能產(chǎn)生某些毒作用。,特殊毒性(specific toxicity) 指接觸化學物質后引起不同于一般毒作用

6、規(guī)律或出現(xiàn)特殊病理改變的毒作用。,過敏性反應(allergic reaction),某些化學物可以作為半抗原與內源性蛋白質結合成抗原，從而激發(fā)抗體產(chǎn)生。反復接觸該物質后，可產(chǎn)生抗原抗體反應，引起典型的、與一般毒性表現(xiàn)明顯不同的過敏癥狀。,特征：與個體敏感性有關， 與接觸劑量無關,某些化學物直接作為全抗原，產(chǎn)生過敏反應。,特異體質反應(idiosyncratic reaction),指由遺傳決定的特異體質，對某種化學物所產(chǎn)生的異常反應。 缺乏膽堿酯酶：給予琥珀酰膽堿后，呈現(xiàn)持續(xù)的肌肉僵直和窒息。 缺乏NADPH高鐵血紅蛋白還原酶:對亞硝酸和高鐵血紅蛋白劑異常敏感，易引起高鐵血紅蛋白癥,致癌作用(

7、carcinogenesis),致畸作用(teratogenesis),致突變作用(mutagenesis),毒作用形式,物理性作用 化學性作用 生理性作用,三、毒作用特征,(一)劑量-反應關系(dose-response relationship) 劑量反應關系是指接觸特征與毒效應譜之間的關系，是毒理學研究的一個基本問題，它從量的角度闡明毒物作用的規(guī)律性，可反映毒作用的特征。,劑量,給予機體的量或機體接觸的量,效應(effect)和反應(response),表達和描述接觸一定劑量的毒物后所發(fā)生的生物學作用的強度和發(fā)生率的情況,毒物作用的三個時相,毒物,毒物存在的劑型和劑 量,可吸收的毒物,吸

8、收、分布代謝和排 出,接觸相,動力相,毒效相,靶組織中與受體相互作用,效應,活性物的,有效劑量,毒代動力學 toxicokinetics,毒效動力學 toxicodynamics,研究機體對化學物的作用,研究化學物對 機體的作用,效應：指機體在接觸一定劑量的化學物后引起的生物學改變，生物學效應一般具有強度性質，大多數(shù)觀察結果都是計量資料。如酶活性的改變。這類效應稱為量效應，通常用均數(shù)表示。 有些效應無強度差別，只能以計數(shù)資料表示，稱為質效應。如死亡。,反應: 指接觸一定劑量的化學物后，表現(xiàn)某種效應并達到一定強度的個體在群體中所占的比例。例如：50死亡率。,效應僅涉及個體，即一個人或動物;可以用

9、一定計量單位來表示其強度。,需注意，有時根據(jù)需要和資料的性質，可將質效應和量效應的資料相互轉換。,反應則涉及群體，如一組動物或一群人；其強度用百分率或比值表示，如反應率、死亡率。,劑量反應關系,個體的或量效應(連續(xù)計量)的劑量反應關系(individual，or graded(continuous-scale),群體的，或質效應(全或無)的劑量反應關系(population,quantal (all or none),劑量反應關系常見的形式,劑量反應關系的特征可用劑量反應關系曲線來描述。,以劑量為自變量，反應百分數(shù)為因變量，在自然數(shù)坐標紙上作圖所得曲線即為劑量反應關系曲線,1. S 型曲線,1

10、 Y=,-x,轉換 對稱S型曲線：反應率變換為概率單位作縱軸，劑量為橫軸。不對稱S型曲線：反應率變換為概率單位，劑量變換為對數(shù)劑量。,a+be,大多數(shù)劑量 反應關系為 S 型曲線。 頻數(shù)分布為 正態(tài)。,2. 指數(shù)曲線,劑量反應關系中，劑量每增加一個單位，反應率總是按一定的遞增率遞增或遞減。,隨著劑量增加，反應率增加越來越快。,Y=10,A+bx,轉換 lgy=a+bx,Y,X,隨著劑量增加，反應率增加越來越慢,X=10,(y-a)/b,轉換：,Ya+blgx,X,Y,Y,X,指數(shù)曲線,Y,X,指數(shù)曲線,3、雙曲線,隨著劑量的增加，反應率的增加類似指數(shù)曲線 。其方程式為：,y=axb,Lgy=a

11、+blgx,轉換：,4. 直線關系型 5. 其它曲線: 不規(guī)則曲線 6. 受干擾的曲線 在一定劑量范圍內 有曲線規(guī)律。,確定劑量反應關系曲線的意義,1.更好地了解毒作用的性質和特點,2.便于選擇直線化方法，進行統(tǒng)計學處理,3.便于進行內插和外推,如何獲得明確的劑量反應關系,合理的設計：劑量組、組距、同一個體不同劑量或不同劑量組觀察同一有害效應指標、準確記錄不同劑量下的效應或反應；,2. 良好的實施,3. 恰當?shù)慕y(tǒng)計學處理,(二) 毒性參數(shù)和安全限值,可以用兩種方法來描述或比較外源化學物的毒性 比較相同劑量外源化學物引起的毒作用強度 比較引起相同毒作用的外源化學物劑量,此方法更易于定量。,實驗動

12、物體內試驗的毒性參數(shù)可分為兩類。一類為毒性上限參數(shù)，是在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)。另一類為毒性下限參數(shù)，即有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗中得到。毒性參數(shù)的測定是毒理學試驗劑量一效應關系和劑量一反應關系研究的重要內容。,閾值(threshold) 一種物質使機體(人或實驗動物)剛開始發(fā)生效應的劑量或濃度，即稍低于閾值時效應不發(fā)生，而達到或稍高于閾值時效應將發(fā)生。通常用NOAEL或NOEL作為閾值的近似值,觀察到有害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level，LOAEL) 在規(guī)定的暴露

13、條件下，一種物質引起機體形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量。LOAEL應具有統(tǒng)計學意義和生物學意義。,末觀察到的有害作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，一種物質不引起機體形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量。機體在形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命改變可能檢測到，但被判斷為非損害作用。,指為保護人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關的各種因素(物理、化學和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時間內，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察

14、到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時間內，對個體或群體健康的危險度是可忽略的。安全限值可以是每日容許攝入量(ADI)、可耐受攝入量(TI)、參考劑量(RfD)、參考濃度(RfC)和最高容許濃度(MAC)等。,安全限值(safe level),利用不確定系數(shù)(安全系數(shù)) 利用藥物動力學外推(廣泛用于藥品安全 性評價并考慮到受體敏感性的差別) 利用數(shù)學模型 毒理學家對于“最好”的模型及模型的生物學意義尚無統(tǒng)一的意見,動物試驗資料外推到人的基本方法,治療指數(shù)(TI) 藥物常用治療指數(shù)來計算其安全性，TI越大安全性越高。TILD50ED50。 有人認為新藥的治療指數(shù)大于5時，

15、可考慮進行下一步臨床前實驗研究。但TI不夠完善，沒考慮藥物最大有效量時的毒性和劑量反應曲線斜率。故用安全界限來評價藥物的安全性比治療指數(shù)更佳。TI也用于比較一個化學物的治療有效劑量與毒作用劑量之比。,(三) 劑量反應比較,安全界限(MS), 即療效最小致死劑量LD01與ED99的比值，MSLD01ED99?？煽朔I的缺點, 主要用于單次給藥。不能用于無有益作用的化學物或多次重復給予的藥物。對于非藥品的其他化學品的安全界限可表示為SMNOAELSED。其中SED為系統(tǒng)暴露劑量(mg/kg體重)。SEDI(暴露劑量, mg)A(吸收率)60(標準人體重,kg),安全界限 (safety marg

16、in),對于劑量效應關系研究，為了比較兩種或多種化學物毒作用，可比較強度和效能。 強度是指相等效應時劑量的差別。 效能是指效應的差別, 以引起的最大效應Emax代表效能的高低?；瘜W物的效能取決于化學物本身的內在活性和藥理作用或毒作用的特點。而在劑量效應曲線中產(chǎn)生相等效應1/2Emax所需劑量或濃度的大小與化學物或藥物的強度成反比。,強度(potency)和效能(efficacy),四、毒作用的影響因素,化學物本 身 因 素,宿主(實驗動物)因素,化學物暴露(接觸)條件,環(huán)境因素,(一)化學物的結構和物理性質與毒性效應,化學物的化學結構,化學物的理化性質,化學物的化學活性,化學物的生物活性,毒物

17、化學結構是決定毒性的重要物質基礎，因為他決定了毒物的理化性質和化學活性，因而決定了毒物在體內可能參與和干擾的過程，因此決定毒作用的性質和大小。,化學結構與毒作用性質,1. 化學結構與毒性效應,化合物的化學結構，決定它在體內可能參與和 干擾的生化過程，因而決定毒作用性質。,化學結構與毒作用性質的關系很復雜, 分析毒 物作用性質，既要注意分子的整體性，又要注意基團特殊性以及它們的關系。如：有機磷殺蟲劑具有抑制膽堿酯酶作用的共性，但由于組成的基團不同，其毒性和某些毒作用常表現(xiàn)一定的特殊性。,R1(O),R2(O),P,Y(OS),X,R1、R2為烷基，烷基的C原子數(shù)愈多，毒性愈強， 即甲基乙基異丙基

18、,Y 為氧時較為硫時的毒性大,X為酸根時，強酸根時的毒性較弱酸根時大； X為苯基時，其毒性與苯環(huán)上的取代基性質有關，毒性按大小依次為：NO2、CN、Cl、H、CH3、C4H9、CH3O、 NH2 ; 若同為NO2，則與取代基位置有關，其毒性一般為對位鄰位間位,有機磷殺蟲劑 的結構通式,化學結構與毒性大?。?）,同系物與碳原子數(shù) 烷、醇、酮等碳氫化合物與同系物相比，碳原子數(shù)愈多則毒性愈大。如醇、烷烴 -氟羧酸(F(CH2)COOH)系列的比較毒性研究，則發(fā)現(xiàn)分子為偶數(shù)的碳原子的毒性大，奇數(shù)的毒性小。 當同系物的碳原子數(shù)目相同時，直鏈的毒性比支鏈大，如庚烷異庚烷 同分異構體有時可表現(xiàn)出毒作用性質的

19、差異，如致敏的環(huán)氧化物，環(huán)氧基在末端有致敏作用，不在末端就沒有致敏作用。,鹵素取代：如烷烴類對肝臟的毒性可因鹵素的增多而增強，CCl4CHCl3CH2Cl2CH3ClCH4，又如CH4無致癌性，而CH3I,CH3Br,CH3Cl可致癌 基團位置和基團數(shù)：基團的位置如：帶兩基團苯環(huán)化合物的毒性對位鄰位間位，對稱者毒性非對稱者；基團數(shù)：通過生物膜的能力苯三甲苯二甲苯甲苯 分子飽和度：分子中不飽和鍵增多時，毒性增強，可能是不飽和鍵易代謝為環(huán)氧化物。如二碳烴類的麻醉作用，乙炔乙烯乙烷,化學結構與毒性大?。?）,研究構效應關系的意義,通過比較，預測新化學物同系物生物活性 推測新化學物的毒作用機理 預先估

20、計新化學物安全限量范圍 按照人類要求生產(chǎn)高效低毒的化學物。,結構活性關系研究已成為毒理學的一個重要內容,定量結構與活性關系 (Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR),QSAR就是用數(shù)學模型來定量地描述化學物的結構與生物活性(毒性)的關系。, HanschFujita多參數(shù)法 FreeWilson相加模型法 Schrodinger分子軌道法(molecular orbital method) 計算機的結構與活性關系分析方法 (computerized SAR method),第一階段，始于20世紀初，主要研究化學物分子的理化常數(shù)與其生

21、物學效應間的定量關系,第二階段，注意到化學物取代基的某些特性與其生物學效應間的定量關系,第三階段，始于60年代，應用多參數(shù)法綜合考慮化學物分子中取代基的多種特性，利用回歸分析法定量分析化學結構與生物學效應的關系。,以熱力學定律為基礎，以與自由能有關的參數(shù)來表示一種化學物的生物學效應，但這些參數(shù)并不完全符合熱力學基本原理，因此稱為超熱力學法或外推熱力學法。,Hansch-Fujita多參數(shù)法（簡稱Hansch法）,接觸化合物 生物學反應即毒性效應,作用部位或受 體表面的濃度,體內生 物轉運,脂水分 布系數(shù),化合物分子形狀電子分布 親脂性,與酶或受體 的親和力,理化常數(shù),自由能變化,化合物與酶或受

22、體結合并發(fā)生反應的過程中，有自由能的變化，自由能變化中包括取代基的各種效應對自由能變化的影響，所以Hansch法主要是以與自由能有關的參數(shù)，表示一種化合物的生物學效應。常用的Hansch方程式屬于多元回歸線性方程：,Log1/C=a+b2+c+dEs+c,應用范圍 主要對于同系列化合物的生物學效應進行預測?？捎迷摲A測藥效和毒性;探討化合物的結構與代謝動力學的定量關系;了解化合物的作用機理,局限性 只能用于機理相同的化合物，受化學物理化常數(shù)的變動幅度的影響(不能超出現(xiàn)有化合物理化常數(shù)過多),只能預測部分并非全部。,該方程表明化合物活性主要與其取代基的疏水效應()、電子效應()和立體效應(Es)

23、有關。,多環(huán)芳烴在體內顯示致癌性的必要的條件是，其分子中存在兩個活潑的烷化反應中心 (親電活性區(qū)域)，這兩個中心間有利于致癌潛力發(fā)揮的最優(yōu)距離為2.83.0 , 這個距離正好與體內細胞的 DNA 雙螺旋間互補堿基間負性原子間的距離相吻合。提出一個多環(huán)芳烴致癌活性的定量公式：,分子軌道法,我國學者戴乾圜提出多環(huán)芳烴致癌性能的 定量分子軌道模型-雙區(qū)理論,logK=4.751E 1 E 20.0512n E2-3,L區(qū),K區(qū),7,12,5,6,苯并a蒽的K區(qū)和L區(qū),2. 物理特性與毒性效應,外源化合物物理特性也可影響毒作 用性質，如溶解度影響其吸收部位和 在體內分布,因而影響靶器官,但相對 來講對

24、毒性大小影響更大。 溶解度 分散度 揮發(fā)度 純度,有毒化學物在水中特別是在體液中的溶解度越大，毒性越大。 影響毒作用部位：某些有害氣體由于其水溶性不同，其作用部位與速度不同。(如Cl2，SO2與與NO2，光氣。 脂溶性物質易在脂肪中蓄積(如DDT)和神經(jīng)毒性(四乙己鉛和甲基汞),(1) 溶解度(solubity),(2) 分散度(dispersity),粉塵、煙和霧的分散度愈大，表面積亦愈大，生物活性也就越強。 分散度還與粒子在呼吸道的阻留有關,(3) 揮發(fā)度(volatility),液態(tài)有毒物揮發(fā)度愈大,其在空氣中濃度越高 易通過呼吸道或皮膚吸收,進入機體。引起中毒 的危險度就愈大。(如苯與

25、苯乙烯),(4) 純度(purity),在研究化學物毒性時，一般首用純品，以避免雜 質的干擾。無純品或要確定工業(yè)品和商品的毒性 時，必須了解其中雜質或污染物含量，因試樣中 雜質不僅可影響毒性大小，還可影響毒作用性質。 如：2,4,5-T致畸由難去除四氯二苯二惡英所致。,(二) 宿主因素,1.選擇性毒性(toxicity of selectivity or organotropism),靶器官(target organ) 毒物選擇性直接發(fā)揮 毒作用的器官,效應器官(effect organ) 出現(xiàn)毒性效應的器官,成為毒物靶器官可能原因：該器官的血液供應；存在特殊的酶或生化途徑；器官的功能和在體內

26、的解剖位置；對特異性損傷的易感性；對損傷的修復能力；具有特殊的攝入系統(tǒng)；代謝毒物的能力和活化解毒系統(tǒng)平衡；毒物與特殊的生物大分子結合等。,常見靶器官的部位,不同種屬(species)、不同品系(strain)對毒物的感受性(susceptibility)可以有質與量的差異如: 苯: 兔WBC減少，狗WBC升高 -萘胺: 人狗可致膀胱癌，鼠兔則不能 反應停 ：人兔致畸，鼠不能 2-乙酰氨基芴(2-AAF): 很多種動物有致 癌性但對豚鼠則無,2. 種屬差異,種屬差異,同種不同品系對毒物感受性也有質與量的差異. 如:小鼠吸入同一濃度氯仿,DBA2系死亡5%,DBA系51%C3H系32% ,BALC

27、系10% .,種屬與品系對毒物感受性的差異原因 代謝差異：大多數(shù)情況可由機體對毒物的活化能力和解毒能力的差異解釋，代謝差異是毒物毒性差異的主要原因。如2AAF。 生物轉運能力差異：也可影響種屬感受性,各種殺蟲劑對人和昆蟲的毒性差異可用此解釋。 血漿蛋白的結合能力,尿量和尿液的PH,以及食性等也可為毒物感受性差異的原因。,1957年Motulsky的綜述“Drugs reactions, enzymes, and biochemical genetics”中提出了遺傳影響代謝，進而引致藥物毒性效應的學說。 1959年，Vogel創(chuàng)立藥理遺傳學(pharmacogenetics),用于解釋如苯丙酮

28、尿癥，G-6-PD缺陷所致高鐵血紅蛋白與溶血，1-抗胰蛋白酶缺陷所致肺氣腫,異菸肼在乙?；嘎驼咧幸瘘S疸肝炎等事例。,環(huán)境基因組學(Environmental Genomics),個體 差異,毒理遺傳學研究遺傳因素對人和動物毒性反應影響的一門新的分支學科。,毒理遺傳學(toxicogenetics),環(huán)境基因組學從基因水平研究遺傳因素決定的人體對外源性化合物反應易感性差異。,3.,1971年Brewer首創(chuàng)生態(tài)遺傳學(Ecogenetics) 1973年Stokinger已報道了92種人類遺傳變異引起的毒物代謝異常。 1983年，Stanbury 等編著了遺傳疾病的代謝基礎一書，列舉了數(shù)百

29、種遺傳所致的代謝差異，已明確其中有50種變異可使人對致癌物、環(huán)境毒物的易感性存在差異，又進一步提出了遺傳先決因素(genetic predisposition factors)的概念，并認為遺傳先決因素的不同是易感性差異的重要原因之一。,60年代，Stokinger將藥理遺傳學與環(huán)境科學聯(lián)結起來，研究了許多毒作用的個體差異，提出遺傳因素可影響毒作用。,1962年Kalow的單行本-“pharmacogenetics”,1991年 “Pharmacogenetics” 創(chuàng)刊,1999年NIEHS提出環(huán)境基因組計劃,80年代末到90年代初，一些學者提出毒理遺傳學的概念,EGP(Environmen

30、tal Genome Project)的目標,是促進環(huán)境反應基因多態(tài)性的研究，并在疾病病因學中探索基因-環(huán)境交互作用。 通過研究環(huán)境反應基因- 區(qū)分不同環(huán)境暴露后決定疾病危險度差異的環(huán)境反應基因的結構與功能上的多態(tài)性，以確定遺傳易感基因。,NIEHS的EGP涉及的十類環(huán)境反應基因,控制細胞死亡 免疫及炎癥反應傳遞 營養(yǎng)因子 氧化過程 信號轉導系統(tǒng),外源性物質代謝解毒 激素代謝 受體 DNA修復 細胞周期,與70年代發(fā)展起來的遺傳毒理學(Genetic Toxicology)不同，遺傳毒理學是探討外源性化學物對機體遺傳過程的影響或外源性生物學作用在遺傳過程中的表現(xiàn)的一門學科。它與毒理遺傳學相比正

31、好從相反方向探討外源性化學物與遺傳因素的關系。遺傳因素的差異以及某些遺傳缺陷，主要表現(xiàn)為機體對毒物反應性以及毒物在機體內生物轉化過程中的多態(tài)性(polymorphism)。,多態(tài)性可以表現(xiàn)在整體水平(表現(xiàn)型),蛋白質(生化多態(tài)性)、染色體(染色體多態(tài)性) 或DNA核苷酸(DNA多態(tài)性)幾個水平上, 代謝轉化的相和相酶的遺傳多態(tài)性 DNA損傷各種修復途徑中修復酶的多態(tài)性 細胞周期調控基因、細胞凋亡基因和調控基因，調控信號轉導通路相關基因的變異 毒作用生化反應中受體、酶、蛋白質的變異,機體對化學物毒作用的個體差異可能來自,攝入量差異 靶劑量差異 代謝能力差異 反應性的差異 對個體功能影響的變異,動

32、物成熟的不同階段的，某些臟器，組織的發(fā)育和酶系統(tǒng)等的功能不同。 新生動物某些酶發(fā)育不完善，經(jīng)此酶代謝活化的毒物毒性小，而經(jīng)此酶代謝失活的毒物毒性大。 新生動物膜通透性(包括血腦屏障)較強，因此對甲基汞等脂溶性神經(jīng)毒物毒性大。 幼年和成年動物對毒物吸收和排泄能力的差異也影響毒性。例如，兒童對鉛的吸收較成年多45倍，對鎘多20 倍。 老年動物代謝低，毒性反應發(fā)生變化。,4. 年齡和性別,性別差異 主要見于成年動物。性別差異主要與體內激素與代謝的功能有關。一般講，雌性動物對毒物感受性較強，如苯，二硝基酚，對硫磷，艾氏劑等對雌性動物毒性較大，但也有些化學物如鉛，乙醇等對雄性毒性大。,孕期 孕激素能抑制肝微粒體酶的氧化過程和葡萄糖醛酸的結合作用。實驗證明懷孕可明顯增加小鼠對某些毒物如農(nóng)藥的敏感性。哺乳期動物對一些金屬毒性反應增強。,5. 營養(yǎng)健康狀況,營養(yǎng)對毒物的影響，隨毒物在體內生物轉化過程的改變而不同。營養(yǎng)不良尤其是蛋白質缺乏，由于酶蛋白合成減少而引起各種酶活性降低，使毒物在體內轉化過程緩慢，機體對多數(shù)毒物解毒能力降低，毒