1、肉毒毒素注射治療技術(shù),鹽城市第三人民醫(yī)院康復(fù)科 邢春燕,主要內(nèi)容,肉毒毒素概述 臨床應(yīng)用 痙攣治療中的應(yīng)用研究 痙攣治療視頻,什么是肉毒毒素?,是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素 一種厭氧菌，其孢子常規(guī)在土壤中，與產(chǎn)生破傷風(fēng)毒素的細(xì)菌屬同一科 在合適的條件下（10oC，無氧，合適的酸度）孢子生長為梭菌 細(xì)菌繼續(xù)產(chǎn)生大量的孢子或自溶將毒素釋放出來 不同的菌株(如Hall株,Bean株)產(chǎn)生不同亞型的神經(jīng)毒素(分為 A、B、C、D、E、F、G等7個抗原型), 其中A型毒力最強(qiáng) 是導(dǎo)致肉毒中毒(Botulism)的原因,歷史和發(fā)展,1978

2、,1984,與Schantz合作在猴子身上進(jìn)行A型肉毒毒素治療斜視的試驗,Scott 獲得FDA批準(zhǔn)在人身上進(jìn)行試驗（眼瞼痙攣，半面肌痙攣）,1960s 1970s,MF Brint 用于治療眼瞼痙攣，半面肌痙攣 斜頸，喉部肌張力障礙，書寫痙攣等,1980,首次報道眼外肌注射A型肉毒素替代斜視手術(shù)的可能性,Scott從肉毒中毒患者累及眼外肌，引起眼瞼下垂等癥狀并緩慢恢復(fù)的過程得到啟示,歷史和發(fā)展,1998,2006,2009,FDA 批準(zhǔn)低蛋白劑型 每100單位 5ng,1989,1997,Allergan獲得FDA批準(zhǔn)以 BOTOX 商品名上市；用于治療眼瞼痙攣，斜視和第VII神經(jīng)功能紊亂,

3、Allergan 公司獲得對A型肉毒素的所用權(quán),1998年6月中國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)保妥適用于治療眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)病灶肌張力障礙。,2006年6月GSK在中國上市保妥適,2002,FDA批準(zhǔn)美容適應(yīng)癥,83個國家 22個適應(yīng)癥,2月11日獲中國SFDA批準(zhǔn)用于皺眉紋,肉毒毒素的特性,霧狀的毒素，很不穩(wěn)定 溫度、濕度，空氣和光照都會使毒素降解 常規(guī)的消毒方法就能使其滅活 使用氯氣消毒或加熱85C5分鐘以上 人與人不能傳播 存在肉毒素抗毒素 （但對已經(jīng)存在的癥狀無效）,肉毒素制品的特性,生物制品，沒有仿制品的概念 每種制品都有獨特的配方和生物學(xué)特性，不同的效價和劑量范圍，并直接影響臨床效果

4、和不良反應(yīng)。 產(chǎn)品本身沒有專利，生產(chǎn)工藝專利 用單位（Unit）衡量，單位之間不能換算 很容易得到，很難提純，很難恒定,不可認(rèn)為肉毒毒素是相同的 彼此不可換算,FDA 最新通告：,前體毒素900 KD 復(fù)合體 HA (Haemagglutinin) ,血凝素 NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋白,肉毒毒素結(jié)構(gòu),150 KD,100 KD,50 KD,與靶位受體結(jié)合，促輕鏈內(nèi)轉(zhuǎn),以鋅肽鏈內(nèi)切酶實施毒效,血凝素維持毒素三維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定 影響結(jié)構(gòu)因素： 熱變性，堿性條件 空氣/液體介面形成的氣泡改變毒素形態(tài)，氮氣/二氧化碳 稀釋至過低濃度,肉毒素是有效的肌肉

5、松弛劑，它通過對乙酰膽堿突觸囊泡膜蛋白的裂解阻斷，抑制神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿釋放。 肌肉的 化學(xué)性去神經(jīng)支配,藥理作用,對運(yùn)動神經(jīng)肌肉接頭的作用,A型肉毒毒素還能改變傳入中樞的感覺反饋環(huán)。 有研究確認(rèn)局部注射A型肉毒毒素能直接減少Ia類纖維傳輸，間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而對感覺反饋發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。,藥理作用,對傳入神經(jīng)的作用,A型肉毒毒素可作用于感覺神經(jīng)元，通過抑制乙酰膽堿釋放類似的機(jī)制抑制P物質(zhì)和其它潛在神經(jīng)調(diào)節(jié)劑如谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，從而阻止疼痛信號從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo) A型肉毒毒素還能抑制周圍三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)肽類的釋放，并對偏頭痛發(fā)生器產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆答仯蛊^痛過程的激活和啟

6、動受到抑制，從而治療偏頭痛。,藥理作用,對感覺神經(jīng)的止痛效果,作用于節(jié)后副交感神經(jīng)突觸汗腺過量分泌，多汗癥，多涎癥,藥理作用,對副交感神經(jīng)元的作用,作用機(jī)理(1),作用機(jī)理(2),尚有其它作用機(jī)理 如疼痛,作用過程,主要步驟： 結(jié)合（Binding） ： A型肉毒素的重鏈與運(yùn)動神經(jīng)終板上的乙酰膽堿受體高親和結(jié)合 攝入（Internalization)： 毒素通過受體介導(dǎo)的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這一過程中神經(jīng)末端細(xì)胞膜將毒素包裹，在神經(jīng)末梢內(nèi)形成毒素囊泡。攝入后，肉毒素的輕鏈從囊泡中被釋放到胞漿內(nèi)，現(xiàn)在已非常明確輕鏈具有阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)。 阻斷 （Blocking) A型肉毒素通過裂解膽堿能

7、神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放。SNAP-25是一種在細(xì)胞膜上促使神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡與突觸前膜順利融合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質(zhì)。這過程阻止肌肉收縮，但并不影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和儲存，也不影響電信號沿神經(jīng)纖維傳導(dǎo)。 神經(jīng)芽生 (Sprouting) 充分證據(jù)表明肉毒素介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭的化學(xué)去神經(jīng)化作用并沒有影響終板區(qū)域，也沒有影響軸突的生長，芽神經(jīng)與終板結(jié)合連接釋放神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)再生 “芽生”是暫時的，會逐漸消退，原始的神經(jīng)肌肉接頭恢復(fù)功能。,乙酰膽堿的作用,顱神經(jīng),骶神經(jīng),胸腰神經(jīng),節(jié)前 神經(jīng)節(jié) 節(jié)后,CNS,副交感神經(jīng),交感神經(jīng),交感神經(jīng),交感神經(jīng),軀體運(yùn)動神經(jīng),Ach,

8、Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,N,M,交感神經(jīng),NE, ,N,N,N,N,Ach,M,D,N,Epi,Ach,膽堿能性神經(jīng)： 運(yùn)動神經(jīng) 全部植物神經(jīng)節(jié)前纖維 大多數(shù)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維 支配小汗腺和血管肌肉的交感神經(jīng)節(jié)后纖維,SNAP-25,Ca+ Channels,Syntaxin,VAMP/ synaptobrevin,還阻滯其它物質(zhì)的釋放,對疼痛的作用,Glutameat,cGRP,Substance P,軀體運(yùn)動神經(jīng)元 -梭外肌-收縮減少 梭內(nèi)肌-傳入信號減弱,內(nèi)臟運(yùn)動神經(jīng)元- 內(nèi)臟平滑肌收縮減少 腺體分泌減少,痛覺感受器,肉毒毒素阻滯位點,作用機(jī)理的臨床意義,臨床應(yīng)用

9、,適應(yīng)癥,失馳緩癥,多汗癥*,偏頭痛,痙攣性斜頸*,腦癱,眼瞼痙攣*,神經(jīng)肌肉,自主神經(jīng),感覺神經(jīng),美容*,膀胱,臨床應(yīng)用,肢體軟癱、神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾?。ㄈ缰匕Y肌無力）、妊娠及哺乳期，發(fā)熱期或正使用氨基糖苷類抗生素，有肉毒毒素過敏史等 成人痙攣狀態(tài)有下列情況也不建議使用： 1、注射肌群攣縮嚴(yán)重者，使用無效。 2、合并使用抗凝藥物進(jìn)行深部肌肉注射時要慎重。,禁忌癥,臨床應(yīng)用,肉毒中毒: 肉毒毒素導(dǎo)致的一種全身性的反應(yīng) 保妥適是高度純化的肉毒素 局部注射治療,直接注射在相關(guān)肌肉或腺體上 如劑量合適,很少彌散到其它肌肉 治療劑量與中毒劑量相差很遠(yuǎn) 皺眉紋標(biāo)準(zhǔn)劑量： 20U,致死劑量 (70k

10、g 人) 靜脈注射 3,000 單位,要導(dǎo)致死亡,需靜脈注射 30瓶以上保妥適,每瓶保妥適 只含100單位 純化的肉毒素,每瓶保妥適含蛋白5ng 1ng = 10-9 g,劑量、注射部位和藥效持續(xù)時間,臨床應(yīng)用,劑量、注射部位和藥效持續(xù)時間,注射部位：注射點盡量接近運(yùn)動終板，以神經(jīng)肌肉接頭的分布為依據(jù)。 藥效持續(xù)時間：治療效果一般在2-3天或更長時間后出現(xiàn)，2-6周到高峰，一般可維持2-6個月，功能性活動和輔助治療，包括矯形支具和注射肌群的電刺激，能延長療效持續(xù)時間。 原則上3個月內(nèi)避免重復(fù)注射，治療總次數(shù)限定為3-4次。目前有關(guān)重復(fù)注射的經(jīng)驗很少。,臨床應(yīng)用,全身反應(yīng)：頭痛、流感樣癥狀，疲勞

11、、惡心。多為一過性，輕度。也有吞咽困難，全身無力，口干，皮疹等少數(shù)報道。腦癱兒童中有呼衰個案報道。罕見不良反應(yīng)有全身皮膚瘙癢、紅斑、視力模糊、畏光。 局部反應(yīng)：注射部位水腫、瘀斑與疼痛。周圍肌肉的無力，暫時性的功能喪失，局部肌肉萎縮（彌散特性） 所有的不良反應(yīng)都有自限性，通常都是短暫和可逆的。最常發(fā)生在注射后2-4周。 相同劑量、相同注射方式可產(chǎn)生不同結(jié)果，不良反應(yīng)以前沒發(fā)生，不代表以后不發(fā)生，以前發(fā)生過不代表以后還發(fā)生。,不良反應(yīng),注射前準(zhǔn)備,臨床評估 靶肌肉選擇 患者的準(zhǔn)備 知情同意書,臨床評估,臨床信息詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實驗室檢查、有關(guān)病史等。 關(guān)節(jié)活動范圍測量被動和動態(tài)關(guān)節(jié)活動范圍檢

12、查。 肌力評價抗重力分級法 肌肉過度活動的評價改良Ashworth分級 痙攣性疼痛的評價VAS法 選擇性運(yùn)動控制的評價Fugl-Meyer評分 步態(tài)分析錄像、步態(tài)分析儀 肌電圖檢查針肌電圖和表面肌電圖,靶肌肉選擇,只有當(dāng)運(yùn)動能力、體位擺放、照顧或舒適度等受痙攣影響達(dá)到一定程度時，才需要進(jìn)行以降低肌張力為目的的治療。 從功能恢復(fù)角度考慮，注射主要是選擇引起異常模式的靶機(jī)，從而恢復(fù)有益的功能活動。,患者的準(zhǔn)備,讓患者對肉毒素有一定的正確認(rèn)識，了解其性質(zhì)、作用、哪些潛在受益和不良反應(yīng)，可能達(dá)到的效果，克服恐懼心理和片面認(rèn)識。 治療前，要與患者及家屬討論治療目標(biāo)和預(yù)期效果，并達(dá)成一致。充分溝通，使其對

13、治療目標(biāo)有客觀和現(xiàn)實的認(rèn)識，預(yù)期的功能性目標(biāo)切實可行。 要注射哪些肌肉，注射幾次，國產(chǎn)藥還是進(jìn)口藥，藥物總劑量、費用，醫(yī)保還是自費，注射后的康復(fù)治療及其重要性均要充分說明 在充分溝通的前提下，與患者簽署知情同意書，此外，還要考慮相應(yīng)的倫理問題。,知情同意書,肉毒素術(shù)前知情同意書.doc,藥品準(zhǔn)備,藥品的配制 稀釋濃度 保存 注射記錄,藥品的配制以保妥適為例,包裝規(guī)格：1支/盒 容器：帶橡膠塞并用鋁箔密封的10ml容量的I型無色玻璃瓶。 小瓶的標(biāo)簽上印有“Allergan”字樣的全息膠皮,上有平行的彩虹條文 為了能看到全息圖片,需要在臺燈或熒光燈下前后旋轉(zhuǎn)小瓶 在生長日期/批號地方?jīng)]有全息圖片,

14、配制步驟: 1,最好在塑料布上進(jìn)行配制，以防止液體的外濺。 選用21Gauge（ 0.813mm）, 約1.5英寸（3.8cm）長的針頭抽取適量(參見稀釋表)的 不含防腐劑的生理鹽水 (0.9% 氯化鈉液),配制步驟: 2,以45的角度將針插入保妥適瓶內(nèi)，瓶內(nèi)真空會將生理鹽水自動吸入,為避免產(chǎn)生過多泡沫,請稍用力持住筒芯,使生理鹽水緩慢進(jìn)入。這一過程能檢驗瓶內(nèi)是否真空，若為非真空則棄用。,配制步驟: 3,將注射筒從針頭上拔下，讓空氣通過針頭進(jìn)入瓶內(nèi)，中和負(fù)壓。輕輕地旋轉(zhuǎn)小瓶，使保妥適在生理鹽水中溶解，不要翻轉(zhuǎn)震動瓶子。,配制步驟: 4,用另一新的無菌注射筒接上針頭，從瓶底一角抽出稀釋液，勿將小

15、瓶翻轉(zhuǎn)。,配制步驟: 5,將用于配制的21Gauge( 0.813mm）針頭拔下，換上與所注射適應(yīng)癥相應(yīng)的針頭：眼瞼痙攣、面肌痙攣使用30Gauge（ 0.305mm）針頭；如需肌電圖引導(dǎo)定位，使用涂有特氟隆的針頭.,稀釋濃度,配制好的溶液應(yīng)是無色至淡黃色的液體，不含任何顆粒 使用配制溶液之前應(yīng)肉眼檢查澄明度及有無雜質(zhì)，本品只能單次使用，剩余溶液應(yīng)丟棄。,保存,FDA推薦：常溫下，應(yīng)在稀釋后4小時內(nèi)完成注射，否則應(yīng)處理掉。 未開封的保妥適應(yīng)保存在2 8的環(huán)境中，而衡力應(yīng)在-5-20以下冰箱中避光保存。,注射記錄,應(yīng)包括治療目標(biāo)、功能評定：包括與目標(biāo)相對應(yīng)的治療效果測評指標(biāo)的基線值、對目標(biāo)達(dá)成情

16、況和重復(fù)測定值及其評價；肉毒毒素的商標(biāo)名、劑量、稀釋情況已經(jīng)注射的靶肌肉；后續(xù)治療計劃和不良反應(yīng)；用藥者滿意度問卷調(diào)查等。 沈嘉毅2012.9.6肉毒素方案.doc,定位技術(shù),徒手定位注射法 電刺激定位注射法 肌電圖引導(dǎo)的定位注射法 超聲引導(dǎo)的定位注射法 超聲加電刺激定位引導(dǎo)注射法,徒手定位注射法,電刺激定位注射法,肌電圖引導(dǎo)的定位注射法,超聲引導(dǎo)的定位注射法,超定位引導(dǎo)注射法聲加電刺激,注意問題,最佳注射部位理論上為運(yùn)動終板，但由于肉毒毒素的“彌散性”，不必要過分強(qiáng)調(diào)在運(yùn)動終板處注射。臨床中也很難做到。 對于有幾塊邊界清楚的小肌肉組成的的大肌肉，需要對每塊肌肉的主要部分分別注射。反之，由于其“彌散性”，鄰近肌肉也可能會受累，產(chǎn)生肌肉無力，對此要做好解釋。 對于肌纖維橫向平行排列的肌肉，只有橫著在肌腹的多個部位注射，才能比較有效的降低肌張力，對于縱向排列的肌肉，則可能要沿著縱向多個部位注射才有效。 在一塊肌肉上分層或多點注射，視肌肉的橫截面積、體積確定，即使是中等大小的肌肉也可以這樣注射。以便增加藥物的彌散