1、第五節(jié) 注射劑的制備,一、注射劑的生產(chǎn)工藝流程,注射劑為無菌制劑，不僅要按照生產(chǎn)工藝流程進行生產(chǎn)，還要嚴格按照gmp進行生產(chǎn)管理，以保證注射劑的質(zhì)量和用藥安全。 注射劑一般生產(chǎn)過程包括：原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟。 液體安瓿劑一般生產(chǎn)工藝流程如圖：,注射用水的制備,安瓿的前處理,注射液的配制,成品的制備,注射劑容器和處理方法 注射液的配制 注射液的濾過 注射劑的灌封 注射劑滅菌和檢漏 注射劑的質(zhì)量檢查 注射劑的印字與包裝,注射劑用的玻璃容器或塑料容器均應符合國家有關注射用容器的標準規(guī)定，容器的密封性需用適宜的方法驗證。,二、注射劑容器和處理方法,（

2、一）注射劑容器,1.安瓿 2.西林小瓶,安瓿的樣式包括曲頸安瓿和粉末安瓿兩種。 曲頸易折安瓿使用方便，可避免折斷后玻璃屑和微粒對藥液的污染，故sfda已強制推行使用該種安瓿。曲頸易折安瓿有點刻痕易折安瓿和色環(huán)易折安瓿兩種。 粉末安瓿用于分裝注射用固體粉末或結(jié)晶性藥物，現(xiàn)已基本淘汰。 安瓿的顏色有無色透明和琥珀色兩種，無色安瓿有利于藥液澄明度檢查，琥珀色安瓿可濾除紫外線，適合于盛裝光敏性藥物，但由于含有氧化鐵，應注意與所灌裝藥物之間可能發(fā)生的配伍變化。,1.安瓿,目前制造安瓿的玻璃主要有三類： （1）中性玻璃：低硼硅酸鹽玻璃，化學穩(wěn)定性較好，適用于ph近中性或弱酸性的注射劑； （2）含鋇玻璃：耐

3、堿性好，適用于堿性較強注射劑； （3）含鋯玻璃：化學穩(wěn)定性好，耐酸、堿，不易受藥液腐蝕，耐高溫高壓，適用于酸堿性強藥液的鈉鹽類的注射液等。,包括管制瓶與模制瓶兩種。管制瓶的瓶壁較薄，厚薄比較均勻，而模制瓶正好相反。,2.西林小瓶,常見容積為10ml和20ml，應用時需配有橡膠塞，外面有鋁蓋壓緊，有時鋁蓋上再外加一個塑料蓋。 主要用于分裝注射用無菌粉末，如青霉素粉針。,安瓿屬于二類藥包材，除去外包裝后經(jīng)洗滌后使用，洗滌用水應是新鮮注射用水。 洗滌方法：甩水洗滌法、加壓氣水噴射洗滌法和超聲洗滌法。其中，超聲洗滌法是采用超聲波洗滌與氣水噴射式洗滌相結(jié)合的方法，具清洗潔凈度高、速度快等特點。,（二）安

4、瓿的處理,1.安瓿的洗滌,小量生產(chǎn)時，用新鮮的注射用水洗凈后，可以直接灌裝藥液，但要控制余水，保證藥液的濃度。一般安瓿洗凈后要在烘箱內(nèi)120140溫度下進行干燥，若用于無菌操作或低溫滅菌的安瓿還需180干熱滅菌1.5小時。 大量生產(chǎn)時必須進行干燥，多采用隧道式干熱滅菌機，以避免存放時滋長微生物。 干燥或滅菌操作時，均應避免空氣中微粒的污染，可配備局部層流裝置以保持空氣的潔凈。 滅菌后的安瓿存放柜應有凈化空氣保護，安瓿存放時間不應超過24小時。,2.安瓿的干燥或滅菌,供注射劑生產(chǎn)所用原料必須達到注射用規(guī)格，符合中國藥典及國家有關對注射劑原料質(zhì)量標準的要求。輔料也應符合中國藥典或國家其他有關質(zhì)量標

5、準，若有注射用規(guī)格，應選用注射用規(guī)格。 按處方計算投料量，稱量時均應兩人核對，避免差錯。藥物若含結(jié)晶水，應注意處方是否要求換算成無水藥物的用量。 可見異物與穩(wěn)定性是注射劑生產(chǎn)中突出的問題，而原輔料的質(zhì)量優(yōu)劣與此有直接關系，因此生產(chǎn)中改換原輔料的生產(chǎn)廠家時，在生產(chǎn)前均應作小樣試制，檢驗合格后方能使用。,三、注射液的配制,（一）原輔料的準備與投料,配液用具和容器的材料宜采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等，不宜采用鋁、鐵、銅制器具。大量生產(chǎn)時常用不銹鋼夾層配液罐，既可通蒸汽加熱，又可通冷水冷卻。 配液的所有用具和容器在使用前均應用硫酸重鉻酸鉀清洗或其他適宜洗滌劑清洗，然后用

6、純化水反復沖洗，最后用新鮮的注射用水蕩洗或滅菌后使用。 配制油性注射液時，其器具必須干燥，注射用油在應用前需經(jīng)150160、12小時滅菌，冷卻后使用。,（二）配制用具的選擇與處理,配液方法有兩種：稀配法和濃配法。 1.稀配法 將全部原料藥物及其輔料加入全量溶劑中，立即配成所需濃度，過濾后灌裝。 應用：適用于不易發(fā)生可見異物問題的質(zhì)量好的原料的配液。,（三）注射液的配制,2.濃配法 將全部原料藥物加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后（再加入其他輔料）稀釋至需要濃度后灌裝，可使溶解度小的雜質(zhì)濾過除去。 應用：易產(chǎn)生可見異物問題的原料。,原料,濃溶液,注射液,部分注射用水,濾過,稀釋,剩余注射用水,濃

7、配法的操作圖示：,（除去雜質(zhì)?。?對于不易濾清的藥液，可加0.1%0.3%的注射用活性炭處理，其吸附、助濾和脫色等作用。但要注意可能對主藥產(chǎn)生吸附而使含量下降。活性炭在酸性條件下吸附能力強，一般均在酸性環(huán)境中使用。 配制所用注射用水，其儲存時間不得超過12小時。 配制的藥液，需經(jīng)過ph、含量等項檢查，合格后進入下一工序。,濾過是保證注射液澄明的關鍵工序。由于不同濾器的濾過性能不同，故應根據(jù)具體情況合理選擇，才能達到最佳效果。 （一）注射劑生產(chǎn)中常用的濾器有：,四、注射液的濾過,垂熔玻璃濾器 微孔濾膜濾器 鈦濾器 板框壓濾機 砂濾棒,有垂熔玻璃濾球、垂熔玻璃濾棒和垂熔玻璃漏斗三種。在注射劑生產(chǎn)中

8、主要用于精濾或膜濾前的預濾。 垂熔玻璃濾器不同廠家規(guī)格、型號不同如表4-2。 垂熔玻璃濾器化學性質(zhì)穩(wěn)定，吸附性低，一般不影響藥液的ph，每次使用前要用純化水反沖，并于1%2%硝酸鈉硫酸溶液中浸泡1224小時。,1.垂熔玻璃濾器,微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜過濾介質(zhì)，其孔徑為0.02514mm，使用時將其安裝在圓盤形膜濾器或圓筒形膜濾器中。常用于注射液的精濾和過濾除菌（0.22mm）。 微孔濾膜孔徑小，孔隙率高，截留能力強，濾速快，不影響藥液的ph，不滯留藥液，有利于提高注射液的澄明度。其缺點是易于堵塞。 使用前應進行膜與藥物溶液的配伍試驗，確認無相互影響才能選用。,2.微孔濾膜濾器,常用的

9、微孔濾膜材質(zhì)有： 硝酸纖維膜：適用于藥物水溶液、油溶液、稀酸、稀堿等的濾過，不可用于濾過強酸、強堿及有機溶劑，此膜對熱穩(wěn)定，可耐受121熱壓滅菌； 醋酸纖維膜：適用于無菌濾過、檢驗分析，如濾過低分子量的醇類、藥物水溶液、油類等； 醋酸纖維和硝酸纖維混合酯膜：適用于ph為310范圍的水溶液等； 聚四氟乙烯膜：熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性均好，可耐260 高溫，適用于強酸、強堿及各種有機溶劑； 聚酰胺膜、聚砜膜和聚氯乙烯膜等。,是用粉末冶金工藝將鈦粉加工制成的過濾材料，包括鈦濾棒和鈦濾片。 常用于注射液的預濾。,3.鈦濾器,由多個濾板和濾框交替排列組成，濾過面積大，截留固體多，經(jīng)濟耐用，適于大生產(chǎn)，常用于

10、濾過黏性、微粒較大的浸出液，也可用于注射液的粗濾。,4.板框壓濾機,分粗號、中號和細號三種規(guī)格。一般用于注射液的粗濾。,5.砂濾棒,注射劑生產(chǎn)中的濾過，一般采用預濾與精濾相結(jié)合的方法。如板框壓濾機垂熔玻璃濾球微孔膜濾器。 濾過的動力壓差，可采用高位靜壓濾過、減壓濾過或加壓濾過： 1.高位靜壓濾過裝置利用液位產(chǎn)生的靜壓力進行濾過，其特點是壓力穩(wěn)定，濾過質(zhì)量好，但流速稍慢； 2.減壓濾過裝置濾過速度快，但壓力不夠穩(wěn)定，濾層易松動，影響質(zhì)量； 3.加壓濾過裝置濾過速度快，壓力穩(wěn)定，質(zhì)量好。 注射液生產(chǎn)中濾過多采用高位靜壓濾過或加壓濾過。,（二）濾過方法,灌封即灌注藥液和熔封，這是注射劑生產(chǎn)中非常關鍵

11、的操作。藥品生產(chǎn)企業(yè)多采用全自動灌封機。 灌注藥液均由下列動作協(xié)調(diào)進行：安瓿傳送至軌道，灌注針頭下降，藥液灌裝并充氣、封口、再由軌道送出產(chǎn)品。 灌液部分裝有自動止灌裝置，當灌注針頭降下無安瓿時，藥液不再輸出，避免污染機器與浪費。 罐封室是注射液制備的關鍵區(qū)域，潔凈度要求達到100級。,五、注射劑的灌封,灌封包括手動灌封和機械灌封。 機械灌封時，自動灌注藥液后立即進行熔封，在同一臺機器上完成。 安瓿熔封方法分為拉封和頂封兩種，由于拉封封口嚴密，頸端圓整光滑，所以目前規(guī)定必須用拉封封口，即拉絲封口。,100級層流罩下的無菌灌裝線,灌裝藥液時應注意： （1）劑量準確：要做到劑量準確，注入量應比標示量

12、稍多。 （2）藥液不沾瓶：為防止灌封器針頭“掛水”，活塞中心常有毛細孔，可使針頭掛的水滴縮回并調(diào)節(jié)灌封速度，過快時藥液易濺至瓶壁而沾瓶。 （3）通惰性氣體時既要求不使藥液濺至瓶頸，又要使安瓿空間空氣除盡。一般采用空安瓿先充惰性氣體，灌封藥液后再充一次效果較好。,注射劑從配液到滅菌一般須在12小時內(nèi)完成，注射劑的滅菌主要采用濕熱滅菌法。 滅菌條件： 15ml安瓿用流通蒸氣滅菌100、30min； 1020ml安瓿用流通蒸汽滅菌100、45分鐘； 對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可適當縮短滅菌時間，如vc、地塞米松磷酸鈉等產(chǎn)品縮短為15分鐘； 對熱穩(wěn)定的品種應采用115、30分鐘熱壓滅菌； 以油為溶劑的注射劑，選

13、用干熱滅菌。,六、注射劑的滅菌和檢漏,（一）注射劑的滅菌,滅菌與保持藥物穩(wěn)定性是矛盾的兩個方面，溫度高、滅菌時間長，容易把微生物殺死，但不利于藥液穩(wěn)定。因此在選擇滅菌方法，必須注意這兩個方面，根據(jù)具體藥品的性質(zhì)，選擇不同的滅菌方法和時間。 采用流通蒸汽滅菌，雖不能保證殺滅所有的芽胞，但只要在注射劑生產(chǎn)過程中嚴格控制微生物的污染，室內(nèi)空氣經(jīng)濾過和層流潔凈技術處理，用具等均用規(guī)定方法處理后經(jīng)大量新鮮的注射用水清洗或干燥滅菌后使用，產(chǎn)品中微生物污染量將減少。這是注射劑生產(chǎn)中主動性防止注射液被污染的措施之一。,完成滅菌的產(chǎn)品必須進行檢漏，以確保用藥安全。 一般于滅菌后待溫度降低，抽氣減壓至真空度85.

14、390.6kpa，如漏氣空氣將被抽出。停止抽氣，將有色溶液（一般用亞甲藍溶液或曙紅溶液）注入滅菌器并浸沒安瓿，然后通入空氣，此時若有漏氣安瓿，由于其內(nèi)為負壓，有色溶液便可進入，即可檢出。,（二）注射劑的檢漏,制備的注射劑必須經(jīng)過質(zhì)量檢查，每種注射劑均有具體規(guī)定，包括含量、ph以及特定的檢查項目。除此之外，尚需符合中國藥典現(xiàn)行版注射劑項下的各項規(guī)定，包括裝量、可見異物、無菌檢查、熱原或內(nèi)毒素檢查等。,七、注射劑的質(zhì)量檢查,完成滅菌的產(chǎn)品，每支安瓿或每瓶注射液均需及時印字或貼簽，內(nèi)容包括注射劑名稱、規(guī)格及批號等。目前廣泛使用的印字包裝機，為印字、裝盒、貼簽及包裝等聯(lián)成一體的半自動生產(chǎn)線，提高了安瓿

15、的印包效率。 包裝盒內(nèi)應放入說明書，盒外應貼標簽。 說明書和標簽上必須注明藥品的名稱、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準文號、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、有效期、主要成分、適應證、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等。,八、注射劑的印字與包裝,例1：維生素c(抗壞血酸)注射液 (vitamin c injection）,處方 維生素c 104g 依地酸二鈉 0.05g 碳酸氫鈉 49g 亞硫酸氫鈉 2g 注射用水加到 1000ml,(1) 維生素c分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素c部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)ph的作用，以增強本品的穩(wěn)定性。 (2) 本品易氧化水解，原輔料的質(zhì)量，特別是維生素原料和碳酸氫鈉，是影響vc注射液的關鍵?？諝庵械难鯕?、溶液ph和金屬離子（特別是銅離子）對其穩(wěn)定性影響較大。因此，處方中加入抗氧劑（亞硫酸氫鈉）、金屬離子絡合劑（依地酸二鈉）及ph調(diào)節(jié)劑，工藝中采用充惰性氣體等措施，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。 (3) 本品穩(wěn)定性與溫度有關。實驗表明，用100流通蒸汽30分鐘滅菌，含量降低3%；而100流通蒸汽15分鐘滅菌，含量僅降低2%，故以100流通蒸汽15分鐘滅菌為宜。,注解,制法