1、膽紅素的生成與代謝,宣武醫(yī)院急診科 王春源,第一節(jié) 概念,膽紅素（英文：Bilirubin）是膽色素的一種，它是人膽汁中的主要色素，呈橙黃色。它是體內(nèi)血紅素的主要代謝產(chǎn)物，對身體而言是廢棄物，有毒性，可對大腦和神經(jīng)系統(tǒng)引起不可逆的損害，膽紅素是臨床上判定黃疸的重要依據(jù)，也是肝功能的重要指標。,結(jié)構,膽紅素是由兩個次甲基橋和一個亞甲基橋連接的鏈狀四吡咯化合物，屬于二烯膽素類，含有四個吡咯環(huán)。雖然膽紅素含有2個羥基或酮基、4個亞氨基和2個羧基這些親水基團，但膽紅素的親水基團在分子內(nèi)部形成六個分子內(nèi)氫鍵，將極性基團隱藏于分子內(nèi)部，無法與水分子形成氫鍵而溶于水中。因此膽紅素是非極性的脂溶性物質(zhì)，難溶于

2、水，但對血漿白蛋白具有很高的親和力。膽紅素在離開巨噬細胞之后，在血液中主要是與白蛋白結(jié)合而運輸。 C33H36N4O6 相對分子量584. 66214 gmol1（Da）,一、膽紅素的生成,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物（血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素等）的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。,（一）膽紅素的來源,膽紅素(bilirubin)來源 約70-80來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解。,（二）膽紅素的生成過程,部位 肝、脾、骨髓單核巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中,過程,衰老的RBC,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),Hb,血紅素,膽綠素,膽紅素,膽紅素的生成過程,（三）

3、膽紅素在血液中的運輸,意義 膽紅素在生理pH情況下顯親脂疏水的性質(zhì),可自由透過細胞膜進入血液,再與血漿白蛋白結(jié)合成復合物轉(zhuǎn)運到肝。 加強了血漿對膽紅素的運輸 限制了膽紅素通過細胞膜而對組織造成毒害,競爭結(jié)合劑 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,運輸形式 膽紅素白蛋白復合體,二、肝臟對膽紅素的處理,（三）肝細胞對膽紅素的酯化,（四）肝細胞對膽紅素的排泄,（一）肝細胞對膽紅素的攝取,（二）肝細胞對膽紅素的運輸,（一）肝細胞對膽紅素的攝取,膽紅素可以自由雙向通透肝血竇、肝細胞膜表面進入肝細胞,肝細胞對膽紅素有極強的親和力 肝細胞膜表面有結(jié)合膽紅素的特異受體,（二）肝細胞對膽紅素的運輸,胞漿兩種載體蛋白:

4、肝細胞內(nèi)陰離子結(jié)合蛋白（Y蛋白、Z蛋白）與膽紅素形成復合物，并進入滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 膽紅素-配體蛋白復合體不僅可以增加其水溶性，膽紅素被細胞內(nèi)蛋白固定，還可防止膽紅素再反流入血液。,（三）肝細胞對膽紅素的酯化,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應：結(jié)合反應（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA） 酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（BGT） 產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素,葡萄糖醛酸膽紅素（肝膽紅素/結(jié)合膽紅素/酯化膽紅素/直接膽紅素）,GA轉(zhuǎn)移酶,葡糖醛酸膽紅素的生成,(四)膽紅素的排泄,肝細胞漿內(nèi)的結(jié)合膽紅素在高爾基復合體、溶酶體等作用之下，與膽汁酸鹽一起

5、經(jīng)膽汁分泌器被排入毛細膽管，隨膽汁排出肝臟。毛細膽管中結(jié)合膽紅素濃度較低，因而該排泄過程是逆濃度梯度的較復雜的耗能過程，容易發(fā)生障礙，是肝臟處理膽紅素的薄弱環(huán)節(jié)。若發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就會返流入血，使血漿中的結(jié)合膽紅素水平升高，造成肝細胞淤滯性黃疸。,膽汁的排出途徑：膽小管赫令氏管小葉間膽管肝管,膽小管(bile canaliculi):膽小管是位于相鄰肝細胞之間由質(zhì)膜 局部凹陷形成的微細管道.以盲端起于中央靜脈周圍的肝板內(nèi),互相吻合成網(wǎng),其腔內(nèi)有微絨毛. 肝細胞分泌的膽汁直接進入膽小管。當肝臟發(fā)生病變肝細胞壞死時，可引起膽小管的正常結(jié)構受到破壞，膽汁外溢，經(jīng)竇周隙、肝血竇入血流而出現(xiàn)鞏膜、皮

6、膚黃染。,肝血竇壁內(nèi)皮細胞與肝細胞之間有狹窄間隙，約0.4um寬，稱狄氏間隙（又稱竇周隙）。肝血竇內(nèi)的血漿成分經(jīng)內(nèi)皮細胞的窗孔進入竇間隙，肝細胞血竇面的微絨毛伸入竇周隙，浸入血漿中。竇周隙是肝細胞與血漿進行物質(zhì)交換的場所,肝細胞間通道與竇周隙相通，故小葉間的竇周隙是相互通連的細微間隙。肝細胞以廣大面積(72)與竇周隙的血漿進行物質(zhì)交換。,第二節(jié)、膽紅素代謝紊亂（黃疸）,黃疸是由于血清膽紅素濃度增高而引起的皮膚、鞏膜、粘膜、大部分組織和內(nèi)臟器官及某些體液的黃染。 正常血清膽紅素濃度：1.0-16.0 umol/L 高膽紅素血癥：19 umol/L 隱性黃疸： 17.1 umol/L - 34.4

7、 umol/L 明顯黃疸： 34.4 umol/L,種類(按血清膽紅素的來源) 溶血性黃疸 (hemolytic jaundice) 肝細胞性黃疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黃疸(obstructive jaundice),一、溶血性黃疸,原因：免疫性（異型輸血）、生物性（原蟲感染）、理化性（燒傷、蛇毒）、遺傳性因素（地中海貧血） 機制：大量紅細胞破壞生成增多肝臟最大處理能力 特點：血清非酯型膽紅素 糞、尿膽素原 尿膽紅素（-） 核黃疸,是由于紅細胞在單核-吞噬細胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過高所致。,二、肝細胞性黃疸,由

8、于肝細胞破壞，其攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。,原因：感染性肝疾?。灰掖?、四氯化碳等損傷肝細胞；肝硬化、肝癌。 機制：血清酯型膽紅素：肝細胞分泌排泄膽紅素障礙；毛細膽管破裂、阻塞、通透性增高，酯型膽紅素隨膽汁反流入血。 血清非酯型膽紅素：肝細胞受損后攝取、運輸 、酯化功能降低；酯型膽紅素排泄障礙，反饋性抑制BGT活性和肝細對膽紅素的攝?。桓渭毎軗p時，溶酶體將酯型膽紅素分解為非酯型膽紅素。 特點: 血清酯型膽紅素；非酯型膽紅素；糞膽素原 尿膽素原；尿膽紅素（+）,三、阻塞性黃疸,原因：膽道系統(tǒng)的完全或不完全堵塞 機制：膽道內(nèi)壓增高致： 毛細膽管和細膽管破裂，膽紅素反流入血；肝細胞膽汁排泄障礙，膽紅素從肝細胞的竇