1、藥物新劑型和新技術(shù)及呼吸道給藥新劑型,1,1 藥物新劑型與新技術(shù),1,2,緩釋、控釋制劑,靶向給藥系統(tǒng),3,4,經(jīng)皮給藥系統(tǒng),微球與微囊,5,納米粒,2,1 藥物新劑型與新技術(shù),6,7,納米/亞納米乳,脂質(zhì)體,8,9,固體分散技術(shù),包合技術(shù),3,1.1.1 緩釋、控釋制劑的特點 減少給藥次數(shù)，提高病人的依從性。 保持平穩(wěn)有效的血藥濃度，提高了藥物的安全性和有效性 降低藥物對胃腸道的不良反應 服用方便 給藥方案缺乏靈活性，遇到特殊情況時不能立刻停止治療 制劑處方常常是按正常人的動力學參數(shù)進行設(shè)計，并未考慮患者，而藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學特性可能會有所改變。 生產(chǎn)設(shè)備和工藝復雜，較之常規(guī)制劑價格

2、昂貴,1.1 緩釋、控釋制劑,4,1.1.2 口服緩釋制劑的幾種基本結(jié)構(gòu)類型 （）骨架控制型緩釋控釋制劑 親水凝膠骨架制劑 溶蝕性骨架制劑 不溶性骨架制劑 離子交換型骨架制劑 （）膜控型緩釋控釋制劑 不溶性薄膜包衣 腸溶性薄膜包衣 （）滲透壓控制的控釋制劑（滲透泵制劑） 其他還有控制溶解給藥系統(tǒng)等，應用控制溶解原理和適當?shù)募夹g(shù)將藥物制成具有緩釋作用的制劑。,1.1 緩釋、控釋制劑,5,靶向給藥系統(tǒng)（TDS）是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性地濃集于靶器官、靶組織、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。其設(shè)計的目的是提高藥物療效、降低毒副作用，提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順從性。

3、 靶向給藥系統(tǒng)可分為被動靶向、主動靶向和物理化學靶向制劑三類。,1.2 靶向給藥系統(tǒng),6,1.3.1 經(jīng)皮給藥的特點 （）優(yōu)點 避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應和藥物在胃腸道的降解 使藥物長時間以恒定速率進入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔 可維持恒定的有效血藥濃度，避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用 使用方便靈活，患者可自主用藥，也可隨時中斷給藥，患者順應性好 可通過改變給藥面積，調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個體差異,1.3 經(jīng)皮給藥系統(tǒng),7,（）局限性 一般只有具有合適油水分配系數(shù)的小分子量藥物可達到治療要求，多數(shù)藥物通過經(jīng)皮給藥無法達到有效的治療濃度 對皮膚有刺激性和過敏性的藥物不宜設(shè)計成經(jīng)皮給藥

4、系統(tǒng) 1.3.2 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的分類,1.3 經(jīng)皮給藥系統(tǒng),8,（）膜控釋系統(tǒng) （）基質(zhì)控釋系統(tǒng) 1.3.3 經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝依其組成和類型不同，主要有以下三種。 （）涂膜層合工藝 （）充填熱合工藝 （）骨架黏合工藝,1.3 經(jīng)皮給藥系統(tǒng),9,1.4.1 微球與微囊化載體材料 （）天然高分子材料 （）半合成高分子材料 （）合成高分子 1.4.2 微球的制備方法 （）加熱固化法 （）加交聯(lián)劑固化法 （）液中干燥法 （）照射聚合法,1.4 微球與微囊,10,1.4.3 微囊的制備方法 （）物理化學法 單凝聚法 復凝聚法 溶劑-非溶劑法 （）化學法 （）物理機械法 噴霧

5、干燥法 噴霧凝結(jié)法 空氣懸浮法,1.4 微球與微囊,11,1.5.1 納米粒的制備 （）化學聚合法 化合物單體聚合法 天然高分子聚合法 （）液中干燥法 （）自動乳化溶劑擴散法 1.5.2 藥質(zhì)體與固體脂質(zhì)納米粒 （）藥質(zhì)體 （）固體脂質(zhì)納米粒,1.5 納米粒,12,1.6.1 常用乳化劑與助乳化劑 （）天然乳化劑 （）合成乳化劑 （）助乳化劑 1.6.2 納米乳的制備 納米乳處方的必需成分通常是油、水、乳化劑和助乳化劑。納米乳的形成需要大量乳化劑，乳化劑的用量一般為油量的20%-30%，而普通乳中乳化劑多低于油量的10%。 1.6.3 亞納米乳的制備,1.6 納米/亞納米乳,13,1.7.1

6、脂質(zhì)體的組成 細胞膜的化學成分主要是類脂和蛋白質(zhì)。類脂是脂的衍生物，動物細胞膜中的類脂主要是磷脂和膽固醇，植物細胞膜中的類脂主要是磷脂和植物甾醇。各種脂質(zhì)和脂質(zhì)混合物均可用于制備脂質(zhì)體，而磷脂最為常用。 1.7.2 脂質(zhì)體的制備 （）薄膜分散法 （）逆相蒸發(fā)法 （）溶劑注入法,1.7 脂質(zhì)體,14,（）去污劑分散法 （）鈣融合法 （）凍結(jié)融解法 （）主動包封法 其他還有冷凍干燥法和復乳法等。,1.7 脂質(zhì)體,15,1.8.1 載體材料 （）水溶性載體材料 （）難溶性載體材料 （）腸溶性載體材料 1.8.2 固體分散體的制備方法 固體分散體常用的制備方法主要有熔融法、溶劑法、溶劑熔融法，另外，可

7、利用共熔原理，采用研磨法制備形成低共熔物，將藥物溶液分散吸附在惰性材料形成粉末溶液。,1.8 固體分散技術(shù),16,1.8.3 固體分散體的物相鑒定 （）溶解度及溶出速率 （）熱分析法 （）X射線衍射法 （）紅外光譜法,1.8 固體分散技術(shù),17,1.9.1 包合材料 常用的包合材料有環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等。制劑中最常用的是環(huán)糊精及其衍生物。 1.9.2 包合物形成的條件 1.9.3 包合物的制備方法 （）飽和水溶液法 （）研磨法 （）冷凍干燥法 （）噴霧干燥法 （）中和法,1.9 包合技術(shù),18,1.9.4 包合物的驗證 （）相溶解度法 （）電子顯微鏡法 （）熱分析法 （）

8、紅外分光光度法 （）X射線衍射法,1.9 包合技術(shù),19,2 呼吸系統(tǒng)給藥新劑型,1,2,鼻黏膜給藥新劑型,肺部給藥新劑型,20,2.1鼻腔用藥新劑型,微球: 微球能夠延長藥物的在鼻腔中的停留時間，所載的藥物主要是多肽類及小分子的藥物。 常用的微球種類有： 生物可降解淀粉微球（DSM）：DSM吸水后，迅速溶脹，藥物分子可以擴散進入DSM骨架. 葡聚糖微球 ：載藥過程也是通過葡聚糖微球吸水后溶脹，藥物分子擴散進入微球的骨架中的。圖是載藥尼古丁的葡聚糖制備過程.,21,脂質(zhì)體：用于鼻腔給藥，具有以下優(yōu)點： 防止藥物被酶水解，保持用藥部位較高藥物濃度 減少藥物對鼻黏膜的毒性和刺激性 持續(xù)釋放包封的藥

9、物，具有緩釋的效果 具有生物黏附性，能使藥物較長的滯留與吸收部位 作為鼻黏膜免疫佐劑，刺激機體產(chǎn)生免疫應答 陽離子脂質(zhì)體用作基因藥物的載體，能顯著增加轉(zhuǎn)染效率，如用于脂質(zhì)體DNA疫苗的鼻黏膜免疫。,22,2.2肺部給藥新劑型,1 干粉吸入劑(粉霧劑) 干粉吸入劑(Dry Powder Inhala-tions ,DPI) 是當前給藥系統(tǒng)的研究熱點之一 1 ,DPI 無需任何拋射劑,靠患者的自主呼吸使藥物粉末同步進入呼吸道,可達到肺部定位給藥。肺吸入給藥的限制是其吸收和有效的重現(xiàn)性問題,以及長期給藥可能帶來的臨床副作用。選擇合適的給藥裝置是解決肺部給藥的關(guān)鍵。隨著藥物微粉化技術(shù)和給藥裝置的不斷進

10、步,干粉吸入劑的類型和數(shù)量不斷增多.,23,2 微球制劑 最近,生物可降解的聚合物微球作為肺部控釋給藥載體得到了廣泛關(guān)注。氣化微球在肺內(nèi)的沉積使起全身作用的藥物能夠緩慢釋放,并且避免了藥物被酶水解。通過改變制備工藝參數(shù),如大小、形態(tài)、孔隙率等可以得到滿足一定要求的微球制劑,由于肺的形態(tài),要使藥物在肺內(nèi)有效沉積,應該控制粒子大小約為23m.,24,3 固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒(solid lipidnano parti-cales ,SLN)作為肺部藥物傳輸系統(tǒng)尚未得到充分開發(fā)但肺部中藥物從SLN 中的釋放具有諸多優(yōu)點,如可控制釋藥、長釋放時間;與聚合物納米粒相比,SLN 降解速度快;同時

11、SLN 耐受性好,易被肺部巨噬細胞攝取,可用于治療單核巨噬細胞系統(tǒng)疾病。因此SLN 肺部給藥系統(tǒng)將是一個有待開發(fā)的領(lǐng)域。,25,脂質(zhì)體肺部給藥的方式及其穩(wěn)定性,藥物肺部給藥,一般認為,肺內(nèi)沉積量是反映藥物能否有效地發(fā)揮藥效的重要指標,而進入呼吸道的藥物顆粒的大小及形狀則是影響肺內(nèi)沉積量的重要因素. 直徑15m 的顆粒易到達呼吸道深部,小于0.15 m 的微粒會隨氣流被呼出體外,大于8m 的顆粒只能沉積于呼吸道. 這就要求氣霧劑噴出的藥粒有適當?shù)牧椒秶?以便有效地到達作用部位. 脂質(zhì)體肺部給藥同樣也面臨這一問題.,26,1 直接制備脂質(zhì)體氣霧劑給藥 Farr 試用磷脂乙醇液或磷脂-氯氟碳(phospholipid2chlorofluorocarbon) 混合液置于加壓容器中,直接噴霧制備脂質(zhì)體氣霧劑,發(fā)現(xiàn)這種制備方法對水溶性藥物(如沙丁胺醇) 的包合性很差,而且制得氣霧劑的噴出粒徑較難控制,大多數(shù)粒徑比較大,不能進入呼吸道深部.,27,2 吸入脂質(zhì)體凍干粉末 吸入脂質(zhì)體凍干粉末主要是采用加入冰點保護劑冷凍干燥和噴霧干燥進行脂質(zhì)體分散體的脫水,這樣就