1、細(xì)菌耐藥不斷增長(zhǎng)時(shí)期的抗微生物藥物合理應(yīng)用與管理,David P. Nicolau, PharmD, FCCP, FIDSA 抗感染藥物研究與開(kāi)發(fā)中心主任 哈特福德醫(yī)院 Hartford, CT,提高獲得積極結(jié)果的可能性增加勝算,宿主因素 評(píng)估患者受損情況： 十足年齡與生理年齡 合并疾?。I(yíng)養(yǎng)不良，糖尿病，腎病/肝病） 伴隨疾?。℉IV，器官移植，風(fēng)濕性疾?。?內(nèi)科和外科干預(yù)（即血液制品，藥物，近期手術(shù)，插管） 藥物體內(nèi)過(guò)程的改變： 消除增加，分布容積，腎?。–RRT）,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,提高獲得積極結(jié)果的可能性

2、增加勝算,病菌 考慮細(xì)菌： 金黃色葡萄球菌MRSA 耐萬(wàn)古霉素腸球菌 腸桿菌產(chǎn)ESBL、碳青霉烯酶 假單胞菌和不動(dòng)桿菌 MIC升高 多藥耐藥或廣泛耐藥情況,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,醫(yī)院的抗微生物藥物耐藥:促使耐藥菌傳播的因素,住院患者病情更嚴(yán)重 患者免疫功能受損更嚴(yán)重 由社區(qū)引進(jìn)的耐藥菌增加（考慮療養(yǎng)院/康復(fù)機(jī)構(gòu)） 抗微生物藥物不合理使用及長(zhǎng)期使用 多種治療增加 重癥監(jiān)護(hù)病房抗微生物藥物使用率高,Adapted from Shlaes et al. Clin Infect Dis 1997; 25: 584-599,提

3、高獲得積極結(jié)果的可能性增加勝算,宿主 病菌 藥物,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,恰當(dāng)?shù)目刮⑸镏委?根據(jù)病菌的敏感性選擇抗生素 結(jié)果改善= 降低: 醫(yī)院和感染相關(guān)死亡率 感染相關(guān)發(fā)病率 住院時(shí)間 抗微生物治療時(shí)間 住院費(fèi)用,Kollef, et al. Chest. 1999; 115:462-474. Toubes, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:724-730. Engemann, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:592-598. Pelz, et a

4、l. Intensive Care Med. 2002. 28:692-697. Lodise, et al. Clin Infect Dis. 2002; 34:922-929. Song, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:251-256.,美國(guó)的碳青霉烯類藥物使用繼續(xù)大幅增長(zhǎng) (2003-2008),National Sales Perspective (NSP) Audit. IMS. December 2008.,增長(zhǎng)86%,抗菌藥批準(zhǔn)數(shù)目的變化情況,柱高代表FDA在相應(yīng)年份批準(zhǔn)的新抗微生物藥物的數(shù)目,Infectious D

5、iseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004. Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279-1286. New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912,抗微生物藥物臨床應(yīng)用與管理：解決方案的一部分？,美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)與美國(guó)衛(wèi)生保健流行病學(xué)學(xué)會(huì) 促進(jìn)抗微生物藥物臨床應(yīng)用與管理機(jī)構(gòu)項(xiàng)目制定指南 抗微生物藥物臨床應(yīng)用與管理的主要目標(biāo)：“優(yōu)化臨床結(jié)果， 減少抗微生物藥物使用的不良后果”,De

6、llit T, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:159-177.,金黃色葡萄球菌,醫(yī)院獲得性感染 醫(yī)院性肺炎和手術(shù)部位感染的首要原因 醫(yī)院血行感染的次要原因 社區(qū)獲得性感染 骨髓炎，膿毒性關(guān)節(jié)炎，皮膚感染，心內(nèi)膜炎和腦膜炎 社區(qū)相關(guān)性MRSA在增加 MRSA的增加使經(jīng)驗(yàn)治療轉(zhuǎn)為非-內(nèi)酰胺類藥物（萬(wàn)古霉素）,萬(wàn)古霉素,糖肽類 抑制細(xì)胞壁合成 革蘭陽(yáng)性活性 MRSA，鏈球菌和革蘭陽(yáng)性厭氧菌 對(duì)MRSA的表型改變? 靜脈給藥,BID-QID（t1/2 = 4-6 h） 消除：腎劑量調(diào)整,Reviewed in Stevens et al. Clin Infect Di

7、s. 2006;34:1481-1490;Pace et al. Biochem Pharmacol. 2006;71:968-980; Karam et al. Pharmacother. 1999;19:257-266; St Peter et al. Clin Pharmacokinet. 1992;22:169-210; Tenover et al. Emerg Infect Dis. 2001;7:327-332.,萬(wàn)古霉素使用增加的后果,萬(wàn)古霉素仍然敏感，但MIC升高 混雜（混合耐藥）萬(wàn)古霉素中間敏感金葡菌（ hVISA ） 萬(wàn)古霉素中間敏感金葡菌（VISA） 萬(wàn)古霉素耐藥金葡菌（

8、VRSA）,MIC=最低抑菌濃度 Marr KA. Seminars Dialysis. 2000;13:23-29; Jones RN. Clin Infect Dis. 2006;42(suppl 1):S13-S24; Liu C, Chambers HF. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3040-3045.,萬(wàn)古霉素治療MRSA菌血癥失敗,1991-2005年間發(fā)生了414例MRSA菌血癥 與死亡率有關(guān)的治療相關(guān)危險(xiǎn)因素 萬(wàn)古霉素MIC 1.0 g/ml OR 1 (p值不顯著) 萬(wàn)古霉素MIC 1.5 g/ml OR 2.86 (0.08)

9、 萬(wàn)古霉素MIC 2.0 g/ml OR 6.39 (0.001) 不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)治療 OR 3.62 (0.001),Soriano A, et al. Clin Infect Dis 2008;46:193-200,萬(wàn)古霉素治療優(yōu)化的挑戰(zhàn),有效性與敏感性不一致 實(shí)驗(yàn)室報(bào)告為敏感時(shí)，治療失敗 有效性與毒性 需要盡早有效治療？ 我們達(dá)到理想血清靶濃度的比率？ 我們?nèi)绾芜_(dá)到這個(gè)目標(biāo)？ 采用高起始劑量，然后降至有效靶范圍 還是繼續(xù)讓許多患者長(zhǎng)期處于治療濃度之下？ 選擇其他治療藥物,MRSA治療選擇,FDA已批準(zhǔn) 萬(wàn)古霉素 利奈唑胺 妥布霉素 替加環(huán)素 特拉凡星 頭孢羅膦,利奈唑胺,惡唑烷酮類 廣譜革

10、蘭陽(yáng)性活性（包括VRE, MRSA, VISA, VRSA） 對(duì)葡萄球菌有抑菌作用 與其他類抗菌藥物無(wú)交叉耐藥 給藥：600mg IV/PO q12h (cSSSI：400mg PO q12h) FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證 不伴有骨髓炎的cSSSI（包括糖尿病足） 醫(yī)院性肺炎，社區(qū)獲得性肺炎 毒性/不良反應(yīng) 發(fā)生率較高：消化道不適，頭痛 發(fā)生率較低：骨髓抑制（療程相關(guān)），神經(jīng)?。ㄍ庵苌窠?jīng)病，視神經(jīng)炎） ，乳酸酸中毒 藥物相互作用 弱的單胺氧化酶抑制劑，與5-羥色胺激動(dòng)劑、SSRI、含酪胺的食物及擬交感藥物合用時(shí)小心,妥布霉素,強(qiáng)革蘭陽(yáng)性活性 (VRE, MRSA, VISA, VRSA) 快速、濃度依

11、賴性殺菌作用 給藥：4-6 mg/kg IV q24h（重度腎損害患者調(diào)整劑量） 適應(yīng)證： 復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 菌血癥和右心心內(nèi)膜炎 未批準(zhǔn)用于肺炎（可被肺表面活性物質(zhì)滅活） 毒性/不良反應(yīng) 通常耐受良好（消化道） 肌酸磷酸激酶（CPK）升高（肌病患者小心） 藥物相互作用 與其他可使CPK升高的藥物合用時(shí)須小心 無(wú)代謝（細(xì)胞色素P450）相互作用,替加環(huán)素,甘氨酰環(huán)素類，對(duì)包括一些MDR細(xì)菌（大腸桿菌，克雷伯菌，MRSA）在內(nèi)的需氧和兼性革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性細(xì)菌及厭氧菌具有廣譜活性 抑菌作用 對(duì)常見(jiàn)的四環(huán)素耐藥機(jī)制穩(wěn)定 FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證 復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染 復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 給藥

12、100 mg IV, 繼以50mg IV q12h（重度肝損害患者調(diào)整維持劑量） 正在考察150 mg IV QD（尚未批準(zhǔn)） 不良事件： 主要是胃腸道不良反應(yīng)（惡心和嘔吐20%-40%）,替加環(huán)素,可能用于 非菌血癥的多病原感染 低血清濃度：經(jīng)驗(yàn)性治療懷疑有MRSA和GNB的病情較輕的感染（傷口感染，導(dǎo)管周圍蜂窩織炎） MDR細(xì)菌 不動(dòng)桿菌 產(chǎn)ESBL和碳青霉烯酶的腸桿菌 肺炎？,特拉凡星,半合成脂糖肽類 多種作用機(jī)制包括抑制細(xì)胞壁合成和破壞細(xì)胞膜屏障功能 抗菌譜 MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, PRSP, MDRSP,革蘭陽(yáng)性厭氧菌,快速殺菌作用 MIC范圍0.002

13、 2 g/mL 給藥：IV QD (t = 7 11 h) 血漿蛋白結(jié)合率 90% 消除：腎 適應(yīng)證：cSSSIs 干擾凝血實(shí)驗(yàn) 腎功能改變 QTC延長(zhǎng) 輕微 腎功能降低患者的有效性,Pace et al. Curr Opin Investig Drugs. 2005;6:216-225; Higgins et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:1127-1134; Leuthner et al. J Antimicrob Agents Chemother. 2006;58:338-343; Shaw et al. Antimicrob Agen

14、ts Chemother. 2005;49:195-201; King et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53:797-803.,頭孢羅膦,強(qiáng)革蘭陽(yáng)性活性，包括MRSA和PCN-R肺炎球菌在內(nèi)的葡萄球菌和鏈球菌 殺菌作用 給藥：600mg IV q12（腎功能損害患者調(diào)整劑量） 適應(yīng)證： 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP） 急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI） 毒性/不良反應(yīng) 通常耐受良好（胃腸道） -內(nèi)酰胺過(guò)敏 無(wú)代謝（細(xì)胞色素P450）相互作用,較新的治療選擇,革蘭陰性活性 替加環(huán)素 多利培南 ? 5 yrs 患者 重新引入老的治療藥物： 氨基糖

15、苷類 粘菌素,革蘭陽(yáng)性活性 利奈唑胺 妥布霉素 替加環(huán)素 特拉凡星 頭孢羅膦,合理應(yīng)用與管理：補(bǔ)充策略,教育對(duì)任何項(xiàng)目都是至關(guān)重要的 指南和臨床路徑能夠改善抗微生物藥物的使用 聯(lián)合治療數(shù)據(jù)尚不足以推薦常規(guī)使用.預(yù)防耐藥 層流或降級(jí)治療能夠降低抗微生物藥物暴露，節(jié)約費(fèi)用 給藥方案優(yōu)化 合理應(yīng)用的重要組成部分 IV-to-PO轉(zhuǎn)換 能夠縮短住院時(shí)間，降低醫(yī)療費(fèi)用,Guidelines for Developing an Institutional Program to Enhance Antimicrobial Stewardship: Clin Infect Dis. 2007;44:159-7

16、7.,嚴(yán)重感染患者經(jīng)恰當(dāng)治療的死亡率,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394；Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685；Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624,提高獲得積極結(jié)果的可能

17、性,當(dāng) 敏感 = 成功 優(yōu)化治療= 根據(jù)藥效學(xué)原理給藥 （暴露/MIC）,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,氨基糖苷類每日1次vs.每日3次給藥方案,-內(nèi)酰胺類藥物的藥效學(xué)原理,藥物濃度大于MIC的時(shí)間（TMIC）可預(yù)測(cè)抗菌作用,提高有效性的策略：增加劑量,提高-內(nèi)酰胺類有效性限制耐藥性的策略,改變輸注時(shí)間,提高-內(nèi)酰胺類有效性限制耐藥性的策略,延長(zhǎng)輸注時(shí)間 持續(xù)輸注 先給予負(fù)荷劑量，然后用泵將每日總劑量持續(xù)24小時(shí)輸注,TMIC在感染治療中的重要性,羧芐西林+頭孢孟多間斷或持續(xù)輸注 235例發(fā)熱

18、癌癥患者已證實(shí)的感染 治愈率：持續(xù)輸注65% 間斷輸注57% 粒細(xì)胞顯著減少的患者 治愈率：持續(xù)輸注65% 間斷輸注21%,Bodey GP et al. Am J Med 1979;67:608-11,優(yōu)化-內(nèi)酰胺類治療：使%TMIC最大化,延長(zhǎng)輸注時(shí)間 延長(zhǎng)輸注 相同劑量和給藥間隔，100-250ml, 但是 改變輸注時(shí)間 (0.5 hr3-4hr),延長(zhǎng)輸注給藥策略：哌拉西林/他唑巴坦治療銅綠假單胞菌感染,回顧性隊(duì)列研究 延長(zhǎng)(4 h) vs. 間斷 (30 min) 輸注 APACHE II評(píng)分17的患者，兩種輸注方案的死亡率或住院時(shí)間無(wú)顯著差異 APACHE II評(píng)分17的患者,治療

19、醫(yī)院性肺炎的新藥：多利培南,研究設(shè)計(jì)：開(kāi)放性，隨機(jī)1:1分組 (n = 531) 治療方案：多利培南IV 0.5g q8h (4 h) 或亞胺培南IV 0.5g q6h 或 1g q8h 治療時(shí)間： 7-14天 *P值不顯著,Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096.,基線及治療中出現(xiàn)的不敏感銅綠假單胞菌,多利培南和亞胺培南的不敏感性（NS）定義為MIC8 g/mL. 總NS= 基線NS +新出現(xiàn)的 NS P 0.05, mMITT人群 mMITT =微生物學(xué)改變的意向治療,優(yōu)化-內(nèi)酰胺類治療,“肌內(nèi)注射可以得到較高的峰濃度，但該濃度不

20、能維持，會(huì)快速急劇下降，因此治療期間很大一部分時(shí)間，血液中檢測(cè)不到青霉素類藥物” “相反，靜脈注射（持續(xù)輸注）能夠得到恒定的持久的血藥濃度” Loewe AB. Can Med Assoc J 1945:52:1-14,延長(zhǎng)輸注,依據(jù)體外抗菌活性，充分利用藥物的體內(nèi)暴露潛力 下列因素沒(méi)有改變： -可以增加劑量以克服升高的MIC -給藥時(shí)間表 -毒性 底線： 提高所選擇治療方案的有效性的機(jī)會(huì) 最大程度減少耐藥性,延長(zhǎng)輸注治療多藥耐藥的洋蔥伯霍爾德桿菌,美羅培南2 g 3 h輸注每8 h一次,Kuti JL, et al. Pharmacotherapy 2004;24:1641-5.,碳青霉烯延

21、長(zhǎng)輸注治療囊性纖維化患者的格蘭陰性耐藥菌感染,美羅培南3g q8h (3 h輸注) 41歲CF患者已知洋蔥伯霍爾德桿菌 (美羅培南 MIC=32 g/ml) 美羅培南+米諾環(huán)素100mg BID+TMP-SMZ治療14天 治療有效 多利培南2g q8h (4 h輸注) 22歲CF患者M(jìn)DR銅綠假單胞菌 (多利培南 MIC=3,8 g/ml) 多利培南+妥布霉素治療14天 治療有效,Bulick K, et al. Resp Med, In press,抗生素靜脈給藥對(duì)來(lái)自TRUST 12研究的銅綠假單胞菌的藥效學(xué)- 延長(zhǎng)輸注的益處,來(lái)自美國(guó)56家醫(yī)院的1533株銅綠假單胞菌,Koomanach

22、ai P, et al. Clin Ther 2010;32(4):766-779,哈特福德醫(yī)院的CFR產(chǎn)生殺菌活性的概率,50個(gè)銅綠假單胞菌菌株 DP Nicolau, 個(gè)人交流,假單胞菌感染兒科患者的累積有效分?jǐn)?shù),劑量為mg/kg. 碳青霉烯類藥物殺菌暴露率= 40%；其他-內(nèi)酰胺類50%,Courter JD, et al. Pediatr Blood Cancer 2009;53:379-385.,提高患者的療效，減少耐藥發(fā)生,體外活性： 承認(rèn)它 知道你當(dāng)?shù)氐拿舾行詳?shù)據(jù)以及治療靶細(xì)菌對(duì)常用藥物的MIC 尊重它 因?yàn)楝F(xiàn)有資料支持 “敏感” 能夠提高成功概率的觀點(diǎn) 不要屈服于它 MIC是體

23、外活性的度量，有效性是體內(nèi)活性的度量 充分利用體外活性 給予最大暴露量（藥效學(xué)特征） 優(yōu)化體內(nèi)暴露 給藥方案應(yīng)當(dāng)使微生物學(xué)清除率最大化細(xì)菌耐藥最小化,峰濃度 降低 AUC降低分布容積 升高/降低蛋白濃度 升高/降低蛋白結(jié)合升高/降低血液和細(xì)胞外液體積 降低/升高半衰期縮短/延長(zhǎng)清除率降低/升高,Courtesy of Dr. Philippe Montravers,美羅培南對(duì)美國(guó)40家醫(yī)院銅綠假單胞菌的MIC分布,Eagye KJ et al, Clin Ther 2009;31(11):2678-2688,哈特福德醫(yī)院：VAP路徑-經(jīng)驗(yàn)治療,CI = 持續(xù)輸注; CRRT = 持續(xù)腎臟替代治

24、療,Nicasio AM, et al. J Crit Care 2010;25:69-77; Kuti 25:152-153,VAP路徑-結(jié)果,AAT = 恰當(dāng)抗生素治療, LOS = 住院時(shí)間 IR = 感染相關(guān), MDR = 多藥耐藥,Nicasio AM, et al. J Crit Care 2010;25:69-77,抗生素耐藥銅綠假單胞菌的治療,9名銅綠假單胞菌感染患者，對(duì)按照路徑經(jīng)驗(yàn)性給予的抗生素不敏感或臨界敏感 全部接受大劑量-內(nèi)酰胺類延長(zhǎng)輸注方案+妥布霉素治療 1名患者接受了環(huán)丙沙星聯(lián)合治療，但分離株對(duì)氟喹諾酮類藥物高 度耐藥 7 (78%) 名患者存活并出院 僅1名患者的死亡與VAP有關(guān),Nicasio AM, et