1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院藥理學系崔素穎2018年3月1抗精神病藥Antipsychotic drug精神病多巴胺系統(tǒng)抗精神病藥3.1 氯丙嗪3.2 氟哌啶醇3.3 奧氮平1.2.3.21. 精神病 抗精神病藥 精神病概念在生物學、心理學以及社會下，大腦功能活動發(fā)生紊亂，導致認知、情感、意志和行為等精神活動不同程度障礙的疾病。 臨床表現(xiàn)l陽性癥狀：精神功能的如幻覺、妄想、怪異行為?；蛲崆琹癥狀：精神功能的減退或消失，如情感平淡、興致缺失、意志減退、言語減少和注意不集中。31. 精神病 抗精神病藥 精神病發(fā)病機制多巴胺l 病因不清l 多巴胺假說殼核和伏膈核的多巴胺受體數(shù)目上調(diào)多

2、巴胺羥化酶（降解多巴胺）活性低精神失?；颊邠p毀多巴胺相關神經(jīng)通路緩解癥狀抑制多巴胺系統(tǒng)功能的藥物緩解癥狀藥物治療增強多巴胺系統(tǒng)功能的藥物誘發(fā)癥狀42. 多巴胺系統(tǒng) 抗精神病藥 多巴胺(dopamine, DA)l 合成： 羥化酶多巴脫羧酶酪氨酸多巴多巴胺l 貯存：囊泡l 釋放：量子釋放l 受體結(jié)合：DA受體，2個，5種亞型D1樣受體興奮性；D2樣受體抑制性l 消除：（1） 多巴胺轉(zhuǎn)運體，重吸收（2） 單胺氧化酶A（MAO-A）兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶多巴胺羥化酶52. 多巴胺系統(tǒng) 抗精神病藥 抑制效應興奮效應DA受體比較62. 多巴胺系統(tǒng) 抗精神病藥 黑質(zhì)紋狀體通路 中樞多巴胺系統(tǒng)生理功能（1）

3、 調(diào)控錐體外系運動功能l 黑質(zhì)-紋狀體通路（2） 調(diào)控精神活動l 中腦-皮層通路l 中腦-邊緣葉通路（3） 垂體激素分泌l 下丘腦-垂體通路下丘腦-垂體通路黑質(zhì)腹側(cè)被蓋區(qū)（4） 嘔吐反應：延腦D2受體DA能神經(jīng)纖維投射示意圖7中腦-邊緣葉通路中腦-皮層通路抗精神病藥Antipsychotic drug精神病多巴胺系統(tǒng)抗精神病藥3.1 氯丙嗪3.2 氟哌啶醇3.3 奧氮平1.2.3.83. 抗精神病藥 抗精神病藥 分類9典型的抗精神病藥型的抗精神病藥作用機制多巴胺系統(tǒng)多巴胺、5-HT系統(tǒng)臨床應用陽性癥狀陽性、癥狀不良反應椎體外系副作用多椎體外系副作用少代表藥物吩噻嗪類氯丙嗪 硫雜蒽類氟哌噻噸丁酰

4、苯類氟哌啶醇哌啶類五氟利多（長效制劑）氯氮平-難治性精神病奧氮平利培酮3. 抗精神病藥 抗精神病藥 氟哌啶醇奧氮平氯氮平利培酮氟奮乃靜103. 抗精神病藥 抗精神病藥 l抗精神病藥臨床用藥劑量與D2受體親和力呈負相關From Seeman P et al. 1976 Nature 361: 717113. 抗精神病藥 抗精神病藥 l抗精神病藥的作用靶點氟哌啶醇氯氮平喹硫平利培酮奧氮平J Clin Psychinatry, 1997; 58(suppl) 10:55123.1 氯丙嗪 抗精神病藥 化學結(jié)構(gòu)l 結(jié)構(gòu)特征：硫、氮聯(lián)接兩個苯環(huán)l 吩噻嗪化合物 體內(nèi)過程l 吸收：口服慢、不規(guī)則、首關效應

5、肌內(nèi)注射快（擴血管作用）l 分布：全身，易進中樞，脂肪蓄積l 代謝：肝臟l 排泄：尿、糞便l 個體化差異，受年齡影響S H et al. 1970 Arch Gen Psychiatry 22: 289133.1 氯丙嗪 抗精神病藥 作用機制氯丙嗪的作用靶點l 阻斷DA受體（D2D1）：抗精神病l 阻斷M受體：抗膽堿作用l 阻斷a受體：性低血壓、鎮(zhèn)靜l 阻斷H1受體：抗組胺作用、鎮(zhèn)靜l 阻斷5-HT受體：潛在的抗精神病氯丙嗪藥理作用示意圖143.1 氯丙嗪 抗精神病藥 藥理作用（1）抗精神病作用阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-皮質(zhì)通路的D2受體l改善情感障礙消除躁狂、興奮使病人的思維、情感和行為趨于

6、一致，生活能自理l改善感覺知覺障礙減輕幻覺和妄想l改善行為消除攻擊行為l改善思維聯(lián)想障礙153.1 氯丙嗪 抗精神病藥 藥理作用（2）鎮(zhèn)靜作用和對行為的影響抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的a受體抗組胺作用（組胺促）l 神經(jīng)安定劑，易入睡、易喚醒，無麻醉效應l 安靜、活動減少、情感淡漠、注意力下降、喪失興趣（3）鎮(zhèn)吐作用小劑量：抑制延腦第四腦室底部極后區(qū)的催吐化學感受區(qū)DA2受體大劑量：直接抑制嘔吐中樞的DA2受體163.1 氯丙嗪 抗精神病藥 藥理作用（4）調(diào)節(jié)體溫抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，干擾產(chǎn)熱散熱調(diào)節(jié)機制l使體溫隨環(huán)境溫度變化而變化17解熱鎮(zhèn)痛藥氯丙嗪正常體溫發(fā)熱者體溫環(huán)境溫度不受影響影響大3.1 氯

7、丙嗪 抗精神病藥 藥理作用（5） 自主神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)阻斷血管運動中樞和外周血管的a 受體l 血管擴張，降壓（不用于高血壓治療）阻斷M受體l口干，便秘，視力模糊183.1 氯丙嗪 抗精神病藥 氯丙嗪對催乳素的影響 藥理作用（6）對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響阻斷下丘腦-垂體通路的D2受體l促、釋放激素卵泡生成激素生成激素延遲l促糖皮質(zhì)激素釋放激素糖皮質(zhì)激素催乳素抑制因子催乳素 等生長激素試治巨人癥llMeltzer H Y et al. 1978 In: Psychopharmacology. A generation in progress.193.1 氯丙嗪 抗精神病藥 臨床應用(1)各型精神癥l

8、 急性、陽性癥狀為主者療效好l 躁狂癥和其他疾病伴隨的陽性癥狀(2)嘔吐、頑固性呃逆（暈動癥無效）(3)低溫麻醉（配合物理降溫）(4)人工冬眠：氯丙嗪+哌替啶+異丙嗪減輕機體的應激反應，使機體處于冬眠狀態(tài)，降低代謝減輕細胞耗氧，增加對缺氧的耐受力，爭取治療時間。應用：嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、甲狀腺危象等203.1 氯丙嗪 抗精神病藥 不良反應(1) 常見不良反應：llll中樞抑制作用：嗜睡、困倦、淡漠、無力M受體阻斷作用：視物模糊、口干、便秘、尿潴留、心動過速a受體阻斷作用：鼻塞、性低血壓，內(nèi)分泌紊亂：偶見，性功能障礙抑制生長。213.1 氯丙嗪 抗精神病藥 不良反應(2) 椎體外系反

9、應長期大劑量服用l 阻斷黑質(zhì)-紋狀體DA2受體功能，Ach相對增強 帕金森綜合征（震顫麻痹綜合征）全身肌張力增高，面容呆板、動作遲緩、靜止性震顫不能主觀上不能控制地來回走動或原地踏步，伴有焦慮情緒 急性肌張力障礙局部肌群持續(xù)性強直性收縮l 措施：東莨菪堿、安坦、仍不能控制時減量或停藥思考題： L-多巴是否可以用于治療氯丙嗪引起的震顫麻痹？223.1 氯丙嗪 抗精神病藥 不良反應(2) 椎體外系反應長期大劑量服用l DA受體長期被阻斷，受體敏感性增加或促進DA的釋放遲發(fā)性運動障礙難以治療頭面部、軀干肌群不自主、有節(jié)律的刻板運動四肢不自主的舞蹈樣動作l 措施：減量、停藥、換藥（氯氮平）不用抗膽堿藥

10、物（癥狀加重）試用異丙嗪、安定、碳酸鋰233.1 氯丙嗪 抗精神病藥 不良反應(3) 過敏反應l 皮疹、光敏性皮炎、黃疸、肝、粒細胞減少l 少見，一旦發(fā)生應即停藥(4) 眼部并發(fā)癥l 藥物沉積于角膜和晶狀體促進晶狀體老化(5) 急性過量中毒l 昏睡、低血壓、心原性休克、心肌受損l 救治：去甲腎上腺素243.2 氟哌啶醇 抗精神病藥 作用特點llll丁酰苯類化合物選擇性阻斷D2樣受體體內(nèi)過程：口服吸收快，藥效長藥理作用：控制陽性癥狀不良反應：椎體外系副作用頻發(fā)、嚴重心血管系統(tǒng)副作用小肝功影響小黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元l中腦邊緣葉神經(jīng)元White F J, Wang R Y 1983 Life Sci 3

11、2: 98325 抗精神病藥 典型的抗精神病藥物比較26氯丙嗪奮乃靜氟哌啶醇氯丙硫蒽五氟利多分類吩噻嗪吩噻嗪丁酰苯硫雜蒽哌啶類抗精神病強強強弱于氯丙嗪較強鎮(zhèn)靜作用強弱弱強,抗抑郁弱鎮(zhèn)吐作用機制DA-Ra-R阻斷DA-R阻斷DA2-Ra-R阻斷弱DA-RM-R阻斷弱a-R阻斷弱DA2-Ra-R阻斷弱錐體外系反應3.3 奧氮平 抗精神病藥 作用特點lll二苯二氮類體內(nèi)過程：口服吸收好，代謝個體差異小藥理作用拮抗D2受體：治療陽性癥狀副作用拮抗5-HT受體：治療應用癥狀l抗精神病重癥精神癥（陽性癥狀）繼發(fā)不良反應感障礙l椎體外系不良反應少見27抗躁狂藥Antimanics28 抗躁狂藥 躁狂l臨床表

12、現(xiàn)：情感高漲或易激惹為主要特征，伴隨精力旺盛、言語增多、活動增多，嚴重時伴有精神病性癥狀。l病程：發(fā)作時間持續(xù)一周以上，大多數(shù)病人有發(fā)作傾向抗精神病藥氯丙嗪 抗躁狂藥抗癲癇藥卡馬西平、丙戊酸鈉碳酸鋰29碳酸鋰 抗躁狂藥lll體內(nèi)過程不易通過血腦屏障、起效慢腎排泄（與Na+競爭重吸收） 臨床應用與氯丙嗪合用治療躁狂癥、精神的興奮躁動癥狀躁郁癥情緒穩(wěn)定劑不良反應安全范圍窄，中毒胃腸道反應+神經(jīng)系統(tǒng)反應監(jiān)測血藥濃度（1.6 mmol/L）癥llll30碳酸鋰 抗躁狂藥 作用機制電解質(zhì)：影響Na+、Ca2+、Mg2+的作用神經(jīng)遞質(zhì)：增強5-HT、Ach的作用，抑制DA、NA的作用？信號傳導：抑制腺苷酸

13、環(huán)化酶和磷脂酶C所介導的反應31抗帕金森病藥Anti-Parkinson Disease Drugs1.帕金森病帕金森病概述運動調(diào)節(jié)通路紋狀體運動調(diào)節(jié)通路抗帕金森病藥2.321. 帕金森病抗帕金森病藥帕金森病概述 （Parkinsons disease, PD）ll1817年，英國James Parkinson醫(yī)生發(fā)表關于震顫麻痹的短論1877年，法國Jean-Martin Charcot醫(yī)生命名其為帕金森病James Parkinson(1755-1824)An Essay on theShaking Palsy331. 帕金森病抗帕金森病藥 帕金森病概述一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病l

14、l病理表現(xiàn)：黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性退變和路易小體形成生化異常：紋狀體多巴胺降低，多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡 用藥物糾正失平衡 DAAch路易小體：嗜酸性包涵體，主要成分-突觸蛋白、泛素341. 帕金森病抗帕金森病藥 帕金森病概述運動功能亢奮：靜止性震顫運動功能減退：啟動困難、動作遲緩、肌僵直姿勢平衡障礙運動癥狀l 臨床表現(xiàn)感覺障礙：嗅覺減退、痛覺睡眠障礙精神障礙：抑郁、癡呆植物神經(jīng)功能紊亂非運動癥狀351. 帕金森病抗帕金森病藥性低血壓便秘尿頻出汗、唾液分泌增多呼吸問題、吞咽困難帕金森病臨床表現(xiàn)示意圖361. 帕金森病抗帕金森病藥 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運動傳導通路（1）椎體系l大腦皮層下行控制軀體

15、運動的最直接路徑。調(diào)節(jié)骨骼肌的隨意運動損傷：癱瘓皮質(zhì)核束ll皮質(zhì)脊髓束（2）椎體外系l錐體系以外影響和控制軀體運動的傳導通路調(diào)節(jié)精細運動通路：小腦通路ll 與帕金森病的運動障礙有關37椎體系示意圖紋狀體通路1. 帕金森病抗帕金森病藥紋狀體通路對運動的調(diào)節(jié)l 紋狀體調(diào)節(jié)皮層運動前區(qū)活性（1）直接通路：興奮皮層皮層廣泛區(qū)域皮層運動前區(qū)Glu (+)新紋狀體D2-R ，D1-RGlu (+)丘腦GABA (-)GABA(-)蒼白球內(nèi)側(cè)部直接通路381. 帕金森病抗帕金森病藥紋狀體通路對運動的調(diào)節(jié)l 紋狀體調(diào)節(jié)皮層運動前區(qū)活性（1） 直接通路：興奮皮層（2） 間接通路：抑制皮層皮層廣泛區(qū)域皮層運動前區(qū)

16、Glu (+)新紋狀體D2-R ，D1-RGlu (+)丘腦GABA (-)GABA(-)蒼白球外側(cè)部蒼白球內(nèi)側(cè)部GABA (-)丘腦底核Glu (+)簡接通路391. 帕金森病抗帕金森病藥紋狀體通路對運動的調(diào)節(jié)l 紋狀體調(diào)節(jié)皮層運動前區(qū)活性（1） 直接通路：興奮皮層（2） 間接通路：抑制皮層l 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元調(diào)節(jié)紋狀體的GABA能神經(jīng)元（1）通過D1受體增強直接通路皮層廣泛區(qū)域皮層運動前區(qū)Glu (+)新紋狀體D2-R ，D1-R(+)Glu (+)丘腦GABAGABA (-)GABA (-)黑質(zhì)(-)蒼白球內(nèi)側(cè)部直接通路401. 帕金森病抗帕金森病藥紋狀體通路對運動的調(diào)節(jié)l 紋狀體調(diào)節(jié)皮

17、層運動前區(qū)活性（1） 直接通路：興奮皮層（2） 間接通路：抑制皮層l 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元調(diào)節(jié)紋狀體的GABA能神經(jīng)元（1）通過D1受體增強直接通路皮層廣泛區(qū)域皮層運動前區(qū)Glu (+)新紋狀體D2-R ，D1-R(-)Glu (+)丘腦GABAGABA(-)黑質(zhì)(-)蒼白球外側(cè)部蒼白球內(nèi)側(cè)部（2）通過D 受體抑制間接通路2GABA (-)丘腦底核直接通路簡接通路Glu (+)411. 帕金森病抗帕金森病藥紋狀體通路對運動的調(diào)節(jié)l 紋狀體調(diào)節(jié)皮層運動前區(qū)活性（1） 直接通路：興奮皮層（2） 間接通路：抑制皮層l 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元調(diào)節(jié)紋狀體的GABA能神經(jīng)元（1） 通過D1受體增強直接通路（2） 通

18、過D2受體抑制間接通路皮層廣泛區(qū)域皮層運動前區(qū)Glu (+)新紋狀體D2-R ，D1-RGlu (+)丘腦(-)(+)GABAGABA(-)黑質(zhì)(-)蒼白球外側(cè)部蒼白球內(nèi)側(cè)部 易化皮層 DAGABA (-)丘腦底核損傷直接通路簡接通路帕金森病Glu (+)42鈍化皮層運動減少1. 帕金森病抗帕金森病藥l Ach調(diào)節(jié)紋狀體的GABA能神經(jīng)元正常人：DA與Ach的功能維持平衡PD患者：DA功能減弱Ach功能相對增強藥物作用環(huán)節(jié)l 增強多巴胺系統(tǒng)功能l 抑制Ach系統(tǒng)的功能43抗帕金森病藥Anti-Parkinson Disease Drugs1.2.帕金森病抗帕金森病藥2.1 左旋多巴2.2 卡比

19、多巴2.3 司來吉蘭2.4 托卡朋2.5 溴隱亭2.6烷胺2.7 苯海索442. 抗帕金森病藥抗帕金森病藥 藥物分類l 中樞擬多巴胺類藥物外周多巴脫羧酶抑制劑：卡比多巴、芐絲肼單胺氧化酶B抑制劑：司來吉蘭兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：托卡朋左旋多巴左旋多巴增效劑麥角胺類：溴隱亭、倍高利特非麥角胺類：吡貝地爾中樞DA受體激動劑促多巴胺釋放藥：烷胺l 中樞膽堿受體阻斷藥：苯海索（安坦）452. 抗帕金森病藥抗帕金森病藥多巴胺的合成與代謝酪氨酸COMT：兒茶酚對甲基轉(zhuǎn)移酶MAO-B：B型單胺氧化酶酪氨酸羥化酶L-多巴甲基多巴多巴脫羧酶高香草酸（HVA）多巴胺多巴胺b羥化酶二羥苯乙酸去甲腎上腺素462

20、.1 左旋多巴抗帕金森病藥體內(nèi)過程ll口服迅速吸收分布：1%進入中樞治療作用99%在外周副作用消除：代謝產(chǎn)物及原藥經(jīng)腎臟酪氨酸酪氨酸羥化酶L-多巴多巴脫羧酶l作用機制l 多巴胺的合成前提，增加DA的含量多巴胺472.1 左旋多巴抗帕金森病藥 藥理作用及應用（1）治療帕金森病ll左旋多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為 DA 后，增強 DA能神經(jīng)功能療效特點顯效慢，用藥23周起效，16月療效最好，35年療效差療效與黑質(zhì)紋狀體病變程度有關輕癥患者和年輕者效果好老年或重癥患者療效較差先改善運動遲緩，后改善肌震顫改善情緒，但對癡呆療效不明顯延長壽命、改善生活質(zhì)量482.1 左旋多巴抗帕金森病藥 藥理作用及應用（2）治療肝

21、昏迷l 使意識從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，但不能改善肝功。肝內(nèi)氧化正常肝功蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺酪胺血中濃度苯乙醇胺、羥苯乙胺代替NANA能神經(jīng)細胞內(nèi)脫羧L-dopaNA能N功能轉(zhuǎn)化成NA492.1 左旋多巴抗帕金森病藥 不良反應早期反應（1）胃腸道反應ll表現(xiàn)：惡心、嘔吐、食欲減退機制：DA刺激胃粘膜DA刺激延腦催吐化學感受區(qū)措施：飯后服藥，多潘立酮（D2受體阻斷劑）l（2）心血管反應lll表現(xiàn)：性低血壓，心動過速或心律失常機制：DA舒張血管、興奮心臟1受體措施：受體阻斷劑502.1 左旋多巴抗帕金森病藥 不良反應長期用藥反應（3）精神障礙lll表現(xiàn)：中樞興奮激動、失眠、焦慮、幻覺、幻視機制：興奮中腦-邊

22、緣系統(tǒng)、中腦-皮質(zhì)的DA通路措施：型抗精神病藥物（氯氮平）（4）不自主異常運動（運動過多）lll變現(xiàn)：咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作機制：主要是由于DA補充過度有關措施：須減量512.1 左旋多巴抗帕金森病藥 不良反應長期用藥反應（5）“開關現(xiàn)象”(on-off phenomenon)l表現(xiàn)：患者突然多動不安（開）隨后又出現(xiàn)全身性或肌強直性不動狀態(tài)（關） 機制：多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激紋狀體神經(jīng)元突觸可塑性合用MAO-B 、COMT抑制劑ll522.1 左旋多巴抗帕金森病藥左旋多巴增強劑的作用l增加中樞DA，減少外周DA53卡比多巴司來吉蘭托卡朋托卡朋恩他卡朋、2.2 卡比多巴抗

23、帕金森病藥 作用特點lll外周脫羧酶抑制劑不能進中樞，對中樞的脫羧酶無效果單用無效，與 L-dopa 合用，提高療效減少副作用甲基多巴肼的左旋體卡比多巴與L-dopa（1：10）合用542.3司來吉蘭抗帕金森病藥ll作用特點易通過血腦屏障作用機制：（1）抗氧化劑，阻滯氧自由基的形成，抑制內(nèi)/外源性神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生，保護DA神經(jīng)元，延緩PD發(fā)展。（2）選擇性抑制中樞MAO-B，與左旋多巴合用，加強和延長左旋多巴的療效，減少不良反應。552.4 托卡朋抗帕金森病藥l作用特點作用機制：抑制外周和中樞的COMTtolcapone在外周抑制左旋多巴的降解，使更多的左旋多巴進入中樞在外周抑制多巴胺的降解，潛在的不良反應風險在中樞抑制DA的降解，增加DA濃度，增強療效l 臨床應用與左旋多巴合用，緩解PD患者“開關現(xiàn)象”l 不良反應肝損傷，監(jiān)測肝功562.5 溴隱亭抗帕金森病藥l作用特點作用機制：D2受體激動劑，受體有弱激動作用激活黑質(zhì)-紋狀體通路緩解PD癥狀激活下丘腦-垂體通路減少催乳素釋