1、2020/9/5,1,第二章毒理學(xué)基本概念,上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院,2020/9/5,2,第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用 第二節(jié) 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系和 劑量-效應(yīng)關(guān)系 第三節(jié) 毒性常用指標(biāo) 第四節(jié) 安全限值,2020/9/5,3,第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用,毒物及其分類 毒性及其分級 毒作用及其分類 損害作用與非損害作用 毒效應(yīng)譜 靶器官 生物學(xué)標(biāo)志,2020/9/5,4,毒物及其分類,在一定條件下，一較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)成為毒物（poison）。,劑量: 機體接觸毒物的量。單位：mg/KG mg/m2,2020/9/5,5

2、,毒物的分類：,（1)按其來源：分天然、合成和半合成三類； （2）按其用途及分布范圍：分工業(yè)、環(huán)境、食品有毒成分、農(nóng)用、醫(yī)用、軍事、放射性、生物性和化妝品中分布的有害化學(xué)物； (3)按其毒性強弱又可分為劇毒、高毒、中毒、低毒、微毒等。,2020/9/5,6,毒物及其分類,按毒物用途和分布范圍分為： 工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等； 食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等； 日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等； 農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲劑等； 醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等； 環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等； 生物毒素：如動物毒素、植物毒素等； 軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素；

3、放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。,2020/9/5,7,毒 性,一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機體損害的能力，稱為該物質(zhì)的毒性(toxicity)。 毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。但是一個物質(zhì)的“有毒”與“無毒”，毒性的大小也是相對的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機體接觸的量。 選擇毒性（selective toxicity）：指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。,2020/9/5,8,毒 性,影響毒性的因素： 劑量； 接觸途徑； 接觸期限

4、、接觸速率和接觸頻率；,2020/9/5,9,接觸期限 急性毒性試驗 24小時內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗 在1個月或短于1個月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗 在1個月至3個月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗 在3個月以上的重復(fù)染毒,毒 性,2020/9/5,10,接觸頻率,毒 性,毒作用的濃度范圍,1,2,3,A,C,C,B,A,B,單次染毒,重復(fù)染毒,圖2-1 在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系,2020/9/5,11,毒作用及其分類,化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxic effect）又稱為毒效應(yīng)。 是化學(xué)物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害

5、作用。 是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。,2020/9/5,12,毒作用及其分類,毒作用的分類： 速發(fā)或遲發(fā)性作用 局部與全身作用 可逆與不可逆作用 過敏性反應(yīng) 特異體質(zhì)反應(yīng),2020/9/5,13,毒作用及其分類,速發(fā)或遲發(fā)性作用： 速發(fā)性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。 遲發(fā)性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。,2020/9/5,14,毒作用及其分類,局部與全身作用： 局部毒性作用(lo

6、cal effect)是指某些 外源化學(xué)物在機體接觸部位直接造成的損害作用。 全身毒性作用(systemic effect)是指外源化學(xué)物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。,2020/9/5,15,毒作用及其分類,可逆與不可逆作用： 可逆作用(reversible effect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步發(fā)展。,2020/9/5,16,毒作用及其分類,過敏性反應(yīng)： 過敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11

7、ergic reaction)，是機體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。 特異體質(zhì)反應(yīng)： 特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) 通常是指機體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。,2020/9/5,17,毒作用的描述,效應(yīng): 一定劑量的某一物質(zhì)與機體接觸后引起的可以用計量單位來表示的生物學(xué)變化。 反應(yīng): 一定劑量的某一物質(zhì)與機體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)程度的個體數(shù)在該群體中所占的比例。 毒作用譜: 機體接觸某一物質(zhì)引起的多種生物學(xué)變化。,2020/9/5,18,損害作用與非損害作用,損害作用(adverse effect)的特點： 機體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影

8、響，壽命可能縮短。 機體功能容量降低。 機體對外加應(yīng)激的代償能力降低。 機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。,2020/9/5,19,損害作用與非損害作用,非損害作用(non-adverse effect)的特點： 不引起機體機能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變； 不引起機體功能容量的降低； 不引起機體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。 機體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。,2020/9/5,20,損害作用與非損害作用,損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機體內(nèi)引起的

9、生物學(xué)作用。 而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以非損害作用與損害作用具有一定的相對意義。 有時難以判斷外源化學(xué)物在機體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，會重新判斷為損害作用。 因此，應(yīng)充分地認(rèn)識到對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性。,2020/9/5,21,毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)： 指機體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物 的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為： 機體對外源化學(xué)物的負荷增加 意義不明的生理和生化改變 亞臨床改變 臨床中

10、毒 甚至死亡,毒效應(yīng)譜,2020/9/5,22,毒物的毒效應(yīng),“三致”作用：指致突變、致畸、致癌作用。,2020/9/5,23,靶器官 (target organ)： 外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。 許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。 在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機制可能不同。 某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。,2020/9/5,24,某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因： 該器官的血液供應(yīng)； 存在特殊的酶或生化途徑； 器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置； 對特異性損傷的易感性； 對損傷的修復(fù)能力； 具有

11、特殊的攝入系統(tǒng)； 代謝毒物的能力和活化解毒系統(tǒng)平衡； 毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。,2020/9/5,25,生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker) 對通過生物學(xué)屏障進入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)。 可分為 接觸生物學(xué)標(biāo)志 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 易感性生物學(xué)標(biāo)志,生物學(xué)標(biāo)志,2020/9/5,26,接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of exposure) 對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。 包括：體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。 體內(nèi)劑量標(biāo)

12、志可以反映機體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機體暴露水平。 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。,2020/9/5,27,效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect) 指機體中可測出的生化、生理、行為等方面 的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。 包括反映早期生物效應(yīng)(early biological effect)、結(jié)構(gòu)和或功能改變(altered struc

13、turefunction)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。,2020/9/5,28,易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility) 是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。 如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時，機體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機體的易感性。 易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護高危人群。,2020/9/5,29,生物學(xué)標(biāo)志,接觸標(biāo)志,效應(yīng)標(biāo)志,暴露,吸收劑量,靶器官 劑量,生物學(xué)效應(yīng),健康效應(yīng),易

14、感性標(biāo)志,圖2 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系,2020/9/5,30,生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具； 接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平； 效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度； 易感性標(biāo)志可鑒定易感個體和易感人群，應(yīng)在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。,生物學(xué)標(biāo)志,2020/9/5,31,第二節(jié) 劑量、劑量反應(yīng)關(guān)系和劑量效應(yīng)關(guān)系, 劑量 反應(yīng)與效應(yīng) 劑量-反應(yīng)關(guān)系和劑量效應(yīng)關(guān)系 劑量-反應(yīng)曲線,2020/9/5,32,劑量(dose)：

15、 決定外源化學(xué)物對機體損害作用的重要因素。 接觸劑量(exposure dose) 又稱外劑量(external dose)是指外源化學(xué)物與機體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續(xù)接觸。 吸收劑量(absorbed dose) 又稱內(nèi)劑量(internal dose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進入體內(nèi)的劑量。 到達劑量(delivered dose) 又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量(biologically effective dose)，是指吸收后到達靶器官(如組織、細胞)的外源化學(xué)物和或其代謝產(chǎn)物的劑量。,20

16、20/9/5,33,反應(yīng)與效應(yīng),效應(yīng)(graded response) 通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個體中引起的毒效應(yīng)強度的變化。屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。 反應(yīng) (quantal response) 用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。,效應(yīng),反應(yīng),2020/9/5,34,劑量-反應(yīng)關(guān)系和劑量-效應(yīng)關(guān)系,劑量反應(yīng)關(guān)系 （graded dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)

17、的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。 劑量效應(yīng)關(guān)系 （quantal dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。,2020/9/5,35,劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念。 在毒理學(xué)研究中，劑量反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。,2020/9/5,36,劑量-反應(yīng)曲線,對稱S形曲線 S形曲線 非對稱S形曲線 直線 拋物線 雙曲線 指數(shù)曲線,2020/9/5,37,毒性的 描述方法,比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強度,比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量,毒性

18、參數(shù),毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）,毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)）,第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo),毒性的 描述方法,比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量,第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo),比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量,第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo),2020/9/5,38,表示毒性常用指標(biāo), 致死劑量 閾劑量和最大無作用劑量 毒作用帶,2020/9/5,39,致死劑量,致死劑量或濃度 在急性毒性試驗中外源化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。 絕對致死量或濃度(LD100或LC100) 半數(shù)致死劑量或濃

19、度(LD50或LC50) 最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0),2020/9/5,40,致死劑量,絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。 最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。 最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。,2020/9/5,

20、41,閾劑量和最大無作用劑量,閾劑量（threshold dose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。 急性閾劑量（acute threshold dose, Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。 慢性閾劑量（chronic threshold dose, Limch）則為長期反復(fù)多次接觸所得。,2020/9/5,42,觀察到損害作用的最低劑量 (lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物

21、質(zhì)引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機體是可以區(qū)別的。,2020/9/5,43,最大無作用劑量（maximal no-effect dose,ED0） 指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。,2020/9/5,44,未觀察到損害作用的劑量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變

22、的最高劑量或濃度。,2020/9/5,45,毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸,2020/9/5,46,毒性上限參數(shù),致死劑量： 絕對致死量（LD100） 半數(shù)致死劑量或濃度（LD50或LC50 ） 最小致死量（MLD，LD01） 最大耐受劑量（MTD，LD0）,2020/9/5,47,毒性下限參數(shù),（1）觀察到有害作用劑量（LOAEL） （2）有害作用閾（threshold） （3）末觀察到有害作用劑量（NOAEL） 非有害作用 （1）最小有作用劑量 （2）閾（threshold） （3）最大無作用劑量,2020/9/5,48,100% * 50 * 15 30 60 NOAEL LOAEL mg/

23、kg 閾,劑量反應(yīng)關(guān)系,2020/9/5,49,試驗結(jié)果綜合評價,劑量 AST 肝病理 尿RBC 腎病理 200mg/kg + + + + 60mg/kg + 20mg/kg 靶器官 肝 腎 LOAEL 60mg/kg 200mg/kg NOAEL 20mg/kg 60mg/kg 總結(jié)： NOAEL 20mg/kg ；LOAEL 60mg/kg,2020/9/5,50,毒作用帶,毒作用帶（toxic effect zone） 表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一。 1，急性毒作用帶 2，慢性毒作用帶,2020/9/5,51,毒作用帶,急性毒作用帶（acute toxic effect z

24、one,Zac） 半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為： Zac=LD50/Limac Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。,2020/9/5,52,毒作用帶,慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone, Zch） 急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為： Zch= Limac /Limch Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。,202

25、0/9/5,53,第四節(jié) 安全限值,安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 為保護人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值。 在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，對個體或群體健康的危險度是可忽略的。,2020/9/5,54,計算公式,MOS= NOAEL / 人群暴露量,2020/9/5,55,危險度（risk）： 指一種化學(xué)物在具體的接觸條件下，對機體造成損害可能性的定量估計。即指接觸污染物時產(chǎn)生不良效應(yīng)的預(yù)期頻率。危險度可

26、分為歸因危險度和相對危險度。 安全性（Safety）： 低于社會可接受的危險度就是安全，否則為不安全。在毒理學(xué)中，安全性評價（Safety evaluation）是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物的安全性。,2020/9/5,56,安全限值： 動物試驗外推到人通常有三種基本的方法： 利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))； 利用藥物動力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評價并考慮到受體敏感性的差別)， 利用數(shù)學(xué)模型。,2020/9/5,57,安全限值,有閾毒性作用： 安全限值 = NOAEL / SF 每日容許攝入量（ADI） 最高容許濃度（MAC） US EPA的參考劑量（RfD，RfC） 無閾毒性作用：

27、實際安全劑量（VSD）,2020/9/5,58,每日容許攝人量(acceptable daily intake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。 最高容許濃度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。 閾限量 (threshold limit value,TLV)為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。

28、參考劑量 (reference dose，RfD) 是指一種日平均劑量和估計值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險度很低，在實際上是不可檢出的。,2020/9/5,59,第四節(jié) 安全限值,不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safety factor,SF),不確定系數(shù)100倍,物種間差異10倍,個體間差異10倍,毒效學(xué) 100.4 （2.5）,毒動學(xué) 100.6 （4.0）,毒效學(xué) 100.5 （3.2）,毒動學(xué) 100.5 （3.2）,圖2-5 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993）,2020/9/5,60,安全系

29、數(shù)不確定系數(shù),不確定系數(shù)100倍 物種間差異10倍 個體間差異10倍 毒效學(xué) 毒動學(xué) 毒效學(xué) 毒動學(xué) 100.4 100.6 100.5 100.5 (2.5) (4.0) (3.2) (3.2),2020/9/5,61,實驗動物外推到人,化學(xué)物在實驗動物產(chǎn)生的作用，可以外推于人?；炯僭O(shè)為： 人是最敏感的動物物種； 人和實驗動物的生物學(xué)過程包括化學(xué)物的代謝，與體重（或體表面積）相關(guān)。 這兩個假設(shè)也是全部實驗生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的前提。,2020/9/5,62,實驗動物外推到人,以單位體表面積計算在人產(chǎn)生毒作用的劑量和實驗動物通常相近似。而以體重計算則人通常比實驗動物敏感，差別可能達10倍。因此可以利

30、用安全系數(shù)來計算人的相對安全劑量。 已知人致癌物都對某種實驗動物具有致癌性。實驗動物致癌物是否都對人有致癌性，還不清楚，但此已作為動物致癌試驗的基礎(chǔ)。 一般認(rèn)為，如果某一化學(xué)物對幾個物種實驗動物的毒性是相同的，則人的反應(yīng)也可能是相似的。,2020/9/5,63,實驗動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法。 毒性試驗的設(shè)計并不是為了證明化學(xué)品的安全性，而是為了表征化學(xué)品可能產(chǎn)生的毒作用。,高劑量暴露,2020/9/5,64,檢測和評價,人擬用劑量 100倍 化學(xué)物A 30倍 毒性作用 化學(xué)物B 毒性 無毒性 毒性作用 B A 作用,2020/9/5,65,成年健康動物和人

31、暴露途徑,成年的健康（雄性和雌性未孕）實驗動物和人可能的暴露途徑是基本的選擇。成年的健康（雄性和雌性未孕）實驗動物是為了使實驗結(jié)果具有代表性和可重復(fù)性。以成年的健康（雄性和雌性未孕）實驗動物作為一般人群的代表性實驗?zāi)Ｐ?，而將幼年和老年動物、妊娠的雌性動物、疾病狀態(tài)作為特殊情況另作研究。這樣可降低實驗對象的多樣性，減少實驗誤差。毒理學(xué)試驗中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人在接觸該受試物的方式。,2020/9/5,66,劑量-反應(yīng)比較1治療指數(shù)（TI）,對于藥物，常用治療指數(shù)來計算其安全性，TI = LD50 / ED50。TI越大安全性越高。 有認(rèn)為新藥的治療指數(shù)大于5 時，可考慮進行下一步臨床前實驗研究。 TI的缺點是沒有反映療效和毒效應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系的斜率。,2020/9/5,67,2強度（potency）和效能（Efficacy）,對于劑量-效應(yīng)關(guān)系研