1、視神經(jīng)脊髓炎相關性視神經(jīng)炎臨床研究進展,目錄,發(fā)病機制及流行病學特點 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 治療轉歸,發(fā)病機制,研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)NMO患者血中能檢測到一種特異性抗體，即針對水通道蛋白-4(AQP4)的自身抗體，稱為NMO-IgG。Lennon等發(fā)現(xiàn)NMO-IgG特異性結合于星型膠質(zhì)細胞(ASC)表面，并證實其靶蛋白為ASC細胞膜上的AQP4，從而闡釋了NMO的可能致病機制，為NMO-ON的早期鑒別診斷提供了依據(jù)。以其病理機制為基礎，NMO-ON包括經(jīng)典NMO中發(fā)生的ON(dNMO-ON)和NMO譜系ON(NMOSD-ON)，后者即AQP4-抗體(AQP4-Ab)陽性ON。,發(fā)病機制,NMO以ASC

2、損傷為主要發(fā)病機制。AQP4高表達于視神經(jīng)、脊髓及腦干最后區(qū)部位；NMO-IgG主要與其結合并使其內(nèi)化，導致ASC水通透性的改變；同時活化并釋放多種炎癥介質(zhì)和細胞因子，從而引發(fā)補體依賴的細胞毒性和抗體依賴的細胞介導的細胞毒性進一步引發(fā)炎癥反應和血腦屏障的破壞，導致ASC壞死及繼發(fā)的少突膠質(zhì)細胞死亡、髓鞘崩解和軸索損傷。在體外實驗中，NMO-IgG可以顯示出對ASC的直接毒性，也可通過眼球后、玻璃體腔內(nèi)注射或視交叉內(nèi)注射等方法在動物模型的視網(wǎng)膜或神經(jīng)組織局部模擬出類似NMO的病理變化。腦脊液(CSF)中對ASC損傷有指示意義的生物學標記物可能對NMO有一定診斷意義，且與患者的臨床特征具有相關性，

3、如膠質(zhì)纖維酸性蛋白的升高可能標志病變復發(fā)。我們在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，CSF中主要由ASC分泌的趨化因子CXCL12在NMO發(fā)病期患者中顯著下降，且CXCL12的低水平可能預示著較差的視力預后。,流行病學特點,NMO在歐美人群中的發(fā)病率為每年0.053-0.400/100000，患病率為0.32-4.40/100000，隨著AQP4-Ab檢測的推廣，此比例正逐年增長。在亞洲人種中，NMO譜系疾病(NMOSDs)在CNS脫髓鞘疾病中所占比例可高達20-48，而在高加索人種中僅占1-2。NMOSDs平均發(fā)病年齡為40歲左右，但兒童和老年人也可受累，最小發(fā)病年齡可低至2歲，其男女比例約為1:9，而在MS

4、-ON中此比例僅為1:2。多于85的NMO患者可表現(xiàn)為復發(fā)病程，女性、年長、合并其他自身免疫疾病者更易復發(fā)；妊娠晚期、產(chǎn)后(尤其在3-6個月)均可導致其年復發(fā)率升高。對于兒童，良好的護理條件及母乳喂養(yǎng)可能是其發(fā)病的保護因素，而剖宮產(chǎn)出生史可能提高其罹患風險。,目錄,發(fā)病機制及流行病學特點 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 治療轉歸,臨床表現(xiàn),在NMO-ON中，約1/3患者發(fā)病時可伴有眼痛，1/5患者表現(xiàn)為雙眼同時或序貫發(fā)病，80患者在急性期可出現(xiàn)嚴重視力下降(20/200)，約2/3患眼最差視力可為無光感。同樣，首發(fā)為ON的患者，雙眼發(fā)病伴有嚴重視力下降(低于數(shù)指)者更易進展為NMO。NMOSD-ON也可在

5、病程中出現(xiàn)嚴重的雙眼視力下降，但雙眼同時發(fā)病者較dNMO-ON少見。另外，根據(jù)AQP4在CNS中的分布特點，NMO-ON在發(fā)病時可伴有隱匿性的腦干癥狀，如頑固性呃逆和嘔吐、眼球運動異常、嗜睡、神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常如多飲多尿等，以及MS中極少見的痛性痙攣。合并其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)，患者可出現(xiàn)相關癥狀，包括口干、眼干、關節(jié)腫痛、日光性皮疹等。相較于MS，NMO可出現(xiàn)橫斷性脊髓損傷，感覺平面更為常見。,目錄,發(fā)病機制及流行病學特點 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 治療轉歸,輔助檢查-臨床及影像檢查,(1)視功能及視覺電生理檢查。在單次ON發(fā)作后，超過一半的MS患者視野可

6、恢復正常；而NMO患者視野多顯著缺損。NMO-ON發(fā)病時約半數(shù)患者視野表現(xiàn)為中心暗點；由于視交叉或后視路可能受累，也可表現(xiàn)為雙顳側或同側偏盲比。視覺誘發(fā)電位多表現(xiàn)為無波形或主波波幅重度降低；僅有2的患者波幅正?；蜉p度下降。 (2)光相干斷層掃描(OCT)檢查。對于NMO-ON，視盤及黃斑區(qū)OCT檢查所反應出的結構變化較視力和視野檢查更為敏感和客觀。在發(fā)病6個月之后，NMO患者盤周視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度較同病程MS患者明顯減低，以上、下象限為主；盤周RNFL丟失的程度與視力、視野受累程度呈顯著正相關。在黃斑區(qū)，NMO-ON內(nèi)核層(INL)厚度與MS-ON相比明顯增加，而INL中出現(xiàn)的黃

7、斑微囊樣水腫可能提示較差的視力預后。,輔助檢查-臨床及影像檢查,(3)MRI檢查。眼眶MRI對于NMO-ON檢查十分必要；推薦的掃描序列為聯(lián)合脂肪抑制序列的T2加權成像和平行于視神經(jīng)、沿其矢狀位斜行的T1增強掃描。急性期視神經(jīng)內(nèi)長節(jié)段、大范圍(40mm)的長T2信號病灶可協(xié)助鑒別NMO-ON與MS-ON，增強掃描可見病灶強化；單眼發(fā)病者較雙眼發(fā)病者更易出現(xiàn)視神經(jīng)內(nèi)的強化病灶。在全腦掃描中，NMO-ON視路受累的范圍和程度顯著大于MS-ON，且病灶更傾向于累及視神經(jīng)后部及視交叉。此外，有研究報道dNMO-ON發(fā)作期視神經(jīng)血管周圍及軟腦膜的云樣、鉛線樣(pencil thin)強化，提示病灶與NM

8、O的病理機制相符。值得注意的是即使無脊髓癥狀的NMOSD-ON也可能存在脊髓病灶。,輔助檢查-血清學檢查,(1)常規(guī)檢查。實驗室血常規(guī)及血生化檢查對于NMO沒有特異性。紅細胞沉降率及C反應蛋白在活動期NMO可升高，而在MS中一般正常；如明顯升高則可能預示著腦和脊髓的嚴重病變。梅毒螺旋體、結核分枝桿菌、人自身免疫缺陷病毒抗體感染所致的視神經(jīng)病變可能導致類似NMO-ON的視力損害，應予以排除。NMO與其他感染的關系尚不明確，近年有研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌、肺炎衣原體和單純皰疹病毒的感染可能會增加NMOSDs的患病風險。,輔助檢查-血清學檢查,(2)AQP4-Ab。血清AQP4-Ab的檢測是診斷NMO-

9、ON最重要的檢查之一。在2006年Wingerchuk修訂的NMO診斷標準中，血清AQP4-Ab陽性被列為三個支持條件之一；合并AQP4-Ab陽性的ON定義為NMOSDs。目前常用的AQP4-Ab的檢測方法有組織切片免疫熒光染色、活細胞分析法(CBA)、流式細胞法(FACS)、酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)及放射免疫分析法等。CBA與FACS、CBA與ELISA聯(lián)合應用被認為有較高的敏感性和特異性。約半數(shù)NMOSD-ON患者在隨訪9年后可進展為NMO。血清AQP4-Ab濃度水平也可能與病程有關，復發(fā)ON者AQP4-Ab滴度可能高于單次病程者。值得注意的是，血清AQP4-Ab陽性不是NMO診斷的必

10、需條件，有20-30的NMO患者血清AQP4-Ab陰性。近期有學者報道，髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(MOG)抗體在血清AQP4-Ab陰性的NMOSDs患者中表達；MOG抗體陽性的NMOSDs患者較AQP4-Ab陽性或者兩種抗體均陰性的患者有不同的臨床表現(xiàn)，有更少的發(fā)作和更好的恢復。,輔助檢查-血清學檢查,(3)結締組織病及腫瘤相關的自身免疫抗體。NMO常合并其他組織特異性或系統(tǒng)性的自身免疫疾病，或合并相關自身免疫抗體的異常，這一特點可將其與MS區(qū)分。常合并的自身免疫疾病包括SS、SLE、重癥肌無力、甲狀腺功能障礙(Graves病或橋本甲狀腺炎)，另外還可出現(xiàn)乳糜瀉、自身免疫性血小板減少性紫癜、惡性

11、貧血、發(fā)作性睡病、落葉狀天皰瘡、斑禿、銀屑病、硬皮病、皰疹樣皮炎、多發(fā)性肌炎、慢性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變、副腫瘤綜合征和1型糖尿病。NMO-ON中合并各種血清自身免疫抗體的陽性率約為40，顯著高于其他類型ON，其中抗核抗體(ANAs)最為常見；ANAs中常見SSA/抗Ro-52抗體陽性。ANAs在NMO中的作用尚不明確，近期有研究發(fā)現(xiàn)合并ANAs陽性的NMO較ANAs陰性的NMO復發(fā)更少，而預后更好。NMO也可作為多種腫瘤的首發(fā)癥狀，如小細胞肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、宮頸癌、平滑肌肉瘤。其原因可能是由于多種腫瘤組織可表達AQP4，因此也有研究稱AQP4-Ab可作為一種新的腫瘤標記物。,輔助檢查-

12、血清學檢查,(4)CSF檢查。NMO患者CSF中IgG鞘內(nèi)合成率處于低水平，且寡克隆區(qū)帶罕見。急性期CSF檢查可見細胞數(shù)增高，其中多形核細胞所占比例較大，而且可以出現(xiàn)嗜酸性粒細胞，此種狀態(tài)在緩解期可持續(xù)存在。白細胞數(shù)、總蛋白、白蛋白、IgG、IgM、IgA和L-乳酸的濃度等多項指標在NMO發(fā)作期可升高，而在緩解期顯著下降。值得關注的是僅有NMO-ON發(fā)作時，多數(shù)指標的變化遠低于急性脊髓炎發(fā)作的患者，這可能是因為ON中病灶很小，且腰椎穿刺進行的CSF檢查很難反應小腦幕以上部位的病灶。,目錄,發(fā)病機制及流行病學特點 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 治療轉歸,治療轉歸,目前NMO-ON不存在治愈。治療目的主要是

13、緩解發(fā)作期相關癥狀，控制復發(fā)和穩(wěn)定病情，以及后遺癥的對癥處理。NMOSD-ON患者的治療方案與經(jīng)典NMO治療方案一致。,治療轉歸,急性期NMO-ON的有效治療方案為： 靜脈注射甲浚尼龍1g/d，連續(xù)3-5d，兒童減量。治療后如果無效，無治療性血漿置換(TPE)禁忌證者，行TPE5-7循環(huán)，每次置換量為全血體積的1.0-1.5倍；有TPE禁忌證者，行靜脈注射免疫球蛋白，0.4g/(kgd)，連續(xù)3-5d。,治療轉歸,慢性期NMO-ON的治療主要為免疫抑制劑的應用。根據(jù)最新的NMO治療指南，一線治療方案為口服硫唑嘌呤，2.5-3.0mg/(kgd)，長期維持。靜脈滴注利妥昔單抗1g，1次/2周，共

14、用2次；或每單位體表面積375mg，1次/周，共用4次。利妥昔單抗為針對B細胞表面CD20分子的單克隆抗體，對NMO-ON的治療更具特異性，最新的臨床研究表明，根據(jù)外周血CD19+或CD27+B細胞的數(shù)目進行個性化用藥可減少80-90NMOSDs患者的年復發(fā)率。此外，近年來有回顧性小樣本研究，結果表明口服嗎替麥考酚酯、米托蒽醌、甲氨蝶呤對于控制NMO的復發(fā)有效。在NMO-ON中一般推薦免疫抑制劑單藥治療，如單藥治療效果不佳，也可聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素、TPE和靜脈注射免疫球蛋白。需要注意的是，在應用免疫抑制劑治療期間需定期檢測血常規(guī)及肝腎功能，以預防嚴重不良反應的發(fā)生。更為特異性的諸多治療性靶點包括抑制補體蛋白、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、CD19、AQP4阻斷抗體及AQP4-IgG酶失活劑等，均處于臨床初期或臨床前期研究階段。這些研究的不斷進展，將為NMO的治療提供新的方向。,治療轉歸,女性產(chǎn)后可能是NMO高發(fā)期，但孕期是否預防性用藥存有爭議。利妥昔單抗為妊娠3級藥物(動物實驗中出現(xiàn)副作用，缺乏人體試驗數(shù)據(jù))，但有研究結果顯示，孕前小劑量(100mg)應用對胎兒及孕婦無損傷，可能相對安全。兒童用藥方案與成人類似，急性期及慢性期均可選用靜脈注射免疫球蛋白。,治療轉歸,目前，臨床上對NMO-ON