1、早老綜合征（PROGERIA SYNDROME） （HUTCHINSON-GILFORD綜合征）,楊 蘭,1,內(nèi)容,概念 病因及發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 自然病史 診斷及治療 預(yù)后及預(yù)防,2,早老癥(progeria)是發(fā)生在兒童中由基因突變引起的致命的基因病，是一種少見的代謝異常、發(fā)育障礙和侏儒狀態(tài)，伴有骨骼、牙齒、指趾甲、毛發(fā)及脂肪等發(fā)育不全，以童年表現(xiàn)老人面貌和動(dòng)脈硬化為其特征。曾經(jīng)由Hutchinson-Gilford(1886) 早先描述，故又名Hutchinson-Gilford 早老綜合征。 OMIM（ #176670 ）常染色體顯性遺傳，部分為嵌合型,概念,3,HUTCHINSON-

2、GILFORD綜合征（HGPS） Werner綜合征（沃納綜合征） Cockayne氏綜合征（科凱恩氏綜合征）,概念,4,概念,1754年，St.James Gazette首次報(bào)道：“1754年3月19日一個(gè)名叫Glamorganshire去世，他的實(shí)際年齡僅有十七歲零兩個(gè)月，但看上去卻像位老人， 他的尸體陳列在倫敦，體重從未超 過7711g（17磅），最后3年還不 到5443g（12磅）”。,5,1886年，Dr. Jonathan Hutchinson又描述了一例患者，1904年Dr. Hastings Gilford研究了這個(gè)病例和另外一名患者，并將該病命名為早老綜合征。,概念,6,早老

3、綜合征，Gilford的原始患者,7,早老綜合征，Gilford的原始患者,8,病因,現(xiàn)有病例都是位于1號(hào)染色體長臂上LMNA基因的父源拷貝突變所致，結(jié)果產(chǎn)生缺陷的LaminA蛋白，此蛋白是細(xì)胞核膜的組成成分之一，正常父母生育患病后代可能是生殖腺嵌合的結(jié)果 多為散發(fā)，不分種族及地區(qū)，發(fā)病率:美國（1/800萬），荷蘭（1/400萬） 基因突變是導(dǎo)致兒童患上早衰癥的根本原因,9,The LMNA gene is located on the long (q) arm of chromosome 1 between positions 21.2 and 21.3,病因,10,lamin A gen

4、e 編碼兩種蛋白lamin A和laminC ,它們的氨基酸序列基本一致 lamin A和laminC 存在于體內(nèi)各種類型的細(xì)胞中，是支持和穩(wěn)定細(xì)胞的連接纖絲 編碼LMNA（Lamin A）蛋白的基因突變導(dǎo)致C替換為T：GGC GGT,Lamin A gene,11,發(fā)病機(jī)制,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在同一密碼子中替換不同的堿基，都會(huì)導(dǎo)致外顯子11的隱蔽性剪接位點(diǎn)失活，使蛋白質(zhì)產(chǎn)物C端的50個(gè)氨基酸被剔除 Lamin A 蛋白的突變體（ progerin ）整合到核纖層，明顯破壞核纖層的完整性、改變核被膜的形狀。 用lamin A 的抗體進(jìn)行HGPS纖維原細(xì)胞的免疫熒光實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)核膜的異常和畸形。,12

5、,發(fā)病機(jī)制,13,發(fā)病機(jī)制,LMNA主要負(fù)責(zé)核子之間的相互連接，一旦它發(fā)生突變，將會(huì)使核子處于不穩(wěn)定狀態(tài)，加快人體的發(fā)育和衰老，其速度相當(dāng)于正常速度的8倍，從而導(dǎo)致早衰。,14,禿發(fā) 出生后18個(gè)月出現(xiàn)，伴毛囊退行性變 皮膚改變 頭皮變薄，頭皮靜脈突出，硬皮病改變等 指（趾）甲 發(fā)育不良，脆弱、卷曲、淡黃色 皮下脂肪 減少、萎縮 關(guān)節(jié)旁纖維化 1-2歲時(shí)關(guān)節(jié)僵硬、彎曲，騎馬樣姿勢 骨骼發(fā)育不全、萎縮和退行性變 牙齒 乳牙、恒牙萌發(fā)延遲，牙列不齊，發(fā)育不全 粥樣硬化 廣泛性動(dòng)脈粥樣硬化,臨床表現(xiàn),15,A-E描述一個(gè)患者從新生兒期開始的疾病表型的發(fā)展,16,A-E描述一個(gè)患者從新生兒期開始的疾病

6、表型的發(fā)展,17,A-C是三歲患兒的X光片，顯示鎖骨外側(cè)缺如，指骨末端和平直的股骨,18,偶發(fā)異常,感覺性聽力喪失；先天性或后天性白內(nèi)障，小眼畸形；乳房和乳頭缺如；橈骨上部干骺端改變，包括橈骨近側(cè)干骺端腰形缺陷，踝骨變形，髖關(guān)節(jié)脫臼；免疫缺陷，相對(duì)增大的胸腺，淋巴細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞增生。,19,自然病史,多在1-2歲時(shí)出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)，1歲內(nèi)也可有微小改變跡象 出生體重低下，發(fā)育遲緩，易于疲勞 壽命短，通常死于突發(fā)冠心病 成人患者腎缺血導(dǎo)致腎臟病變 智力和腦發(fā)育正常,20,診斷,根據(jù)臨床癥狀診斷此病不難。有時(shí)早期出現(xiàn)口鼻周圍發(fā)紺， 腹股等處有硬化樣皮膚變化，似可助早診，此外還有： 實(shí)驗(yàn)室檢查： 血

7、清蛋白結(jié)合碘、膽固醇、三酰甘油及脂蛋白皆高于正常值，胰島素抗性增加，部分可能有生長激素缺乏，性腺不發(fā)育或性發(fā)育明顯遲緩。亦可見DNA修復(fù)降低。 輔助檢查： X線檢查 骨骼輕度脫鈣，骺端肥大及干骺愈合較早，前囟持久開放，鎖骨小或者由于骨分解而消失，指趾節(jié)末端有時(shí)不顯影，在23歲時(shí)往往可見髖外翻。有時(shí)椎體呈“魚口征” 。 心電圖檢查 晚期心電圖顯示冠狀動(dòng)脈供血不足。,21,治療,至今尚無有效治療方法（對(duì)癥治療） 治療藥物研究多是針對(duì)損傷核的修復(fù)的物質(zhì)，如FTI （farnesyltransferase inhibitors），使細(xì)胞核的形狀有很大程度的修復(fù)（減少畸形和核酸的破壞） 抗氧化治療，控制動(dòng)脈硬化，如Vit-