1、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中藥物間的相互作用,云南省艾滋病關(guān)愛(ài)中心 謝榮慧,2,概念,藥物相互作用主要是探討兩種或多種藥物不論通過(guò)什么途徑給予（相同或不同途徑，同時(shí)或先后）在體內(nèi)所起的聯(lián)合效應(yīng) 從目前水平來(lái)看，多數(shù)情況下只能探討兩種藥物間的相互作用,3,探討藥物間相互作用的意義,明確潛在的藥物間相互作用對(duì)于HIV感染患者是很重要的 可能是導(dǎo)致治療失敗的一個(gè)重要原因 毒性的疊加可能會(huì)增加副作用發(fā)生的危險(xiǎn)性 有益的藥物間相互作用正被越來(lái)越多地用于增強(qiáng)藥效和減少毒性,4,概 要,藥物間相互作用的分類與機(jī)制 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和其他藥物間的相互作用 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物間的相互作用 毒性的疊加 處理原則,5,藥物間相

2、互作用的分類,有益的相互作用：甲氧芐啶使磺胺增效 不良的藥物相互作用 藥物治療作用的減弱 副作用或毒性增強(qiáng) 治療作用的過(guò)度增強(qiáng) 有爭(zhēng)議性的相互作用,6,藥物間相互作用的機(jī)制,藥效學(xué)（藥物對(duì)人體的影響）相互作用 相加 協(xié)同 拮抗 藥物代謝動(dòng)力學(xué)（人體對(duì)藥物的影響）相互作用 影響藥物吸收 影響藥物血漿蛋白結(jié)合 藥酶誘導(dǎo)作用 藥酶抑制作用 競(jìng)爭(zhēng)排泌,7,藥物間相互作用的機(jī)制,藥效學(xué)相互作用 相加：兩種性質(zhì)相同的藥物聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)相等或接近兩藥分別應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)之和 協(xié)同：兩藥聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)明顯超過(guò)兩者之和 拮抗：兩藥聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)小于單獨(dú)應(yīng)用一種藥物的效應(yīng),8,藥物間相互作用的機(jī)

3、制,藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用 影響藥物吸收：加速或延緩胃排空：西沙必利，抗膽堿藥 影響藥物與吸收部位的接觸：核黃素和地高辛只能在十二指腸和小腸某部位吸收 消化液分泌及其改變：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在PH較高的腸液中吸收差,9,藥物間相互作用的機(jī)制,藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用 影響藥物血漿蛋白結(jié)合：藥物與競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的藥物相互作用,10,藥物間相互作用的機(jī)制,藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用 藥酶誘導(dǎo)作用：誘導(dǎo)藥物代謝酶，使酶活性加強(qiáng)，其他藥物代謝加速,11,藥物間相互作用的機(jī)制,藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用 藥酶抑制作用：抑制藥物代謝酶，使其他藥物代謝受阻，別嘌呤醇，乙胺碘呋酮,12,藥物間相互作用的機(jī)制,藥物代謝動(dòng)力學(xué)

4、相互作用 競(jìng)爭(zhēng)排泌：通過(guò)相同機(jī)制排泌的藥物相互作用，可以在排泌部位上發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，易排泌的藥占了孔道，減少其他 藥物排泄，如丙磺舒減少青霉素排泄,13,吸收,胃腸的pH值 酸性環(huán)境： 酮康唑 依曲康唑 茚地那韋 中性環(huán)境： 羥基苷 與鐵、制酸劑、乳制品等形成復(fù)合物 四環(huán)素 氧氟沙星,14,分配,血漿蛋白質(zhì)結(jié)合 高：PI 低：NRTI 在組織內(nèi)聚積 腦：AZT、DDI,15,細(xì)胞色素 P450,藥物的生物轉(zhuǎn)化要靠酶促進(jìn)，主要是肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，專一性低，能對(duì)許多脂溶性高的藥物發(fā)揮生物轉(zhuǎn)化作用，又名肝藥酶，其中主要的氧化酶是細(xì)胞色素 P450,16,細(xì)胞色素 P450利用者,ARV (NNRT

5、I、蛋白酶抑制劑) 抗感染藥 如：. 酮康唑 利福平, 氨苯砜 口服避孕藥 抗心律不齊藥物 抗組胺藥,17,細(xì)胞色素 P450利用者,香豆素抗凝血?jiǎng)?華法令 長(zhǎng)效苯二氮 咪達(dá)唑侖, 三唑侖,18,細(xì)胞色素 P450利用者,降血脂藥物 新伐他?。ㄊ娼抵? 洛伐他丁（美降之） 抗驚厥藥物 卡馬西平, 苯妥英鈉,苯巴比妥,19,細(xì)胞色素 P450 誘導(dǎo)劑,誘導(dǎo)劑: 利福平, 利福噴丁 卡馬西平, 苯巴比妥,苯妥英納 奈韋拉平 酒精, 煙草,20,細(xì)胞色素 P450 抑制劑,抑制劑: 蛋白酶抑制劑 (RTVINDSQV NFV) 依非韋倫 唑類抗真菌藥 紅霉素 甲氰咪胍,21,清除,腎小球?yàn)V過(guò): A

6、ZT.3TC.D4T.DDI 競(jìng)爭(zhēng)性主動(dòng)分泌: 丙磺舒， SM/TMP 增加AZT (3TC?), 更昔洛韋的血藥濃度,22,NNRTI 藥物間相互作用: 奈韋拉平,口服避孕藥 酮康唑 蛋白酶抑制劑,利福平,甲氰咪胍 紅霉素,23,NNRTI 藥物間相互作用 依非韋倫 （施多寧）,西沙必利（普瑞博思） 咪達(dá)唑侖, 三唑侖 麥角胺 特非那定阿司咪唑,依非韋倫,利福平,24,蛋白酶抑制劑的藥物相互作用,華法令 特非那定阿司咪唑 麥角胺 西沙必利（普瑞博思） 安定,咪達(dá)唑侖, 三唑侖 新伐他?。ㄊ娼抵? 洛伐他?。澜?之） 卡馬西平, 苯妥英鈉, 苯巴比妥 紅霉素 阿米替林 利多卡因, 美西律,

7、蛋白酶抑制劑,利福噴丁 卡馬西平, 苯妥英鈉 苯巴比妥 煙草,酮康唑, 依曲康唑 紅霉素,25,抗結(jié)核藥和ARVs (1),利福平 是最有效的 P450 誘導(dǎo)劑，降低 PI和NNRTI血漿濃度效果顯著 利福噴丁 是較弱的誘導(dǎo)劑，目前國(guó)際治療指南建議如劑量調(diào)配適當(dāng)，可和下列藥劑一起使用，如 茚地那韋或奈非那韋,26,抗結(jié)核藥與ARVs (2),有限但很有幫助的臨床經(jīng)驗(yàn): 兩種NRTIs 和依非韋倫 (增強(qiáng)劑量800mg qd) + 利福平 利福平 + 兩種蛋白酶抑制劑 ( Ritonavir和Saquinavir),27,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物間的相互作用 (1),一線用藥: NRTIs組合 (AZT

8、/3TC 或 ddI/d4T) NRTIs 和 PI 相互作用 (NFV, RTV/SQV) NRTIs 和 NNRTIs 相互作用 (EFV 或 NVP) 其他組合: PIs組合 (RTV/SQV),28,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物間的相互作用 (2),29,利托拉韋沙奎拉韋,利托拉韋因其強(qiáng)大的對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制作用, 而常被作為PI增效劑使用 研究顯示當(dāng)沙奎拉韋與利托拉韋r聯(lián)合使用時(shí),沙奎拉韋的曲線下面積（AUC）增加30到50倍 (Merry C 等人, 1997) 聯(lián)合用藥減輕了劑量負(fù)擔(dān) （從 1200 mg tid 到 400mg/400 mg bid)，從而可增強(qiáng)依從性和減少治療花費(fèi),30,毒性疊加(1),31,毒性疊加(2),32,藥物間相互作用的處理,藥物間相互作用的知識(shí)不斷在更新 大量的藥物潛在相互作用問(wèn)題對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，常常難以應(yīng)對(duì) 每次隨訪就診都應(yīng)有一個(gè)全面的用藥史記錄，包括非處方藥和備擇治療方案的用藥情況 評(píng)判藥物間相互作用時(shí)，要考慮到引起治療失敗