1、胃腸道腫瘤藥物治療新進展,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 白玉賢,流行病學(xué),胃癌是源自胃粘膜上皮細胞的惡性腫瘤，病理類型約95%為腺癌，分為腸型或彌漫型,后者較常見；確診時，常已達晚期，預(yù)后差，生存期短，治療目的主要是改善生活質(zhì)量和延長生存。 全球性常見病，年發(fā)病率17.610萬，東亞、南美和北歐發(fā)病率高，而北美和澳洲較低；發(fā)病年齡高峰5060歲。我國胃癌人口調(diào)整死亡率，男性：40.8/10萬，女性：18.6/10萬，分別是歐美發(fā)達國家的4.2-7.9倍和3.8-8.0倍。,全球高發(fā)：在全身腫瘤中，發(fā)病率位列第4 ，死亡率位列第2 全球每年新發(fā) 100萬，死亡 80萬, 總體5年生存率 20% 胃

2、癌的發(fā)病率，全球差異很大； 發(fā)病率最高的地區(qū)：東亞（日本、中國、朝鮮韓國、蒙古） 發(fā)病率較高的還有：東歐、玻利尼西亞和南美國家； 發(fā)病率最低的地區(qū)：西非和北非,香港 1,070 7),中國臺灣 3,869 4),新加坡 2,243 6),日本 108,297 3),中國 大陸1) 763,548,韓國 23,630 2),菲律賓 1,426 5),Source: 1) Globocan 2002，WHO 2) 2002-2007 annual report of the NHIC (National Health Insurance Corporation) 3) Japanese cance

3、r statistic; provided by Chugai 4) World J. Surg Vol 27. Nov 2 Feb 2003: 5) Phils.Cancer facts and estimate 2005, Synovate research 2007 6) Singapore cancer registry interim report; provided by Roche affiliate 7) Hong Kong new patients registration; provided by Roche affiliate 8) Globocan 2002，WHO,泰

4、國 2,300 8),中國的胃癌位居全球之首,我國胃癌的臨床特點,“三高三低”： 發(fā)病率高,且有年輕化趨勢； 手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高； 死亡率高。 早期診斷率低（10）； 手術(shù)切除率低(70)； 5年生存率低（40）。,胃癌的綜合治療包括手術(shù)、化療、放療及中醫(yī)藥療法等，其中手術(shù)是首選療法，由于起病隱匿，初期癥狀不典型，胃癌早診困難,確診時大多數(shù)患者已達中晚期，根治性切除率低或無法手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高。 近些年來，新的化療藥和新方案給胃癌患者帶來了一線曙光，但是總體療效仍然很差，生存獲益有限。因此,胃癌依然是全球性難題和嚴峻挑戰(zhàn)，亟待開發(fā)新的治療手段和藥物。,胃癌的綜合治療,NCCN證據(jù)和共識分類

5、,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學(xué)臨床實踐指南是美國腫瘤領(lǐng)域臨床決策的指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)，目前已成為全球臨床腫瘤醫(yī)師參考最廣泛的指南之一。該指南每年均進行更新。 1類：基于高水平的證據(jù)，NCCN達成共識，認為該建議是合適的。 2A類：基于包括臨床試驗在內(nèi)的低水平證據(jù)， NCCN達成共識，認為該建議是合適的。 2B類：基于包括臨床試驗在內(nèi)的低水平證據(jù)， NCCN對該建議的適宜性意見不一致，但無較大分歧。 3類： NCCN對該建議的適宜性存在較大分歧。 除非特別指出，NCCN對所有建議均達成2A類共識。,內(nèi)容,輔助化療 新輔助化療 圍手術(shù)期放化療 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的姑息化療,分期 CT掃描EUS判斷病

6、灶范圍 腹腔鏡有助于部分患者的分期 不能根治性切除標(biāo)準(zhǔn) 局部進展期:3/4站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 大血管受侵或被包繞 遠處轉(zhuǎn)移或腹膜種植(包括腹腔脫落細胞學(xué)陽性） 可切除腫瘤 T1者在有經(jīng)驗者可采用內(nèi)鏡下胃粘膜切除 T1-T3合適的，腫瘤切緣4 cm, 鏡下陰性 胃切除術(shù)應(yīng)D1及D2淋巴結(jié)清掃, 應(yīng)至少檢查15個淋巴結(jié) T4應(yīng)切除受累部位 不做常規(guī)脾切除, 除非脾臟受累或脾門受侵 可考慮留置空腸營養(yǎng)管 姑息手術(shù) 除非存在癥狀，否則不應(yīng)當(dāng)進行姑息性胃切除術(shù)。 胃造口術(shù)和/或放置空腸營養(yǎng)管。,外科治療原則,胃癌術(shù)后5年生存率,Cancer 2000, 88:921-32,適合于所有胃癌胃切除標(biāo)本 原發(fā)性胃

7、癌胃切除標(biāo)本的檢查 原發(fā)性腫瘤* 外科切緣評估 淋巴結(jié)評估 原發(fā)性胃癌的組織學(xué)類型 Lauren分類，1965 日本胃癌研究協(xié)會（JRSGC）分類，1981 WHO分類，2000 病理學(xué)分期（pTNM）應(yīng)包括下列參數(shù)： 腫瘤的惡性程度（分級） 浸潤的深度 淋巴結(jié)的部位、數(shù)目及陽性數(shù) 遠端及近端外科切緣狀況,注釋 胃癌原發(fā)腫瘤檢查應(yīng)包括：腫瘤在胃粘膜確切位置及腫瘤范圍；腫瘤距近端和遠端外科切緣的距離；腫瘤大體形態(tài)，包括腫瘤大小、早期胃癌的形態(tài)類型；腫瘤切面，浸潤胃壁情況。 外科切緣評估：胃切除標(biāo)本有遠端及近端切緣：部分切除標(biāo)本，遠端切緣是十二指腸，近端切緣是胃體；全胃切除標(biāo)本，遠端切緣是十二指腸

8、，近端切緣是食管。外科切緣有3種情況：R0：外科切緣干凈；R1：外科切緣鏡下陽性；R2：外科切緣肉眼陽性。建議切除的近端切緣應(yīng)距腫瘤邊緣5cm，同時應(yīng)常規(guī)術(shù)中切緣冰凍檢查。 淋巴結(jié)評估：見ST-1/2/3。根據(jù)胃切除時淋巴結(jié)清掃的范圍分為：D0： 淋巴結(jié)清掃的范圍不包括所有N1淋巴結(jié)；D1：淋巴結(jié)清掃的范圍不包括所有N2淋巴結(jié)；D2：淋巴結(jié)清掃的范圍不包括所有N3淋巴結(jié)。按照AJCC標(biāo)準(zhǔn)，因為被檢查淋巴結(jié)的數(shù)量和淋巴結(jié)陽性率之間有正相關(guān)，應(yīng)檢查至少15個淋巴結(jié)。, 胃癌組織學(xué)類型 Lanren分類（1965）：腸型；彌漫型 JRSGC分類（1981）： 乳頭狀型 管狀型 低分化型 粘液型 印戒

9、細胞型 WHO分類（2000） 腺癌 腸型 彌漫型 乳頭狀腺癌 管狀腺癌 粘液腺癌 印戒細胞癌 腺鱗癌 鱗狀細胞癌 小細胞癌 未分化癌 其它 胃腺癌組織學(xué)分級：高分化；中分化；低分化；未分化 病理學(xué)分期（pTNM） 病理學(xué)分期與胃癌預(yù)后極其相關(guān)，早期胃癌預(yù)后極好，5年生存率達90%。建議使用AJCC/UICC分類，在病理報告中N分期可增加標(biāo)注JRSGC要求的淋巴結(jié)部位。,病理診斷原則,放療,術(shù)后單純放療的獲益尚未得到西方研究驗證。 日本的JCOG研究中術(shù)后放療將3年生存率提高了10%。 術(shù)前放療意義缺乏循證學(xué)數(shù)據(jù)。,術(shù)后放化療-INT 0116研究,是一項具有里程碑意義的臨床研究。 入組患者為

10、T3/T4或淋巴結(jié)陽性的胃/胃食管結(jié)合部腺癌。 切緣陰性的手術(shù)后，603例患者隨機分為觀察組和術(shù)后放化療組。 結(jié)果以局部復(fù)發(fā)為首次復(fù)發(fā)的比例降低（19% vs 29%）。 OS顯著延長了9個月（ 27 vs 36 ） 3年DFS （31% vs 48%）,INT 0116研究中，僅有不到一半的患者接受了D1/D2切除，那么是否可取消輔助CRT，以更徹底的切除和清掃來獲得同樣的生存獲益？ 該研究的4年生存率與 一項荷蘭研究中全部實施D1/D2切除的5年生存率相仿，但INT 0116研究的患者分期更晚、淋巴結(jié)受累率和復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。 因此不能據(jù)此否定輔助CRT的價值，而應(yīng)當(dāng)看到CRT將高?；颊叩纳?/p>

11、率提高至接受更徹底切除的低危患者水平。,2011NCCN術(shù)前化放療（食管胃交界和胃賁門癌）：,紫杉醇+卡鉑（1類） 順鉑+氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）（1類） 奧沙利鉑+氟尿嘧啶類 紫杉醇或多西他賽+順鉑 卡鉑+5-FU（2B類） 伊立替康+順鉑（2B類） 多西他賽或紫杉醇+氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）（2B類） 奧沙利鉑+多西他賽+卡培他濱（2B類）,2011NCCN術(shù)后化放療（包括胃食管交界癌）：,5-FU（推注）+LV（1類） LV5FU2用于5-FU滴注或卡培他濱聯(lián)合放療前后（首選） 紫杉醇+5-FU（2B類）,圍手術(shù)期化療,新輔助治化療可能早期殺滅部分微小轉(zhuǎn)移灶，具有潛在的降

12、期可能，或可改善胃癌的切除等級，進展的腫瘤有可能在手術(shù)中一并切除。 而術(shù)后的輔助化療的原理在于，可通過術(shù)中病理更準(zhǔn)確地進行病理分期，從而選擇最合適的輔助療法，并可及早切除原發(fā)腫瘤，避免因延遲手術(shù)而喪失切除時機。 合理運用圍手術(shù)期化療可最大程度地改善切除狀況并降低復(fù)發(fā)。 T2或T2以上或N+可進行術(shù)前化療（I類）,MAGIC研究,MAGIC研究比較了僅行手術(shù)與術(shù)前、術(shù)后各進行3周期ECF表柔比星+順鉑+5-FU化療治療胃癌的療效。 結(jié)果顯示增加圍手術(shù)期治療將5年生存率顯著提高了13%（36% vs 23%）。 R0切除率雖無改善，但圍手術(shù)期治療組腫瘤有顯著的降期且手術(shù)刀口較小。 奠定了可手術(shù)切除

13、胃癌術(shù)前新輔助的地位。,術(shù)后輔助化療適應(yīng)人群,T1N0M0一般不行術(shù)后輔助化療 T2N0M0患者具有以下高危因素的建議行術(shù)后輔助化療 分化程度差 淋巴管、血管、神經(jīng)受侵 年齡小于50歲者 非進行D2根治術(shù)的患者 TN+：需要行術(shù)后輔助化療,術(shù)后輔助化療基本原則,術(shù)后輔助化療開始時間： 術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進行，最好在術(shù)后4周左右開始，不宜超過8-12周 如超過3月再進行輔助化療可能難以帶來生存益處 個體化： 手術(shù)分期、淋巴結(jié)清掃情況、高危因素等 術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病,胃癌術(shù)后輔助化療的療程,尚無一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年。 由于沒有進一步的循證醫(yī)學(xué)依

14、據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗 以6月為合適 最長不超過12月,術(shù)后輔助化療推薦方案,應(yīng)根據(jù)患者的病理分期、手術(shù)方式、高危因素、體力狀況和伴隨疾病來決定化療方案 推薦方案：參照MAGIC研究 ECF 改良ECF（ECX/EOX/EOF) 氟尿嘧啶聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,5-FU/PDD,Taxane,Oxaliplatin,Xeloda,S-1,Irinotecan,BSC,1970,1980,1990,2000,2009,ECF, ELF, EAP,晚期胃癌化學(xué)治療演變,FAMTX/FAM,個體化治療 分子靶向治療,傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案的療效,III期試驗中聯(lián)合方案的療效,晚期

15、胃癌化療中的新藥,氟尿嘧啶衍生物 S-1 希羅達,紫杉類 紫杉醇 多烯紫杉醇,第三代鉑類 奧沙利鉑 拓撲異構(gòu)酶I抑制劑 羥基喜樹堿 伊立替康,III期隨機臨床試驗證實:兩藥聯(lián)合方案中希羅達替代5-FU奧沙利鉑替代順鉑 提高客觀有效率,不減輕不良反伊立替康替代順鉑 應(yīng)但改善生存,三藥：REAL-2: 療效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,紫杉類+順鉑+5FU 順鉑+5FU (TAX325),初治晚期胃癌患者,隨機,DCF: 多西他賽75 mg/m2 IV 1 hr ,d1 順鉑: 75 mg/m2 IV 1-3 hrs, d1 5-F

16、U 750 mg/m2/day 持續(xù)靜注5 天 q3w,CF: 順鉑100 mg/m2 IV over 1-3 hrs d1 5-FU 1000 mg/m2/day 持續(xù)靜注5 天 q4w,N=227,N=230,結(jié)果,結(jié)果:DCF嚴重的毒性反應(yīng),結(jié)論: DCF雖較CF方案改善了RR和OS，但毒性明顯增加，相當(dāng)比例的患者難以耐受此方案。因此在應(yīng)用時常需對其進行改良。,Van Cutsem et al. J C.O ,2006,24:4991,其它的聯(lián)合方式,E. Woell, et al. J.CO,2006,24(18S):abstr4070 J. Kim, et al. JCO,2007,

17、25(18S):abstr15026 Liu C, et al. Anticancer Drugs, 2008,19:825,2011NCCN一線治療：首選二藥或單藥方案。三藥方案適用于身體狀況良好并能夠經(jīng)常進行毒性評估的患者。,曲妥珠單抗+化療用于HER2-neu過表達的腺癌患者（聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶類為1類；聯(lián)合其他化療方案為2B類；不推薦與蒽環(huán)類聯(lián)合） DCF（多西他賽、順鉑和5-FU）（1類） DCF改良方案（優(yōu)于DCF）（2A類；多西他賽+卡鉑+5-FU為2B類） ECF（1類） ECF改良方案（1類） 氟尿嘧啶（5-FU或卡培他濱）+順鉑（1類） 氟尿嘧啶（5-FU或卡培他濱）+奧沙

18、利鉑 5-FU+伊立替康 紫杉醇+順鉑或卡鉑 多西他賽+順鉑 多西他賽+伊立替康（2B類） 氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱） 多西他賽或紫杉醇,2011NCCN二線治療：方案的選擇取決于之前的治療方案及體力狀況：,曲妥珠單抗+化療用于HER2-neu過表達的腺癌患者（若一線治療未使用）（聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶類為1類；聯(lián)合其他化療方案為2B類；不推薦與蒽環(huán)類聯(lián)合） 伊立替康+順鉑 伊立替康加氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）（2B類） 伊立替康+多西他賽 伊立替康+絲裂霉素（2B類） 多西他賽或紫杉醇（2B類） 伊立替康（2B類）,2011NCCN可以考慮的替代方案（適當(dāng)時可與其他方案聯(lián)合）（2B類

19、）：,吉西他濱+5-FU+LV 脂質(zhì)體多柔比星+順鉑+5-FU 絲裂霉素+伊立替康 絲裂霉素+順鉑+5-FU 絲裂霉素+5-FU 依托泊苷 厄洛替尼 西妥昔單抗,縱觀以5-FU為基礎(chǔ)的多種化療方案， 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的RR維持在35%45%，PFS約為57個月，OS為911個月。 未來取得突破的希望主要在靶向藥物和個體化治療方向。,分子靶向治療,隨著對于胃癌分子生物學(xué)研究的不斷深入, 針對胃癌細胞生長、凋亡、細胞周期、侵襲浸潤以及血管生成等關(guān)鍵靶點，提出了分子靶向治療，正在成為胃癌綜合治療的研究重點和熱點。 由于分子靶向治療藥物具有高度特異性，如果合理、有效地與細胞毒性化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能達到

20、相互協(xié)同，明顯提高臨床療效和延長患者的生存期。,靶向治療的應(yīng)用,EGFR 靶向藥物：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKI），抗EGFR單抗，抗HER-2單抗 細胞周期抑制劑 細胞凋亡促進劑 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 血管生成抑制劑 其他靶向治療,首個成功的分子靶向聯(lián)合化療：ToGA 研究,HER2-陽性晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 希羅達a + 順鉑 (n=290),R,a由研究者的判別來選擇GEJ, 胃食管連接部,5-FU 或 希羅達a + 順鉑 + 赫賽汀 (n=294),分層因素 局部晚期或轉(zhuǎn)移性 胃體部 vs 胃食管連接部 可測量 vs 不可測量 ECOG 評分

21、0-1 vs 2 希羅達 vs 5-FU,全球、多中心、隨機、開放III期臨床研究,1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,3807 位患者接受篩選1 810 HER2-陽性 (22.1%),ToGA: 曲妥珠+化療的絕對獲益,ToGA結(jié)論,首次證實: 在HER2陽性晚期胃癌中，曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療顯著延長患者生存 推薦: HER2陽性的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，曲妥珠單抗可與全身化療聯(lián)合應(yīng)用 化療方案：氟尿嘧啶類 （88選擇卡培他濱）+ 鉑類,結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,在男性腫瘤發(fā)病率中居第3位，女性中居第2位 每年新發(fā)病例超過120萬，死

22、亡病例60.87萬 發(fā)病率最高：澳大利亞、新西蘭、歐洲和北美；最低：非洲和中南亞 男性發(fā)病比例遠高于女性,Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. and ,全球年齡標(biāo)化的結(jié)直腸癌發(fā)病率,Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. Available online at and ,面對不斷攀升的發(fā)病率，亟待提

23、高診治水平,非?？浦委熛?qū)？浦委熮D(zhuǎn)化 外科為主的治療向綜合治療轉(zhuǎn)化,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不斷完善的規(guī)范化處理流程,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的診斷,可切除,不可切除,輔助治療,手術(shù),新輔助治療/ 術(shù)前治療,一線治療,二線治療,三線治療,臨界可切除/ 潛在可切除,四線治療,治療的延續(xù),綜合治療的發(fā)展提高了手術(shù)效果，同時改變了束手待斃患者的命運 化療藥物的推成出新，增添了治療活力 口服靶向氟尿嘧啶代替?zhèn)鹘y(tǒng)5FU，成為標(biāo)準(zhǔn)化療方案 分子靶向藥物的加入，提供了耳目一新的抗癌戰(zhàn)略,目前晚期大腸癌的平均生存率比50年代提高了3.5倍，生活質(zhì)量得以提升,十年來mCRC治療發(fā)展的特點,結(jié)直腸癌化療藥物的發(fā)展歷程,2000,20

24、05,2008,2009,2010,西妥昔單抗,帕尼單抗,靶向治療,貝伐單抗,KRAS,5-Fu、伊立替康、奧沙利鉑是結(jié)直腸癌化療方案中三大支柱性基礎(chǔ)藥物,可切除結(jié)腸癌的輔助化療 轉(zhuǎn)移灶的處理原則 晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療,可切除結(jié)腸癌的輔助化療,早期結(jié)腸癌患者的輔助治療有益生存,術(shù)后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險 stage II: 2030% stage III: 2580% 輔助治療減少患者復(fù)發(fā)風(fēng)險輔助治療延長患者生存,結(jié)腸癌患者生存數(shù)據(jù),*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cance

25、r Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621,II 結(jié)腸癌: 特殊的治療人群,II期結(jié)腸癌占全部結(jié)腸癌患者的28% 2530% 的 II 期結(jié)腸癌患者會在5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā) II期結(jié)腸癌患者病理分期包括1 IIa: T3, N0, M0 IIb: T4, N0, M0 不同病理分期的II期結(jié)腸癌患者5年DFS不同2 IIa: 6573% IIb: 5160%,1. AJCC Cancer Staging Handbook, 6th ed2. Gill S et al. J Clin Oncol 2004;22:1797806,II期高危結(jié)腸癌

26、患者應(yīng)該進行輔助治療,具有高危因素的II期患者可能從輔助治療中獲益： T4 低分化腫瘤 (grade 3 or 4 lesions) 脈管浸潤 腸梗阻 腸穿孔 切緣陽性或可疑 淋巴結(jié)檢測12個,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.1.2007,輔助化療可選擇方案,5-FU/LV XELODA單藥 5-FU/LV/奧沙利鉑,結(jié)腸癌輔助化療的未來,療效逐步提高 更加方便使用 減少周期 減少毒性反應(yīng) 病人的選擇指標(biāo)（預(yù)后因素） 藥物的選擇具有可預(yù)見性 期待未來生物治療能提高療效,轉(zhuǎn)移灶的處理原則,結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,大約50%60%的結(jié)直腸癌患者

27、確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移。 15%25%的患者同時伴肝轉(zhuǎn)移，而其中80%90%初次評估時肝轉(zhuǎn)移灶已無法切除。 轉(zhuǎn)移灶更常在結(jié)腸癌治療后發(fā)生，肝是最常見的轉(zhuǎn)移部位。 未經(jīng)手術(shù)治療，肝轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為0。而手術(shù)后的5年生存率超過50%。,肝轉(zhuǎn)移灶的外科治療方法,術(shù)前門靜脈栓塞 對于累及兩葉的病灶行二期肝切除術(shù) 將消融技術(shù)與手術(shù)切除聯(lián)合應(yīng)用,不可切除肝轉(zhuǎn)移患者的新輔助化療,潛在優(yōu)勢： 早期治療微小轉(zhuǎn)移灶 確定對化療的反應(yīng) 避免對早期進展的患者進行局部治療 潛在不利之處： 化療引起肝臟損傷 對手術(shù)切除范圍的影響,為了減少肝臟毒性的發(fā)生，應(yīng)在病灶變?yōu)榭汕谐龝r盡早切除。 通常在術(shù)前治療2 3 個月，功能恢復(fù)

28、后應(yīng)進行手術(shù)。,可切除的同時性單純肝或肺轉(zhuǎn)移,結(jié)腸切除，同時或隨后進行肝或肺切除； 先行新輔助化療，繼之同時或分期進行結(jié)腸切除，肝或肺切除； 先行結(jié)腸切除，然后新輔助，再分期切除轉(zhuǎn)移灶； 肝臟或肺轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者應(yīng)行術(shù)后輔助化療，時間為6個月。,術(shù)前化療，將不可切除變?yōu)榭汕谐?，繼之行輔助化療。,無法切除的同時性單純肝或肺轉(zhuǎn)移,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的未來之路,切除率 30%?,RR 40-70%,3280% 1線單藥方案 治療后仍不可切除,Triplet therapy Doublet + biologic?,選擇有效方案； 對重要臟器影響小的方案； 評價療效，確定有效方案； 把握手術(shù)時機，避

29、免過度； 一般為23個月。,建議新輔助化療：,晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的化療,65,晚期結(jié)直腸癌的治療目標(biāo),提高緩解率,提高患者的生活質(zhì)量,延長無進展生存期,延長總生存期,患者治療的目標(biāo),晚期結(jié)直腸癌的治療,藥物: 5-Fu， 希羅達，S1，雷替曲塞，草酸鉑，CPT-11， 貝伐單抗，西妥昔單抗 . 方案： FOLFOX， XELOX， FOLFIRI， IFL， IROX，F(xiàn)OLFOXIRI 或貝伐單抗，西妥昔單抗 ,治療mCRC的一線聯(lián)合化療方案,5-FU/LV (Saltz) 5-FU/LV (Douillard) 5-FU/LV (de Gramont),0510152025,Median

30、OS (months),68,mCRC一線化療方案選擇的因素,先前應(yīng)用的輔助化療方案 一線治療后的可切除率 與靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用 改換治療方案的時機 病人的狀況 是否存在其他疾病 生活質(zhì)量,NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Version 1. 2008; Meyerhardt JA, Mayer RJ. N Engl J Med. 2005;352:476-487; Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.,晚期結(jié)直腸癌化療的現(xiàn)狀,現(xiàn)有模式是

31、：“化療疾病進展更換化療方案” ； 大部分的緩解時間是在周而復(fù)始的化療中度過， 生活質(zhì)量差。,晚期結(jié)直腸癌治療的新觀念,晚期大腸癌是一種 “慢性病”，難以治愈； 治療的重點不是消滅腫瘤，而是控制發(fā)展和 提高生活質(zhì)量； 治療中要有整體觀念和維持思想。,CPT-11 180 mg/m2 IV + LV5FU2,FOLFIRI,FOLFOX6,L-OHP 100 mg/m2 IV+ LV5FU2,R,FOLFOX6,FOLFIRI,PD,PD,PD,Arm A,Arm B,PD,Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004,V 308 Des

32、ignA Randomized GERCOR Study,先用L-OHP還是IRI?,FOLFIRI-FOLFOX6 VS FOLFOX6-FOLFIRI,F FOLFIRI FOLFOX6 FOLFOX6 FOLFIRI (N=109) (N=81) (N=111) (N=69) 二線治療后PSF 14.2 10.9 (中位 月) P=0.64 OS 21.5 20.6 (中位 月) P=0.99 PFS 8.5 4.2 8.0 2.5 (中位 月) 有效率（） 56 15 54 4,對于老年性患者或一般情況較差者,聯(lián)合化療將產(chǎn)生難以耐受的毒副作用而獲益不大 根據(jù)FDA對兩個臨床試驗的綜合分

33、析得出: 對于以下因素的分組分析中,聯(lián)合化療沒有使這些患者生存期得到益處. 年齡 65歲 ECOG PS 1 LDH 超過正常上限值 單藥續(xù)貫治療為這些患者提供最佳的治療方式,Jonker DJ, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2004; abstr 212. Cripps MC, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23: abstr 3577.,耐受性差的結(jié)直腸癌患者的化療,整體觀念,治療前或治療后，考慮可否手術(shù)切除； 根據(jù)體力狀況進行個體化治療； 主動采取方案干預(yù)其急性和累積毒性，以降低毒

34、性； 盡早使用靶向藥物。,Stop and Go 基本理念,延長病人的長期生存 改善化療的毒性及生活質(zhì)量問題 降低長期化療引起所用藥物的耐藥性,OPTIMOX 研究,由于奧沙利鉑的累積神經(jīng)毒性，很多患者在仍然對FOLFOX方案有效的情況下必須停止治療 OPIMOX研究評價了應(yīng)用高劑量的奧沙利鉑聯(lián)合簡化的5-FU/LV持續(xù)靜脈滴注(FOLFOX7)對于結(jié)直腸癌一線治療的間斷治療策略,FOLFOX4 until progression,FOLFOX7 x 6 cy sLV5FU2 x 12 cy FOLFOX7 x 6 cy,A,B,R,Tournigand, C. de Gramont et a

35、l. J Clin Oncol; 24:394-400 2006,Stop and Go concept: OPTIMOX 1,OPTIMOX 1: overview of results,(%)FOLFOX4FOLFOX7 RR58.558.3 PFS9.09.2 OS20.021.6 Grade 3/4 18.713.3neurotoxicity,Tournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 2006,Stop and Go 總結(jié),現(xiàn)有的臨床證據(jù)支持在晚期結(jié)直腸癌中“打打停停”的治療策略。 由于奧沙利鉑神經(jīng)毒性的不可逆轉(zhuǎn)

36、性，必須在達到最大劑量強度前停止，且必須用5-FU/LV維持治療，如停止化療將影響療效。,預(yù)測西妥昔單抗療效的生物學(xué)指標(biāo),K-Ras基因成為最熱點問題：,2008 WIGCG,RAS是細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑中的“下游區(qū)”的一種信號傳導(dǎo)蛋白，對細胞的生長，存活和分化等功能具有重要影響,K-RAS基因,昔妥西單抗+FOLFOX4一線治療 mCRC,Stratification factors: Regions ECOG PS Populations Randomized patients PS 0-1,FOLFOX4 Oxa: 85 mg/m2 day1 + 5-FU 400 mg/m2 bolus

37、+ 600 mg/m2 as 22-hr CIVd1,2 + FA 200mg/ m2 every 2 weeks d1,2,Cetuximab + FOLFOX4 Cetuximab IV 400 mg/m2 on day 1, then 250 mg/m2 weekly+ OXA (85 mg/m2) + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 600 mg/m2 as 46-hr CIV d1,2 + FA 200mg/ m2 d1,2 every 2 weeks,R,EGFR-expressing metastatic CRC n=337,OPUS trial (phase II

38、),絕對值 增加24%,OPUS ： 療效總結(jié),絕對值 增加10%,降低43% 疾病進展 風(fēng)險,昔妥西單抗+FOLFIRI一線治療 mCRC,CRYSTAL ： 療效總結(jié),在野生型患者人群中，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合昔妥西單抗優(yōu)于FOLFIRI聯(lián)合昔妥西單抗,聯(lián)合FOLFOX緩解率增加更明顯,聯(lián)合FOLFOX疾病進展的風(fēng)險降低更明顯,在KRAS突變型患者中，西妥昔單抗無論是聯(lián)合FOLFIRI還是聯(lián)合FOLFOX，均無獲益,Crystal研究KRAS突變型患者,OPUS研究KRAS突變型患者,為何以VEGF為靶點?,VEGFR的結(jié)合或激活,環(huán)境因素(缺氧, pH) 生長因子 激素 (EGF, bFGF,

39、 PDGF, IGF-1, IL-1, IL-6, estrogen),相關(guān)致癌基因(p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl),內(nèi)皮細胞激活,VEGF 水平升高,EGF = epidermal growth factor; bFGF = basic fibroblast growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor; VEGFR = VEGF receptor. Dvorak. J Clin Oncol. 2002;20:4368; Ebos et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89; Ferrara et al. Nat Med. 2003;9:669.,P,P,P,P,血管生成,增殖,存活,轉(zhuǎn)移,Core Slide,Avastin直接靶向結(jié)合VEGF配體,1. Yuan et al. Proc Natl A