1、第十五章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,計(jì)劃2.0學(xué)時(shí)，重點(diǎn)為： 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用。阿司匹林的體內(nèi)過程、作用及用途、不良反應(yīng)。對(duì)乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、芬那酸、吡羅昔康、的特點(diǎn)?？雇达L(fēng)藥：別嘌醇、丙磺舒的特點(diǎn)及用途。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesic antiflammatory drugs）是一類化構(gòu)不同，但都可抑制體內(nèi)前列腺素（PG）合成，具有解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用的藥物。由于其特殊抗炎作用，為了與糖皮質(zhì)激素（甾體）抗炎藥區(qū)別，又稱為非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs） 這類

2、藥物不僅臨應(yīng)床用廣泛，且都進(jìn)入家庭，其臨床地位較重要。,第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用,1.解熱作用： 解熱鎮(zhèn)痛藥能降低發(fā)熱者的體溫，而對(duì)體溫正常者幾無影響。這與氯丙嗪不同。 正常人丘腦下部體溫調(diào)節(jié)中樞能夠通過對(duì)產(chǎn)熱和散熱兩個(gè)過程的精細(xì)調(diào)節(jié)，使體溫維持在相對(duì)恒定水平（37左右）。發(fā)熱，一般是由于受病原微生物感染而引起的。當(dāng)病原體及其毒素刺激中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生和釋放內(nèi)熱原（可能是白介素1，IL1），內(nèi)熱原進(jìn)入中樞，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，將調(diào)定點(diǎn)提高至37以上，這時(shí)產(chǎn)熱增加，散熱減少，因此體溫升高。當(dāng)然，其它能引起內(nèi)熱原釋放的各種因素也可以引起發(fā)熱。即： 病原體及其毒素 刺激 中樞 中性粒細(xì)胞內(nèi)熱原釋

3、放PG體溫升高 治療濃度的解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制PG合成酶（環(huán)氧酶），減少PG的合成。而且它們對(duì)該酶活性抑制程度的大小與它們的藥理作用強(qiáng)弱一致。這類藥物因此只能使發(fā)熱者體溫下降。 發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)。 解熱藥只是對(duì)癥，停藥后體溫還會(huì)再度升高。,2. 鎮(zhèn)痛作用： 僅有中等程度的鎮(zhèn)痛作用。因此， 對(duì)各種創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛均無效。對(duì)臨床常見的慢性鈍痛如：頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛或關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛等則有良好的鎮(zhèn)痛作用；不產(chǎn)生欣快感，極少產(chǎn)生依賴性，故臨床應(yīng)用廣泛。本類藥物鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。在組織損傷或發(fā)炎時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放某些致痛物質(zhì)（也是致炎物質(zhì)）如緩激肽等

4、，同時(shí)產(chǎn)生與釋放PG。PG的釋放對(duì)炎性疼痛起到放大作用，且PG本身也有致痛作用。解熱鎮(zhèn)痛藥可防止炎癥時(shí)PG的合成，因而有鎮(zhèn)痛作用。 但它們部分地通過中樞N系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的可能性也不能排除。,3.抗炎、抗風(fēng)濕作用： 大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對(duì)控制風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀有肯定的療效，但不能根治。 因?yàn)镻G是參與炎癥反應(yīng)的活性物質(zhì)，PG與緩激肽等致炎物質(zhì)有協(xié)同作用。解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥部位PG的合成，從而緩解炎癥反應(yīng)。,自膜磷脂生成的各種物質(zhì)及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖,表 COX-1和COX-2的特性,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,第二節(jié) 常用解熱鎮(zhèn)痛藥,阿司匹林（aspir

5、in）又稱乙酰水楊酸 體內(nèi)過程：口服后，小部分在胃，大部分在小腸吸收。在吸收過程中與吸收以后，迅速被胃粘膜、血漿紅細(xì)胞及肝中的酯酶水解為水楊酸。水楊酸鹽迅速分布至全身組織，也可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、腦脊液，并可通過胎盤。水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，可達(dá)8090。本品經(jīng)肝藥酶代謝，自腎排泄。 長期大劑量用藥治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，為保證用藥的有效性和安全性，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并做到劑量個(gè)體化。,藥理作用及臨床應(yīng)用 1解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、月經(jīng)痛及感冒發(fā)熱等；抗炎、抗風(fēng)濕作用也較強(qiáng)，可使急性風(fēng)濕熱患者于2448hr內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、

6、腫、熱、痛緩解，血沉（正常：男15mm，女20mm)下降，患者主觀感覺好轉(zhuǎn)。 由于控制急性風(fēng)濕熱的療效迅速而確實(shí)，故也可用于鑒別診斷；對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也可迅速鎮(zhèn)痛，消退關(guān)節(jié)炎癥，減輕關(guān)節(jié)損傷，目前仍是首選藥之一。,2.影響血栓形成：血栓素A2(TXA2)是強(qiáng)大的血小板釋放ADP及聚集的誘導(dǎo)劑，阿司匹林能使PG合成酶被抑制，因而減少血小板中TXA2的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。 但在高濃度時(shí)，阿司匹林也能抑制血管壁中PG合成酶，減少前列環(huán)素（PGI2）合成。PGI2是TXA2的生理對(duì)抗劑，它的合成減少可促使血栓的形成。,3其他 最近報(bào)道，腦內(nèi)COX-2過度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)，認(rèn)為每天服用1

7、00mg對(duì)老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。 不良反應(yīng) 1胃腸道反應(yīng) 最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕，抗風(fēng)濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）也可致惡心、嘔吐。 PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。,2 .凝血障礙： 久服能延長出血時(shí)間，抑制低凝血酶原的形成，引起低凝血酶原血癥，可用維生素K防治。嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和血友病禁用。術(shù)前一周也應(yīng)禁用。 3.過敏反應(yīng)： 偶有皮疹、藥熱、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。有些哮喘患者服用阿司匹林后可誘發(fā)支氣管哮喘。故哮喘病人禁用。,4水楊酸反

8、應(yīng) 劑量過大（5g/d）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。 5瑞夷(Reye)綜合征 國外報(bào)道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)，表現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。 6 肝、腎損害：近年來，長期服用阿司匹林損害肝、腎病例日漸增多，應(yīng)引起注意。,對(duì)乙酰氨基酚 又名撲熱息痛 是非那西丁的體內(nèi)代謝物。非那西丁目前僅在復(fù)方中使用。 體內(nèi)過程 ：口服易吸收，在體內(nèi)約60與葡萄糖醛酸結(jié)合、35與硫酸結(jié)合，3與半胱氨酸結(jié)合而失去活性，經(jīng)腎排出體外。半衰期為23小

9、時(shí)。,藥理作用及應(yīng)用：作用機(jī)制與阿司匹林相似，但抑制外周PG合成的作用弱，故解熱作用強(qiáng)、鎮(zhèn)痛作用較弱、幾乎沒有抗炎抗風(fēng)濕作用。常用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、肌肉痛及阿司匹林不能耐受或過敏的患者。,不良反應(yīng)： 較少。對(duì)胃無刺激，不引起胃出血。偶有過敏反應(yīng)。 長期大劑量應(yīng)用可能引起肝、腎損害，肝、腎疾病患者慎用。,保泰松、羥基保泰松：,抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱，主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎。毒性較大，不良反應(yīng)較多。,【不良反應(yīng)】,10%45%患者有不良反應(yīng)，其中10%15%患者必須停藥，故不宜大量長期用藥。 1胃腸反應(yīng)最常見為惡心、上腹不適、嘔吐、腹瀉。飯后服藥可減輕。大劑量可引

10、起胃、十二指腸出血、潰瘍，與本藥抑制PG合成有關(guān)。潰瘍病者禁用。 2水鈉潴留保泰松能直接促進(jìn)腎小管對(duì)氯化鈉及水的再吸收，引起水腫。使心功能不全者出現(xiàn)心衰、肺水腫。故用本藥時(shí)應(yīng)忌鹽。高血壓、心功能不全患者禁用。 3過敏反應(yīng)有皮疹。偶致剝脫性皮炎、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少及再生障礙性貧血，可能致死，應(yīng)高度警惕。如見粒細(xì)胞減少，應(yīng)立即停藥并用抗菌藥防治感染。 4肝、腎損害 偶致肝炎及腎炎。肝、腎功能不良者禁用。 5甲狀腺腫大及粘液性水腫是保泰松抑制甲狀腺攝取碘所致。 羥基保泰松除無排尿酸作用及胃腸反應(yīng)較輕外，作用、用途及不良反應(yīng)同保泰松。,吲哚美辛： （消炎痛）,為目前最強(qiáng)的PG合成抑制劑，抗炎抗風(fēng)濕

11、和解熱作用較阿司匹林強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似。由于不良反應(yīng)多，故主要用于不能應(yīng)用阿司匹林的強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎也有效，還可用于惡性腫瘤引起的發(fā)熱。,甲芬那酸、氯芬那酸和雙氯芬酸,甲芬那酸又名甲滅酸，氯芬那酸又名氯滅酸。 三種藥物均為鄰氨苯甲酸（芬那酸）的衍生物。它們都能抑制PG合成酶而具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用。 與其他解熱鎮(zhèn)痛藥相比，并無優(yōu)點(diǎn)。主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。甲芬那酸常見不良反應(yīng)有嗜睡、眩暈、頭痛、惡心、腹瀉，也可發(fā)生胃腸潰瘍及出血；偶致溶血性貧血及骨髓抑制、暫時(shí)性肝功能及腎功能異常。連續(xù)用藥一般不應(yīng)超過一周。肝、腎功能損害者及孕婦慎用。氯

12、芬那酸不良反應(yīng)較少，常見頭暈及頭痛。雙氯芬酸的抗炎作用為芬酸類中最強(qiáng)者，副作用更小，但偶可使肝功能異常、白細(xì)胞減少。,布洛芬、萘普生,具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛和抗炎抗風(fēng)濕作用。適用于風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及急性痛風(fēng)。對(duì)三叉神經(jīng)痛、頭痛也有較好的療效。胃腸道不良反應(yīng)較阿司匹林輕，病人較易耐受。但長期服用仍應(yīng)注意胃腸潰瘍和出血。,吡羅昔康：（炎痛喜康）,可用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎及急性痛風(fēng)等。特點(diǎn)為用藥劑量小，作用時(shí)間長。,解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方配伍,一些常用解熱鎮(zhèn)痛藥常相互配伍，或配伍巴比妥類、咖啡因或抗組胺藥（如氯苯那敏）以期提高療效和減少不良反應(yīng)。但據(jù)一些對(duì)照觀察，復(fù)方并不優(yōu)于單用，且復(fù)方中大多含有非那西?。ū桨奉悾糜每芍履I乳頭壞死，并可能引起腎盂癌；非那西丁還可能與某些復(fù)方久用引起依賴性有關(guān)。此外，不少復(fù)方都含氨基