1、產(chǎn)前篩查的篩查策略及結(jié)果解讀 河南省新生兒疾病篩查中心,內(nèi) 容,產(chǎn)前篩查的重要性,1,2,4,開展產(chǎn)篩注意事項,產(chǎn)前篩查的基本知識,產(chǎn)前篩查系統(tǒng),3,2,2,我國出生缺陷現(xiàn)狀,我國是人口大國，也是出生缺陷和殘疾高發(fā)國家 我國每年約有20萬30萬肉眼可見先天畸形兒出生，加上出生后數(shù)月和數(shù)年才顯現(xiàn)出來的缺陷，先天殘疾兒童總數(shù)高達(dá)80萬120萬，約占每年出生人口總數(shù)的4%6% 衛(wèi)生部統(tǒng)計資料顯示，2002年到2006年出生缺陷發(fā)生率分別是111.17/萬、129.79/萬、128.38/萬、138.96/萬和145.5/萬，呈逐年上升的趨勢,出生缺陷干預(yù)措施,一級干預(yù)： 婚前檢查和婚前咨詢 孕前檢查

2、和孕前咨詢 葉酸和多種維生素干預(yù),二級干預(yù)： 產(chǎn)前篩查 產(chǎn)前診斷 胎兒宮內(nèi)治療 終止妊娠 三級干預(yù)： 新生兒篩查 畸形矯治,出生缺陷上升原因,預(yù)防意識的薄弱是關(guān)鍵原因 “強制婚檢”變?yōu)椤白栽富闄z”后，婚檢率急劇下降 產(chǎn)前篩查普及率不高，僅0%-40% 國外試劑軟件昂貴；篩查意識不強 高齡產(chǎn)婦增多是其中的重要原因： 工作生活壓力大，晚生；超生,產(chǎn)前篩查（ Prenatal Screening ）,通過經(jīng)濟(jì)、簡便和無創(chuàng)傷的檢測方法，從外表正常的孕婦中發(fā)現(xiàn)懷有某些先天異常兒的高危孕婦，以便進(jìn)一步明確診斷，最大限度地減少先天異常兒（例如唐氏兒、18三體兒、神經(jīng)管缺陷兒）的出生率。,產(chǎn)前篩查病種,病種：

3、 主要包括唐氏綜合征(DS，21-三體綜合征)、愛德華綜合征(18-三體綜合征)和開放性神經(jīng)管缺陷(NTD)等 篩查時效： 孕早期：9-13+6周 孕中期：15-20+6周,唐氏綜合癥(T21),是小兒最常見的染色體病，又稱先天愚型 發(fā)病率約1/8001/600 男性多于女性 1866年英國醫(yī)生Langdom Down 首次對此病進(jìn)行臨床描述，因此命名稱為Downs Syndrome，簡稱DS。 1959年Lejeune首先發(fā)現(xiàn)本病的病因是多了一條21號染色體，故又將其命名為21三體綜合征(21-Trisomysyndrome ),唐氏綜合征臨床表現(xiàn),身體和面容特殊 眼距寬，鼻梁低平，眼裂小，

4、眼外側(cè)上斜，外耳小，硬腭窄小，舌常伸出口外，流涎多 ，牙齒細(xì)小且錯位，四肢短，體型矮胖，通貫手 智力低下 智商很少超過60，生活不能自理，終身需要他人照顧；說話、走路、寫字等都比正常孩子晚 體格和性發(fā)育遲緩 出牙晚， 運動發(fā)育差、動作笨拙，不協(xié)調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)，男性可有隱睪，性欲下降；女性患者通常無月經(jīng)， 其他 30患兒伴有先天性心臟病 ，白血病的發(fā)病率為普通人群的15倍,唐氏患兒（伸舌樣癡呆） -智力障礙和體格畸形,唐氏患兒,21-三體染色體分析,唐氏兒壽命,壽命： 患者的平均壽命約為30歲 50的患兒在5歲前即死亡 只有8的患者活過40歲 2.6活過50歲。 取決于： 有無嚴(yán)重的先天性心臟病和

5、消化管畸形以及抗感染能力。,產(chǎn)前篩查的意義 -以唐氏為例,發(fā)病率：1/800 左右。 根據(jù)中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會推算，每年約有26600個DS兒出生。 目前我國有大約60萬以上的DS患兒； 據(jù)測算，一例唐氏兒，大約花費25萬元； 我國唐氏綜合征患兒等先天愚型兒的治療費每年超過20億元。 多數(shù)唐氏兒可正常出生。唐氏患兒具有嚴(yán)重的智力障礙，生活不能自理，并伴有復(fù)雜的心血管疾病，需要家人的長期照顧，會給家庭造成極大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。,愛德華茲綜合征（T18),是次于先天愚型的第二種常見染色體三體 發(fā)病率約135008000 1960年Edwards等首先報道，又稱愛德華茲（ Edwards ）綜合征 80

6、病例染色體為三體型47XX（XY）+18 ，又稱18三體綜合征（18-Trisomysyndrome） 主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)畸形： 有突出的枕骨、低位畸形耳、小眼、先天性心臟病等外表和內(nèi)臟畸形 多于生后數(shù)周死亡,18-三體患兒,神經(jīng)管缺陷（NTD，neural tube defects）),發(fā)病率約發(fā)生率為0.1%-0.4% 我國是NTD高發(fā)國,每年約有8-10萬名神經(jīng)管缺陷兒出生 是胎兒在胚胎時期發(fā)育時神經(jīng)管發(fā)育畸形，導(dǎo)致無腦兒、脊柱裂、腦積水、死胎或者出生后夭折等,神經(jīng)管缺陷患兒,我國出生缺陷現(xiàn)狀,我國每年因神經(jīng)管畸形造成的直接經(jīng)濟(jì)損失超過2億元，先天愚型的治療費超過20億元，先天性心臟病的

7、治療費高達(dá)120億元。 出生缺陷不但引起死亡，而且大部分存活下來的出生缺陷兒如果沒有死亡，則造成殘疾，由此給家庭造成的心理負(fù)擔(dān)和精神痛苦是無法用金錢衡量的,產(chǎn)前篩查方法（一）,妊娠9-20周進(jìn)行：孕早期9-13+6周，孕中期15-20+6周 即抽取孕婦血液定量檢測甲胎蛋白(AFP)和人絨毛膜促性腺激 素游離亞基（free-hCG）等指標(biāo) ，結(jié)合孕婦的年齡、采血時的準(zhǔn)確孕周等，應(yīng)用計算機(jī)軟件計算出胎兒患某些疾病的風(fēng)險率。 如孕婦風(fēng)險高，則稱為“高危人群”，即胎兒患某些遺傳性疾病的可能性較大。,產(chǎn)前篩查方法（二）,只需要抽取孕婦的2毫升靜脈血即可進(jìn)行，對孕婦和胎兒沒有任何影響。 產(chǎn)前篩查不是確診檢

8、查，要想知道胎兒是否患病，還需做產(chǎn)前診斷確診，確診陽性者建議終止妊娠。 篩查后大約有5%（總）的孕婦被視為高危人群，要做進(jìn)一步的確診檢查。,產(chǎn)前篩查流程圖,產(chǎn)篩基本概念,標(biāo)志物 中位數(shù) 中位數(shù)倍數(shù)(MoM) LMP CRL BPD 檢出率 假陽性率,標(biāo)志物: 用于區(qū)分正常和非正常情況的生化方法或其它測量指標(biāo)。例如AFP，free-hCG、PAPP-A、FE3等生化標(biāo)志物和NT等超聲標(biāo)志物。,甲胎蛋白（AFP）,胚胎及胎兒血清中含AFP很高,但在母親血清中含量很低 NTD中由于神經(jīng)管未閉合，大量的AFP進(jìn)入羊水中導(dǎo)致，AFP濃度大大升高 孕婦懷有DS胎兒時，母體血清AFP水平比正常妊娠低23%左

9、右，原因未明,人絨毛膜促性腺激素游離亞基（free-hCG）,是唯一可以用于孕早期和孕中期的血清標(biāo)志物 母血清free-hCG的水平大約是總HCG的0.5%1% DS-胎兒母血清free-hCG呈持續(xù)上升趨勢，孕期DS妊娠婦女和同期正常婦女中倍數(shù)水平（MOM）差別明顯，為22.5:1。 18三體胎兒母血清free-HCG呈持續(xù)下降趨勢,游離雌三醇（FE3 or uE3）,FE3是妊娠的高度特異性標(biāo)記物，在非妊娠或男性幾乎檢測不出來 DS時母血清FE3表現(xiàn)為降低，異常一般為0.7MOM,妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）,正常妊娠，母血PAPP-A水平持續(xù)升高，到妊娠足月時達(dá)高峰 被認(rèn)為是目前最

10、有前途的孕早期血清標(biāo)志物 21三體和18三體患兒母血中濃度明顯降低。 孕中期PAPP-A濃度在健康母血和陽性病例母血中相差不大，因此不能作為孕中期篩查標(biāo)志物 有資料表明，與妊高癥有一定的相關(guān)關(guān)系,不同病種血清標(biāo)志物變化規(guī)律,頸部透明層厚度（NT ）,NT是指胎兒頸后部皮下組織液體積聚的厚度 此厚度僅僅在孕10-13周內(nèi)可以經(jīng)超聲觀察得到 絕大部分正常胎兒,都可看到此透明帶 染色體異常胎兒(特別是唐氏兒)，其頸部透明層會明顯增厚,胎兒頸項透明層（NT）,中位數(shù) 中位數(shù)倍數(shù),中位數(shù)（Median）： 在一系列遞增的數(shù)列中位于中間的那個數(shù)值。中位數(shù)常用于描述大樣本數(shù)據(jù)的平均值 例: 1、2、3、4、

11、5、6、7、8、9，在這個數(shù)列中，中位數(shù)是5 各標(biāo)志物每個孕周中位數(shù)不同 中位數(shù)倍數(shù)（MoM ，Multiple of Median）： 指產(chǎn)前篩查中，孕婦個體的血清標(biāo)志物的檢測結(jié)果是正常孕婦群在該孕周時血清標(biāo)志物濃度中位數(shù)的多少倍。 目的：標(biāo)準(zhǔn)化各指標(biāo)測值,末次月經(jīng)日期（LMP, last menstrual period ）: 近期最后一次月經(jīng)來潮的時間；結(jié)合采樣日期用于推算孕婦的孕周 頭臀長（CRL）: 胎兒從頭頂部到臀部的長度（B超檢測）；用于計算準(zhǔn)確的孕周 雙頂徑（BPD）： 胎兒頭部兩側(cè)之間的距離（B超檢測）；用于計算準(zhǔn)確的孕周,LMP CRL BPD -計算孕周,CRL,2004

12、年 產(chǎn)科掌中寶（第二版） 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,BPD,2004年 產(chǎn)科掌中寶（第二版） 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,檢出率（DR）: 通過篩查，高風(fēng)險結(jié)果檢出的病例占所有病例的比例。 例:100例經(jīng)確診的唐氏兒，70例在預(yù)先進(jìn)行產(chǎn)前篩查時為高風(fēng)險，則產(chǎn)篩唐氏的檢出率為70% 假陽性率（FPR)： 篩查結(jié)果為高風(fēng)險的正常人群占篩查人數(shù)的比例。 例: 100個孕婦參加篩查，5個人為篩查高風(fēng)險，實際上這5人均正常，其假陽性率為5%。因此，篩查為高風(fēng)險的孕婦中只有一小部分人是真正的陽性病例,檢出率 假陽性率,產(chǎn)前篩查系統(tǒng),體外診斷試劑 檢測儀器 風(fēng)險評估軟件,1,風(fēng)險評估軟件工作原理,孕婦個體相關(guān)參數(shù)：年齡、

13、體重、妊娠史等 孕婦血清標(biāo)志物濃度：AFP、free -hCG、FE3和PAPP-A等 胎兒超聲指標(biāo):例如NT等,避免了一些由于臨床醫(yī)生主觀或經(jīng)驗等因素造成的結(jié)果判斷偏差，有利于使產(chǎn)前篩查更加規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化,風(fēng)險評估軟件,PerkinElmer公司（PE）lifecycle 3.2 4.0 廣州達(dá)瑞產(chǎn)前篩查風(fēng)險評估系統(tǒng)PSrisk v1.0 珠海艾博羅唐氏綜合征和神經(jīng)管缺陷產(chǎn)前篩查分析軟件 上海復(fù)旦張江貝喜唐氏綜合征產(chǎn)前篩查系統(tǒng),評估軟件,軟件輸出界面,風(fēng)險評估要素,孕婦年齡：身份證年齡與實際年齡 孕婦體重 血清學(xué)標(biāo)志物 超聲標(biāo)志物：NT 其他：異常妊娠史、雙胎等,free -hCG：早期和中

14、期 AFP：中期 FE3或uE3：中期 PAPP-A：早期,孕婦年齡與DS發(fā)病率的關(guān)系,簽署知情同意書 正確的孕周的判斷 遺傳病史的咨詢 準(zhǔn)確的檢測結(jié)果,產(chǎn)前篩查的注意事項,知情同意書,正確孕周的判斷是產(chǎn)前篩查準(zhǔn)確與否的關(guān)鍵,月經(jīng)是否規(guī)則？ 是否做過B超？ B超判定的孕周是否和末次月經(jīng)推斷的相一致？,咨詢遺傳病史,有遺傳病史者存僥幸心理，往往刻意隱藏病史 耐心咨詢 是否有胰島素依賴型糖尿病？ 是否IVF？準(zhǔn)確的排卵期和植入期？ 是否體重小于40kg？,實驗成功要領(lǐng),優(yōu)質(zhì)的試劑 -前提 良好的儀器 -基礎(chǔ) 正確的操作 -關(guān)鍵,準(zhǔn)確的實驗結(jié)果依賴于成功的實驗,標(biāo)本的采取和保存,實驗注意事項,試劑的

15、準(zhǔn)備,加樣,孵育,洗滌,檢測,均以血清為樣本，不能用血漿： 抗凝劑可以螯合銪，導(dǎo)致結(jié)果偏低 樣本收集后，絕對不能放37水浴箱分離血清，可以按以下方法：注射器采血至無抗凝管，離心，取血清部分，-20 冷凍保存，冷藏運送至篩查中心（注意保持低溫） 混濁或有沉淀： 應(yīng)先離心或過濾，澄清后再檢測 保存： 在5天內(nèi)測定的血清標(biāo)本可放置于4 超過一周測定的需低溫(-20)冰凍保存,樣本的采集與保存,n=36,free -hCG熱穩(wěn)定性較差,free -hCG優(yōu)勢,不需要稀釋，測值更準(zhǔn)確，而HCG需要稀釋50-100倍 free -hCG更敏感，可以提高唐氏綜合征的檢出率,110例唐氏病例檢測結(jié)果： 平均MoM free -hCG 2.5 HCG 1.9,將正常孕婦與不正常孕婦區(qū)分開來: 目的不是提供保證 篩查不是確診: 會發(fā)生假陰性和假陽性的情況，不是100%的確定 產(chǎn)前診斷、咨詢和隨訪非常重要 孕婦在參加篩查前有權(quán)進(jìn)行知情選擇 各部門需通力合作，才能達(dá)到理想的檢出率,產(chǎn)前篩查的重要事項,篩查結(jié)果解釋,1,單項AFP達(dá)到500U/mL甚至更高,1,雙胎 孕婦體內(nèi)有其他腫瘤性疾?。鹤訉m肌瘤、宮頸