1、1,緩釋、控釋制劑,Dr. Meirong Huo ,藥物制劑新劑型與新技術(shù),2,CPU,第一代 普通制劑 第二代 緩釋制劑（長效制劑） 第三代 控釋制劑 第四代 靶向制劑 第五代 應(yīng)答式給藥系統(tǒng),藥物制劑的發(fā)展,脈沖給藥、自調(diào)試給藥,3,CPU,學(xué)習(xí)目標(biāo),掌握緩（控）釋制劑的概念和特點(diǎn)。 掌握緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法。 熟悉緩（控）釋制劑的處方和制備工藝。 了解緩（控）釋制劑的處方設(shè)計和體內(nèi)外評價 方法。,4,CPU,本章內(nèi)容,概述,釋藥原理和方法,緩控釋制劑的設(shè)計,處方及制備工藝,1,2,3,4,緩控釋制劑質(zhì)量評價,5,5,CPU,一、基本定義 1. 緩釋制劑 指用藥后能在較長時間內(nèi)

2、持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到 長效作用的一類制劑。 一般為一級釋藥過程 （sustained-release preparations, extended-release , prolonged action , repeat-action , retarted ）,第一節(jié) 概 述,6,CPU,2. 控釋制劑 指藥物在預(yù)定時間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。 （controlled-release preparations） 廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、 透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。 狹義：在預(yù)定時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的

3、制劑,7,CPU,中國藥典2005年版 緩釋制劑：緩慢地非恒速釋放，給藥頻率 控釋制劑：緩慢地恒速或接近恒速釋放，給藥頻率 血濃平穩(wěn) 美國藥典USP26版 不區(qū)分緩釋、控釋 extended-release preparations modified-release preparations,8,CPU,二、特點(diǎn),Ordinary preparation,Control release ,Sustained release ,9,CPU,延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性； 血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用； 降低胃腸道刺激； 提高生物利用度； 減少給藥總劑量。,優(yōu)點(diǎn)：,10,CP

4、U,劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療； 基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)設(shè)計的，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特征有所改變時，不能靈活調(diào)整給藥方案； 處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）,缺陷：,11,CPU,骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑 膜控型（包衣型）緩、控釋制劑 其它：滲透泵控釋制劑 植入型緩、控釋制劑,親水凝膠骨架片 蠟質(zhì)骨架片 不溶性骨架片 骨架型小丸等,微孔包衣片 腸溶膜控釋片 膜控小片 膜控小丸等,三、分類,12,CPU,四、國內(nèi)外發(fā)展 1. 蠟丸最早的緩釋制劑，其作用緩和而持久。 2. 國外：50年代60年代 70年代 80年代 3.

5、 我國：80年代90年代 國內(nèi)部分上市品種： 研發(fā)階段（微球、凝膠注射劑、納米混懸液等）,尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等； 硝酸甘油、可樂定、單硝酸異山梨醇酯等； 鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 東莨菪堿（貼劑）、十八甲基炔諾酮（植入劑）等,13,CPU,生活中常用的緩控釋制劑,14,CPU,S 控制粒子大?。ㄒ葝u素） Cs 制成溶解度小的鹽或酯（青霉素普魯卡因鹽） 高分子成難溶性鹽（生物堿鞣酸）,一、溶出原理 Noyes-whitney溶出速率方程：,CtCs,溶出速度常數(shù),第二節(jié) 釋藥原理和方法,15,CPU,透膜擴(kuò)散膜材料控制型 膜孔擴(kuò)散多孔

6、膜控制型 骨架材料擴(kuò)散孔道控制,（二）擴(kuò)散原理,16,CPU,1. 結(jié)構(gòu),Ficks第一定律,Higuchi方程,零級,零級,非零級,溶出速度 擴(kuò)散速度,EC,EC+MC,水不溶性包衣膜 含水性孔道的包衣膜 骨架型的藥物擴(kuò)散,17,CPU,包衣 微囊、微球等 不溶性骨架制劑（片） 增加粘度 植入劑 藥樹脂 乳劑,2. 制劑手段,水溶性的藥物成W/O乳劑型注射劑,水不溶性藥物,注射液等液體制劑,水溶性藥物,不同材料、不同厚度,囊材種類和用量,18,CPU,三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 藥物通過溶出、擴(kuò)散、溶蝕三種方式釋藥。,制劑手段,生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架 藥物和聚合物化學(xué)鍵直接結(jié)合制成的骨架

7、（載藥量大，易控速） 膨脹型控釋骨架（減少突釋）,19,CPU,四、滲透壓原理,半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等,激光打孔、加入致孔劑,1. 結(jié)構(gòu)和原理,單室,20,CPU,2. 特點(diǎn) 水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速: 藥物通過細(xì)孔的釋放速率：,片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓,膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級速率釋放藥物，且與胃腸道pH無關(guān),21,CPU,雙室,特點(diǎn),藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān) 造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用,22,CPU,五、離子交換作用（藥樹脂）,X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴(kuò)

8、散 藥物釋放速度擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長度和樹脂的剛性 制劑形式：片劑、膠囊,23,CPU,一、影響口服緩控釋制劑設(shè)計的因素 1. 藥物理化因素 1）劑量（0.51.0g） 2）pKa、解離度、溶解度（一般應(yīng)0.01mg/ml）,第三節(jié) 緩控釋制劑的設(shè)計,弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異 溶解度過低，溶出、吸收過慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低） 溶解度過低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）,24,CPU,3）分配系數(shù)1（較佳） 4）穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶） 5）粒度（難溶性藥物） 此外：多晶型、溶劑化藥物等因素,藥物分配系數(shù)過高脂溶性過

9、大，水溶性過小胃腸液 中濃度低，與細(xì)胞膜親和、滯留 藥物分配系數(shù)過低脂溶性過小，水溶性過大較難透 過細(xì)胞膜吸收差，生物利用度低,25,CPU,2. 生物因素 1）生物半衰期（評估消除速度） t1/224h 藥物一般不宜（一般口服12h、24h） 2）吸收 全胃腸道吸收藥物較合適 主動吸收藥物、局部吸收藥物不宜 3）代謝 胃腸道首過效應(yīng)生物利用度（增加劑量或酶抑制劑）,但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決,26,CPU,3. 生理因素 1）胃排空 被動吸收藥物：胃蠕動胃排空吸收（一般） 主動吸收藥物：胃蠕動胃排空吸收 2）胃腸道代謝 緩控釋制劑在胃腸道滯留時間延長，代謝增加。 3）食物 食物 一般延長

10、吸收； 大量脂肪 促進(jìn)膽汁分泌、增加血液循環(huán) 溶蝕型 制劑釋藥和難溶性藥物吸收； 酒精加快吸收。,27,CPU,二、緩控釋制劑的設(shè)計 1. 藥物選擇 半衰期適宜 t1/2=2-8 h 需長期用藥 不適宜： 劑量很大 藥效強(qiáng)烈 溶解吸收差 劑量需精密調(diào)節(jié) 抗生素類 首過強(qiáng)者,28,CPU,2.設(shè)計總體要求 生物利用度應(yīng)是普通制劑的80120% 峰/谷（Cmax/Cmin）普通制劑 胃、小腸吸收 12h緩釋 結(jié)腸吸收 24h緩釋 3.劑量計算 無速釋部分（全部劑量緩釋） 有速釋部分（迅速達(dá)到治療血濃）,29,CPU,4.緩控釋輔料,30,CPU,一、骨架型緩控釋制劑 1. 骨架片 1）原輔料：預(yù)處

11、理：一般需過80目篩細(xì)粉，對難溶性藥物影響較大；表面處理，混合次序、機(jī)械等。 2）制粒：制粒方法（干法和濕法等）、機(jī)械（擠出和離心等）、粒子密度、外觀、大小及分布等。 3）壓片：壓片機(jī)械（單沖和旋轉(zhuǎn)、高速等）、壓力大小、形狀等。,親水凝膠骨架片,蠟質(zhì)類骨架片,不溶性骨架片,第四節(jié) 處方及制備工藝,31,CPU,2. 緩控釋顆粒（微囊）壓制片 片劑胃中崩解顆粒（微囊）緩控釋（類似緩控釋膠囊） 三種制備方法,不同釋藥速度顆粒 壓片 微囊 壓片 緩控釋小丸 壓片 包衣,32,CPU,3. 胃內(nèi)滯留片 胃內(nèi)滯留56h 滯留手段,片劑密度1，漂浮滯留胃中（主動吸收藥物、定位作用） 輕質(zhì)骨架（高級脂肪酸酯

12、等） 包裹空氣或產(chǎn)生氣體（CO2） 機(jī)械性滯留（多面體、框架結(jié)構(gòu)等）,33,CPU,4. 生物粘附片 生物粘附材料，和普通片劑制備工藝相似 5. 骨架型小丸,親水凝膠骨架小丸 蠟質(zhì)類骨架小丸 不溶性骨架小丸,旋轉(zhuǎn)滾動制丸法（泛丸法） 擠壓-滾圓制丸法 離心-流化制丸法 噴霧凍凝法 噴霧干燥法 液中制丸法,34,CPU,二、膜控型緩控釋制劑 一般工藝：普通片、小片、小丸制備包衣 （微孔、腸溶、半透膜等） 影響因素：包衣機(jī)械類型，操作條件，膜均勻度、厚度、 強(qiáng)度等。 主要類型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔劑） 膜控釋小片和小丸灌膠囊 腸溶膜控釋片,35,CPU,三、滲透泵,單室、雙室 處方組成：

13、片芯、包衣 藥物 滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖 推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP 其它：助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等 半透膜材料：CA、EC（可加致孔劑）,片芯,36,CPU,四、植入劑 按釋藥機(jī)制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。 主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。,37,CPU,一、體外釋放度試驗(yàn) 1. 釋放度試驗(yàn)方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法） 2. 釋放介質(zhì)：,第五節(jié) 緩控釋制劑質(zhì)量評價,模擬人體胃腸道 pH、酶（最真實(shí)、較煩瑣） 采用水性緩沖液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS) 難溶性藥物：漏槽條件 0.5%SLS水溶

14、液 混合溶劑（慎重）,釋放溶劑的體積應(yīng)不少于形成藥物飽和溶液量的3倍,溶出介質(zhì)需脫氣處理,38,CPU,3. 取樣點(diǎn)和釋放標(biāo)準(zhǔn)（12h或24h不同）,數(shù)學(xué)模型擬合：,零級方程 一級方程 Higuchi方程,是否突釋,釋藥特性,釋藥是否完全,39,CPU,二、體內(nèi)生物利用度試驗(yàn) 1. 生物利用度(bioavailability):指劑型中藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)人體血液循環(huán)的速度和程度。 2. 生物等效性(bioequivalence):指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收的速度和程度沒有明顯的差異。,Cmax、tmax評價,AUC評價,40,CPU,3. 生物等效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計 1）研究對象：動物（Beagle狗）人類（健康、自愿） 2）參比制劑：同類公認(rèn)高質(zhì)量制劑 3）分析方法要求：專屬、準(zhǔn)確、精密、靈敏 4）試驗(yàn)方案：雙周期交叉（雙盲） 單劑