1、糖尿病,氧化應(yīng)激,概念,氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。,簡(jiǎn)介,氧化應(yīng)激的概念最早源于人類對(duì)衰老的認(rèn)識(shí)。1956年英國(guó)學(xué)者Harmna首次提出自由基衰老學(xué)說(shuō),該學(xué)說(shuō)認(rèn)為自由基(Free radical)攻擊生命大分子造成組織細(xì)胞損傷,是引起機(jī)體衰老的根本原因,也是誘發(fā)腫瘤等惡性疾病的重要起因。1990年美國(guó)衰老研究權(quán)威Sohal教授指出了自由基衰老學(xué)說(shuō)的種種缺陷,并首先提出了氧化應(yīng)激的概念。

2、 氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí),體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species,RNS)產(chǎn)生過(guò)多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡,從而導(dǎo)致組織損傷。 ROS包括超氧陰離子(.O-)、羥自由基(.OH)和過(guò)氧化氫(HO)等;RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO)和過(guò)氧化亞硝酸鹽(.ONOO-)等。機(jī)體存在兩類抗氧化系統(tǒng),一類是酶抗氧化系統(tǒng),包括超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)等;另一類是非酶抗氧化系統(tǒng),包

3、括維生素C、維生素E、谷胱甘肽、褪黑素、-硫辛酸、類胡蘿卜素、微量元素銅、鋅、硒(Se)等。,氧化應(yīng)激導(dǎo)致的疾病,1.糖尿病 看法一：胰島素抵抗源于氧化應(yīng)激 高游離脂肪酸(FFA)刺激的后果是高活性反應(yīng)分子1性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多,從而啟動(dòng)了氧化應(yīng)激機(jī)制(高活性反應(yīng)分子產(chǎn)生和抗氧化作用之間長(zhǎng)期失衡而引起組織損傷)。這些活性分子可直接氧化和損傷DNA、蛋白質(zhì)、脂類,還可作為功能性分子信號(hào),激活細(xì)胞內(nèi)多種應(yīng)激敏感信號(hào)通路,這些信號(hào)通路與胰島素抵抗和細(xì)胞功能受損密切相關(guān)。 胰島素抵抗可以先于糖尿病發(fā)生,在其作用下,疾病早期胰島素代償性分泌增加以保持正常糖耐量。當(dāng)胰島素抵抗增強(qiáng)、

4、胰島素代償性分泌減少或二者共同出現(xiàn)時(shí),疾病逐漸向糖耐量減退和糖尿病進(jìn)展,血糖開始升高。高血糖和高FFA共同導(dǎo)致ROS大量生成和氧化應(yīng)激,也激活應(yīng)激敏感信號(hào)途徑,從而又加重胰島素抵抗,臨床上表現(xiàn)為糖尿病持續(xù)進(jìn)展與惡化。體外研究顯示,ROS和氧化應(yīng)激可引起多種絲氨酸激酶激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。最近的抗氧化劑改善血糖控制試驗(yàn)也證實(shí),ROS和氧化應(yīng)激會(huì)引起胰島素抵抗,氧化應(yīng)激導(dǎo)致的疾病,看法二：氧化應(yīng)激損傷胰島細(xì)胞 細(xì)胞也是氧化應(yīng)激的重要靶點(diǎn)1 細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶水平較低,故對(duì)ROS較為 氧化應(yīng)激是糖尿病的核心 敏感。ROS可直接損傷胰島細(xì)胞,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,還可通過(guò)影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接抑制細(xì)胞功能。細(xì)胞受損

5、,胰島素分泌水平降低、分泌高峰延遲,血糖波動(dòng)加劇,因而難以控制餐后血糖的迅速上升,對(duì)細(xì)胞造成更為顯著的損害。 2004年Ceriello教授提出共同土壤學(xué)說(shuō),即氧化應(yīng)激是IR、糖尿病和心血管疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ),04年是學(xué)說(shuō)，09年已經(jīng)成為了不爭(zhēng)的事實(shí)。,氧化應(yīng)激導(dǎo)致的疾病,看法三：氧化應(yīng)激加速動(dòng)脈粥樣硬化 低密度脂蛋白(LDL)在動(dòng)脈內(nèi)膜的沉積是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）始動(dòng)因素在血管細(xì)胞分泌的ROS作用下,“原始”LDL成為氧化型LDL(ox-LDL),刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種炎性因子,誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附、遷移進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜,轉(zhuǎn)化成巨噬細(xì)胞。ox-LDL還能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)清道夫受體,促進(jìn)其攝取脂蛋白形成

6、泡沫細(xì)胞。同時(shí),ox-LDL是NADPH氧化酶激活物,能增強(qiáng)其活性、促進(jìn)ROS產(chǎn)生,也更有利于LDL氧化為ox-LDL。另外,ox-LDL能抑制NO產(chǎn)生及其生物學(xué)活性,使血管舒張功能異常,氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物,8-羥化脫氧鳥苷(8-OHdG) 8-OHdG是敏感的DNA損害標(biāo)志物，因一個(gè)氫氧基接在鳥嘌呤的第8個(gè)碳上而形成。不過(guò)，其氧化“系由氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的羥自由基誘導(dǎo)”這一點(diǎn)，則為1984年葛西首次報(bào)道。8-OHdG由高效液相色譜分離后，容易為電化學(xué)方法檢測(cè)出，故許多研究室都能進(jìn)行測(cè)定。另外，已于上世紀(jì)90年代研制出8-OHdG的特異性單克隆抗體，此后相關(guān)論文顯著增加；不但用于理解各種疾病,尚

7、以作為預(yù)防醫(yī)學(xué)健康指標(biāo)的價(jià)值更加受到重視。進(jìn)一步，近年已使用諸多抗氧化物質(zhì)進(jìn)行臨床干預(yù)實(shí)驗(yàn)，期待著通過(guò)減少8-OHdG，來(lái)達(dá)到抗衰老和預(yù)防疾病目的。 目前報(bào)道，可導(dǎo)致8-OHdG上升的疾病就有：慢性病毒性肝炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，大腸癌以及幽門螺桿菌感染引起的胃炎等。進(jìn)一步尚了解到，生活方式亦可使8-OHdG增加，比如吸煙飲酒、劇烈運(yùn)動(dòng)、進(jìn)食過(guò)飽和紫外線/放射線的暴露等：人們正在探尋，應(yīng)該采用怎樣的生活方式來(lái)控制8-OHdG的水平，形成生活指南，維系個(gè)體的健康。,硫氧還原蛋白（TRX） TRX為細(xì)胞內(nèi)重要的氧化還原調(diào)節(jié)分子之一；遇有病毒感染、紫外線和環(huán)境污染物等各種刺激時(shí)，將誘導(dǎo)其細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。 即

8、使TRX單獨(dú)存在也可表現(xiàn)出對(duì)單態(tài)氧和羥自由基的消除作用，除可作為抗氧化劑使用之外，還用做還原蛋白的二硫鍵。進(jìn)一步，就突觸傳遞， TRX能夠抑制ASK1和p38MAPK的活化。再者，認(rèn)識(shí)到TRX也同樣向細(xì)胞外釋放，顯示其細(xì)胞因子/趨化因子樣作用。有報(bào)告指出，在與人類疾病的相互關(guān)系方面，HIV感染者和丙型肝炎患者的血清中，可出現(xiàn)TRX濃度的上升。此外尚注意到，對(duì)包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的自身免疫性疾病、缺血再灌注損傷以及慢性心功能不全之類可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的疾病，亦均可應(yīng)用TRX做有效評(píng)價(jià)。TRX已有檢測(cè)試劑盒。,微量營(yíng)養(yǎng)素與氧化應(yīng)激,綜述 上世紀(jì)70年代以來(lái)，生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的研究與實(shí)踐積累了大量資料，證明

9、體內(nèi)過(guò)多的活性氧（包括氧自由基）引起的氧化應(yīng)激是涉及人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展與人體衰老的一個(gè)重要因素，因此受到重視。 營(yíng)養(yǎng)與氧化應(yīng)激間存在著雙重密切關(guān)系。一方面，營(yíng)養(yǎng)素在體內(nèi)代謝過(guò)程中可以產(chǎn)生活性氧及中間產(chǎn)物自由基；過(guò)渡金屬微量元素，如鐵離子、銅離子可促進(jìn)活性氧生成。另一方面，平衡膳食、合理營(yíng)養(yǎng)可增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化防御功能；某些營(yíng)養(yǎng)素和食物成分能直接或間接地發(fā)揮抗氧化作用。 基礎(chǔ)代謝、抗氧化劑與動(dòng)物物種的壽限相關(guān)。物種比較發(fā)現(xiàn)：哺乳動(dòng)物的基礎(chǔ)代謝率（SMR）與最高壽限（MLSP）之間存在一種關(guān)系，MLSP（年）高的，其基礎(chǔ)代謝率低；反之，MLSP低的，則基礎(chǔ)代謝率高。SMR與MLSP的乘積近于常數(shù)

10、，也提示機(jī)體的氧利用情況與衰老相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)資料分析，哺乳動(dòng)物的最高壽限與血漿某些抗氧化化合物的濃度相關(guān)，認(rèn)為某些抗氧化物可能是MLSP的決定因子。,氧化應(yīng)激與人體衰老,依靠氧氣，我們的身體才煥發(fā)出勃勃生機(jī)。我們吸入氧氣，用它來(lái)燃燒燃料（消耗食物）并制造能量。但是，細(xì)胞使用氧氣時(shí)會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)品以高能氧氣分子形式存在的廢物。這些反應(yīng)性氧氣分子有一個(gè)名字，叫自由基。自由基會(huì)對(duì)人體組織和細(xì)胞結(jié)構(gòu)造成損害，我們把這種損害稱為氧化應(yīng)激人體在利用氧氣過(guò)程中加諸自身的壓力。,大部分與老化有關(guān)的健康問(wèn)題，如皺紋、心臟病和阿爾茲海默癥，都與體內(nèi)氧化應(yīng)激過(guò)大有關(guān)。正如美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的鄧漢姆哈爾蒙博士指出的那樣

11、：“很少有人能活到他們潛在的最大壽命。他們往往提早死于各種疾病，其中很大一部分是自由基引發(fā)的?！北M管哈爾蒙博士的研究成果已經(jīng)是半個(gè)世紀(jì)以前的事了，人們卻直到最近才對(duì)他的理念有所了解。 事實(shí)上，人體幾乎所有的器官都很容易受到氧化應(yīng)激帶來(lái)的傷害，癥狀表現(xiàn)不計(jì)其數(shù)，如疲倦、全身無(wú)力、肌肉和關(guān)節(jié)痛、消化不良、焦慮、抑郁、皮膚瘙癢、頭痛，以及注意力難以集中和感染難以痊愈等。由氧化應(yīng)激水平升高誘發(fā)的最常見疾病有心臟病、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病以及神經(jīng)退化性問(wèn)題如阿爾茲海默癥、帕金森病。,氧化應(yīng)激的產(chǎn)生,氧化應(yīng)激的產(chǎn)生既有內(nèi)部也有外部的。外因包括接觸環(huán)境污染、石化制品或重金屬；內(nèi)因包括慢性或急性

12、感染，還有血糖調(diào)節(jié)方面存在的問(wèn)題。 氧化應(yīng)激的出現(xiàn)還與生活方式有關(guān)，如吸煙、喝酒、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、服用藥物，還有進(jìn)食過(guò)量。特別要注意的是，日曬（紫外線輻射）過(guò)多也會(huì)引起氧化應(yīng)激。 此外，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏也會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激。如果我們?nèi)蔽蛘唧w內(nèi)的維生素E、維生素A或其他關(guān)鍵性抗氧化劑含量不足，那么就無(wú)法給自身提供維護(hù)抗氧化系統(tǒng)正常工作的必要因素。體重超重也有危害，脂肪組織制造發(fā)炎分子，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。,氧化應(yīng)激破壞了強(qiáng)氧化劑和抗氧化劑的平衡導(dǎo)致的潛在傷害，氧化劑、抗氧化劑平衡的破壞是細(xì)胞損傷的主要原因。氧化應(yīng)激的指示劑包括損傷的DNA堿基、蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物。反應(yīng)性氧化物（Reactive Oxidative Species,ROS）是血管細(xì)胞增長(zhǎng)的重要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。氧化應(yīng)激，過(guò)度的ROS活性狀態(tài)，與血管疾病狀態(tài)（如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化）有關(guān)。ROS家族的一個(gè)重要成員是過(guò)氧化物。大量研究表明神經(jīng)退行性病變中有ROS增加現(xiàn)象；在冠狀動(dòng)脈疾病狀態(tài)OS由于血管細(xì)胞外超氧化物歧化酶減少而加劇，而超氧化物歧化酶在正常情況下是對(duì)抗超