1、中國抗癌協(xié)會(huì) HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí),曲妥珠單抗使HER2陽性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時(shí)代,分子靶向,Rayter 10:631-633,HER-2 檢測(cè)方法比較,操作和判讀方法與IHC相似 同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估 與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高 國內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行 檢測(cè)成本約1500 RMB/例,準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好 需置備熒光顯微鏡等設(shè)備 操作者需非常有經(jīng)驗(yàn) 檢測(cè)費(fèi)用較高 3000 RMB/例 國內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少,成熟的技術(shù) 快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果 讀片較為簡單 成本80120RMB/例,免疫組織化學(xué)（IHC） 檢測(cè)HER2受體蛋白過度表達(dá),熒光原位雜交(CISH

2、）,乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.,檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平,顯色原位雜交(FISH）,HER-2 檢測(cè)現(xiàn)狀,國際多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的誤差 國內(nèi)陽性率報(bào)道 6 50 % (實(shí)際上 20 %左右) 普遍存在假陽性 (過去) 假陰性 (現(xiàn)在) 病理醫(yī)生的”保守心理” 樣品固定、保存很重要 內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要,HER2檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程,首次檢測(cè) 采用IHC,實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合 開展I H C方法 檢測(cè)HE R-2的 質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn),不符合,符合,IHC檢測(cè),IHC 0, +,IHC +,IHC +,將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室,HER-2

3、（）,交界性結(jié)果,HER-2（+）,FISH檢測(cè),首次檢測(cè) 采用FISH,實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合 開展FISH方法 檢測(cè)HE R-2的 質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn),不符合,符合,FISH檢測(cè),將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室,FISH（）,交界性結(jié)果,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC檢測(cè),再次FISH檢測(cè),計(jì)數(shù)更多細(xì)胞,HER-2（）,交界性結(jié)果,美國 ASCO乳腺癌HER2檢測(cè)病理學(xué)指南 我國中華病理學(xué)會(huì)2009乳腺癌HER2檢測(cè)指南（中華病理學(xué)雜志2009年12月第38卷第12期）,乳腺癌臨床實(shí)踐指南（NCCN中國版）2009年第一版.,HER-2檢測(cè)原則,浸潤性乳腺癌,HER-2 陽性乳腺癌診療專家

4、共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 （1）,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 （2）,如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是HER-2 陽性 或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭(zhēng)取治療機(jī)會(huì) 建議 進(jìn)行HER-2的重新檢測(cè) 可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本 更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢 方法可以用IHC或FISH,免疫組化檢測(cè),HER-2（+）,HER-2 (+),HER-2 (+)或 HER-2 (-),HER-2陽性,再進(jìn)行FISH檢測(cè)以明確,HER-2陰性,比值2.2,HER-2陽性,結(jié)合免疫組化結(jié)果確,HER-2陰性,FISH檢測(cè),臨界值： 1.8-2.2,比值

5、1.8,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí),標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則 HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則 HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療,十年驗(yàn)證的HER2陽性的MBC治療方法,內(nèi)分泌治療 曲妥珠單抗,曲妥珠單抗 + 其他化療,曲妥珠單抗 + 紫杉,ER-陽性; 不伴內(nèi)臟危象,曲妥珠單抗單藥治療,使用過紫杉治療,先前未使用過紫杉類,HER2陽性 MBC,ER-陰性ER-陽性; 伴內(nèi)臟危象,ER = oestrogen receptor; CT = chemotherapy,Baselga J,et al.Semin Oncol.1

6、999;26(4 Suppl 12):78-83. Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42. Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.,曲妥珠單抗單藥化療失敗晚期病人新希望,曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療進(jìn)一步延長MBC生存,中位生存（月）,IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel;

7、Carbo, carboplatin,H0648g (IHC 3+),M77001,BCIRG 007,US Oncology (IHC 3+),Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007,時(shí)間 (月),H0648g:曲妥珠單抗一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢(shì)顯著,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,時(shí)間 (月),05101520253035404550,18月,25月,生存概率,+40%,曲妥珠單抗+ 紫杉醇 紫杉醇,7個(gè)月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 20

8、01;344;78392,M77001:曲妥珠單抗一線聯(lián)合多西紫杉醇延長患者總生存期,Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,紫杉類治療失敗的HER-2 陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合其他化療藥物,曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療: 長春瑞濱: 68% RR (Burstein H, JCO 2003) 吉西他濱: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) 卡培他濱: 77% RR (Xu, SABC 2004),TanDEM：曲妥珠單抗與阿那曲唑聯(lián)合顯著延長PFS,103,48,31,17,14,13,11,9,4,1,1,0,0,A + H,N

9、o. at risk,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,月,CI, 可信區(qū)間,Kaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.,*Wilcoxon 檢驗(yàn)較 log-rank 檢驗(yàn)更注重早期時(shí)點(diǎn),總生存率,月,11.3,95% CI,22.8, 42.4 7.6, 38.1,Wilcoxonp 值*,0.048,中位 OS(月),28.5 17.2,發(fā)生事件,58 20,An + H (n=103) An (n=3

10、1),TanDEM：曲妥珠單抗與阿那曲唑聯(lián)合顯著延長OS,Clemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium 2007 (Abstract 231),HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí)HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則（1）,曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后繼續(xù)曲妥珠單抗還是停藥?,可能的幾種選擇： 繼續(xù)曲妥珠單抗，換用化療藥物 同時(shí)停用曲妥珠單抗和化療 曲妥珠單抗聯(lián)合其他非細(xì)胞毒藥物的方案,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí) HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則（2）,HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，可繼續(xù)保留曲

11、妥珠單抗，而換用其他聯(lián)合化療方案治療,曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后,2,000 1,500 1,000 500 0,010203040506070,對(duì)照組 曲妥珠單抗,治療天數(shù),腫瘤體積 (mm3),Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:223549,曲妥珠單抗停藥會(huì)導(dǎo)致HER2陽性腫瘤細(xì)胞重新快速生長,臨床前研究：持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗抑制HER-2表達(dá)有助于控制乳腺癌細(xì)胞生長,KPL-4細(xì)胞株：曲妥珠單抗單藥耐藥,Proc Amer Assoc Cancer Res. 2005;46:Abstract #5062,44,169,Hermine隊(duì)列研究設(shè)計(jì),一項(xiàng)多中心

12、、隨機(jī)、對(duì)照研究 納入了623例年齡18 歲接受標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗治療的HER2-陽性 MBC患者 研究目標(biāo): 評(píng)估曲妥珠單抗治療的應(yīng)用和療程 療效 (終點(diǎn): PFS 和 OS) 心臟安全性 明確獨(dú)立的生存預(yù)示因子 評(píng)估在疾病進(jìn)展后持續(xù)使用曲妥珠單抗的影響 隊(duì)列分析: 總體人群 接受曲妥珠單抗作為一線、二線及以上治療的患者,Extra et al 2006,Hermine隊(duì)列研究設(shè)計(jì)（2）,Extra et al 2006,在2年隨訪中疾病進(jìn)展或死亡的患者a (n=185),疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用 曲妥珠單抗(n=107),疾病進(jìn)展后停用 曲妥珠單抗(n=70),曲妥珠單抗作為一線治療 (n=221)

13、,曲妥珠單抗作為二線治療 (n=138),在2年隨訪中疾病進(jìn)展或死亡的患者b (n=121)b,HER2-陽性 MBC患者 (n=623),曲妥珠單抗作為 二線以上的治療 (n=243),a8例患者失訪; b4例患者失訪,Hermine隊(duì)列研究：疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長總生存期,Extra et al 2006,16.8,40,35,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,月,10,20,30,概率,疾病進(jìn)展后停用曲妥珠單抗,16.8,12.5, 19.4,中位隨訪: 24.1 月,CI, 可信區(qū)間; NR, 未及,疾病進(jìn)展后繼續(xù)用曲妥珠單抗,0.000

14、1,-,30.4, NR,中位 OS,月,p 值,95% CI,OS 從初始治療開始觀察,Hermine隊(duì)列研究：疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長總生存期,30,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,10,20,概率,4.6,中位OS,月,p 值,4.6,95% CI,2.8, 10.4,Extra et al 2006,21.3,0.0001,21.3,17.8, 29.3,OS 從疾病進(jìn)展開始觀察,中位隨訪: 24.1 月,月,疾病進(jìn)展后繼續(xù)用曲妥珠單抗,疾病進(jìn)展后停用曲妥珠單抗,GBG-26： 聯(lián)合曲妥珠單抗方案無進(jìn)展生存時(shí)間更具優(yōu)勢(shì),von Minck

15、witz et al 2007,曲妥珠單抗+ 卡培他濱,卡培他濱,TTP概率,24.3(5.6)a,36.9(8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,時(shí)間(周),中位隨訪時(shí)間: 11.8 月 a中位的PFS，單位為月,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,HR=0.69 (2-sided p=0.034;1-sided p=0.015,GBG-26：聯(lián)合曲妥珠單抗改善總生存,7477,66 68,50 59,33 47,21 27,1015,8 6,31,21,20.4a,HR=0.76 (雙側(cè)檢驗(yàn) p=0.26;單側(cè)檢驗(yàn) p=0.1

16、3),25.5a,a中位生存月,von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.,曲妥珠單抗+ 卡培他濱,卡培他濱,0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,10,20,30,40,自第一次進(jìn)展起時(shí)間 (月),OS概率,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí) HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則（3）曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后,曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱延長疾病進(jìn)展時(shí)間,卡培他濱2500mg/m2,拉帕替尼1250mg +卡培他濱2000mg/m2,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,1.0,0,PFS概

17、率,10,20,30,40,50,60,時(shí)間 (周),70,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,80,90,18.6,27.1,HR: 0.57 (95% CI, 0.43 to 0.77; p=0.00013),時(shí)間（周）,0,生存概率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,患者為接受過蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗*,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱未能顯著延長總生存,10,

18、20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,卡培他濱2500mg/m2,拉帕替尼1250mg +卡培他濱2000mg/m2,中位OS: 15.6 個(gè)月 15.3 個(gè)月,HR: 0.78 (95% CI, 0.55 to 1.12; p=0.177).,10,60,50,曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼單藥延長PFS,OShaughnessy,et al.ASCO 2008 Blackwell,et al.J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2008.21.4437,100 80 60 40 20 0,無進(jìn)展生存率（%）,6個(gè)月PFS,隨機(jī)化后時(shí)間（周）

19、,風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù) L L+T,53 73,21 42,13 27,5 8,0 2,0,20,30,40,148 148,曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼單藥延長OS,Blackwell KL, et al SABCS 2009; Abstract 61.,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí),標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則 HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則 HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療,37,NCCTG 9831,1年曲妥珠單抗,4 x AC,12 x,紫杉醇,80 mg/m2,Breast InterGroup,HERA,BCIRG 0

20、06,Adjuvant Breast Cancer,淋巴結(jié)陽性和高危淋巴結(jié)陰性,HER2 +,FISH,4 x AC,60/600 mg/m2,4 x 多西他賽,100 mg/m2,6 x,多西他賽和鉑類,75 mg/m2,75 mg/m2,or AUC 6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABP B-31,HER2 +,IHC or FISH,4 x AC,4 x,紫杉醇,175 mg/m2,1年曲妥珠單抗,1年曲妥珠單抗,2年曲妥珠單抗,1年曲妥珠單抗,1年曲妥珠單抗,超過13,000例病例，4項(xiàng)早期輔助治療,超過13,000例病例，4項(xiàng)研究證實(shí)曲妥珠單抗在輔助治療具有DF

21、S優(yōu)勢(shì),3,4,3,中位隨訪時(shí)間, 年,DFS 獲益,B-31 / N9831 ACPH,HERA 化療曲妥珠單抗 1 年,BCIRG 006 ACTH,0,1,2,傾向曲妥珠單抗治療,傾向非曲妥珠單抗治療,HR,Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005,0,1,2,B-31 / N9831 ACPH,3,HERA CTxH 1 年,4,OS 獲益,BCIRG 006 ACTH,3,傾向曲妥珠單抗治療,傾向非曲妥珠單抗治療,HR,中位隨訪時(shí)間, 年,Gianni et al 2009; Slamon

22、 et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005,超過13,000例病例，4項(xiàng)研究證實(shí)曲妥珠單抗在輔助治療具有OS優(yōu)勢(shì),HERA 研究設(shè)計(jì),HER2-陽性可手術(shù)乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+)n=5102,手術(shù) + (新)輔助化療 + 放療,赫賽汀 q3w x 1 年,觀察組,2005年5月16日時(shí)觀察組患者情況,1698 例患者初始分配至觀察組,1354 例患者無病生存,5月16日,2005,344 例患者出現(xiàn)DFS事件或失訪 198 例出現(xiàn)DFS 事件后仍生存,344 例不符合交叉曲妥珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn),885 例交叉 接受曲妥珠單抗

23、治療,469 繼續(xù)留在觀察組,Gianni et al 2009,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,隨機(jī)化后月,16981703,15641619,14401552,13631485,12971414,12401352,712854,11801280,9921020,風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù),事件 458369,4年DFS 72.278.6,HR 0.76,95% CI 0.66, 0.87,p 值 0.0001,1年曲妥珠單抗,觀察,6.4%,患者 (%),Gianni et al 2009,HERA：1年的曲妥珠單抗治療顯著延長DFS,100,80,6

24、0,40,20,0,0,無病生存患者 (%),6,12,18,24,30,36,42,48,選擇曲妥珠單抗治療組,風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù),Gianni et al 2009,HERA：交叉治療的患者也可獲益，延長DFS,總生存期 (ITT): 4-年中位隨訪時(shí)間,0,6,12,18,24,30,48,36,42,隨機(jī)分組后月,16981703,16421660,16011640,15561615,15191577,14711524,828953,13981447,11751149,事件數(shù) 213182,4-year (OS) 87.789.3,HR 0.85,95% CI 0.70, 1.04,p 值 0

25、.1087,1.6%,1-年赫賽汀,觀察組,100,80,60,40,20,0,Patients (%),No. at risk,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí)曲妥珠單抗輔助治療用藥時(shí)機(jī),推薦AC - TH 不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用 TCH 也可以完成化療后開始 H 輔助治療已經(jīng)結(jié)束, 處于無病狀態(tài)的患者可以使用H ( HERA ),曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案,阿霉素(或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1 / 21天4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療 2 mg/kg（首劑 4 mg/kg） 或三周一次 6 mg/kg（首劑8mg/kg），共 1年,多西紫杉醇75 mg

26、/m2，卡鉑 AUC 6， 每 21天一療程共6周期， 同時(shí)曲妥珠單抗周療, 化療結(jié)束后曲妥珠單抗6 mg/kg，三周一次，至1年,曲妥珠單抗治療方案為 6 mg/kg,（首劑 8 mg/kg） 每 3周方案，治療時(shí)間為1年,HERA 2008中期分析:曲妥珠單抗2 年 vs 1 年治療組目前無結(jié)論,統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè) 風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) 0.80 DFS 絕對(duì)值減少4.9% 5-年 DFS 1-年組: 70% 5-年 DFS 2-年組: 74.9% p 值 0.014 對(duì)于早期復(fù)發(fā)事件,達(dá)到725事件數(shù)時(shí) 進(jìn)行終期分析 (2011),研究按計(jì)劃進(jìn)行,不發(fā)表數(shù)據(jù),IDMC, 獨(dú)立評(píng)審委員會(huì),Gianni et

27、al 2009,FIN HER：未證明短程的9周曲妥珠單抗治療能改善預(yù)后,中位隨訪 RFS*HRp 值 OSHRp 值,3 年 0.420.01 0.410.07,Joensuu 2006,5 年 0.650.12 0.550.09,Joensuu 2009a,Joensuu.St Gallen 2009,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí)曲妥珠單抗輔助治療用藥療程,HER-2 陽性乳腺癌N9831數(shù)據(jù)的更新,NCCTG N9831 ： HER2陽性的乳腺癌輔助治療試驗(yàn)中在單獨(dú)化療中序貫或同時(shí)加入52周曲妥珠單抗的結(jié)果,NCCTG, ECOG, CALGB, SWOG,SABCS 2009 3

28、025495-2,N9831,A組: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12,B組: AC q 3w x 4 C組: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12 紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠單抗 qw x 12,曲妥珠單抗 qw x 52 曲妥珠單抗 qw x 40,n=3,505,有適應(yīng)癥時(shí)，放療和/或 激素治療,Perez EA 曲妥珠單抗：4 mg/kg 起始劑量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素劑量 60 mg/m2; C：環(huán)磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周 3025495-3,隨 機(jī) 化,N9831:研

29、究設(shè)計(jì),N9831,無病生存率 (%) 100,AC T+H H ( 138 事件數(shù)),90 80 70 60,Logrank p=0.0190,89.1% 85.7%,AC T H (174 事件數(shù)),84.2% 79.8%,50,949 954,837 830,788 766,740 705,676 641,456 418,風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù),40,0,1,2,3,4,5,隨機(jī)化時(shí)間 3025495-13,序貫組 (B組) vs 聯(lián)合治療組 (C組)無病生存率,N9831,結(jié)果: 無病生存率 聯(lián)合分析 (N9831/B31) 中位數(shù)為3年的隨訪1,事件數(shù),調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比,配對(duì)比較 ACT vs AC

30、 T+H H,619,P 值 0.00001,(95%CI) 0.48 (0.41-0.57),*按淋巴結(jié)狀態(tài)和激素受體狀態(tài)分層 N9831 分析 (N9831) 中位數(shù)5年的隨訪2,Log rank,調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比*,配對(duì)比較,事件數(shù),P 值,(95%CI),A B B C,ACT vs AC T H (n=2,184) AC T H vs AC T+H H (n=1,903)*,386 312,0.0005 0.0190,0.67 (0.55-0.82) 0.75 (0.60-0.94),*除外C組關(guān)閉后入組B組的患者,1Perez 2Perez,EA et al: J Clin Oncol

31、 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et al: SABCS 2009; Abstr #701 3025495-14,結(jié)果: 總生存 聯(lián)合分析 (N9831/B31) 中位數(shù)為3年的隨訪1,未調(diào)整 風(fēng)險(xiǎn)比,N9831,配對(duì)比較 ACT vs AC T+H H,事件數(shù) 258,P 值 0.0007,(95%CI) 0.65 (0.51-0.84),N9831 分析 (N9831) 中位數(shù)5年的隨訪2,Log rank,未調(diào)整 風(fēng)險(xiǎn)比*,配對(duì)比較,事件數(shù),P 值,(95%CI),A B B C,ACT vs AC T H (n=2,184) AC T H vs AC T

32、+H H (n=1,903)*,220 168,0.281 0.135,0.86 (0.65-1.13) 0.79 (0.59-1.08),1Perez 2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et al: SABCS 2009; Abstr #701 3025495-15,*除外C組關(guān)閉后入組B組的患者,結(jié)論,AC T同時(shí)加入52周的曲妥珠單抗顯著提高DFS AC T后序貫曲妥珠單抗顯著減少任意事件的發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)下降33% 5 年 DFS: 72% vs. 80% 與序貫治療相比，與紫杉醇同時(shí)行曲妥珠單抗有減少任

33、意事件的發(fā)生的明顯的趨勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)下降25% 5 年 DFS: 80% vs. 84%,N9831,3025495-16,BCIRG 006 DFS 事件,第1次/第2次/第3次 中期療效分析,(時(shí)間點(diǎn)： 2005年6月30日 / 2006年11月1日 / 2009年10月16日), 中位隨訪時(shí)間 23/36/65 月 DFS 事件數(shù)： 322/462/656例,(42% 附加事件) 乳腺癌復(fù)發(fā), 第二原發(fā)腫瘤 死亡, 84/185/348 例死亡,(88% 附加事件),09 SABCS :Slamon D Oral presentation,BCIRG 006當(dāng)前數(shù)據(jù)： 無病生存率 第3次中期分

34、析 1 0.9 84%,0.8 0.7 0.6,81% 75%,0.5 0.4,患者 數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.) AC-T 1073 257 1 (基準(zhǔn)) AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78) TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90),P 0.001 0.04,0,12,24,36,48,60,72,時(shí)間（月）,無病生存概率,09 SABCS :Slamon D Oral presentation,BCIRG 006 總生存 第3次中期分析 1 92%,0.9 0.8 0.7,91% 87%,0.6 0.5 0.4,患者數(shù) 事件數(shù)

35、 HR (95% C.I.) ACT 1073 141 1 (基準(zhǔn)) ACTH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81) TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99),P 0.001 0.038,0,12,24,36,48,60,72,時(shí)間（月）,總生存概率,09 SABCS :Slamon D Oral presentation,經(jīng)獨(dú)立的評(píng)估委員會(huì) 心源性死亡和CHF結(jié)果,ACT n=1,050,ACTH n=1,068,TCH n=1,056,心源性死亡,0/0/ 0,0/0/ 0,0/0/ 0,心臟左心室功能 (CHF),3 / 4級(jí),3/4/ 7,17/

36、20 / 21,4/4/ 4,第1次分析 第2次分析 第3次分析,P = 0.0121 P 0.001 P=0.3852,09 SABCS :Slamon D Oral presentation,試驗(yàn) HERA B31 N9831 BCIRG 006,分組 Nil H 1 年 ACPACPH ACP ACPH ACPH ACDACDHDCarboH,基線LVEF, % 55 50 50 50,心衰 %,Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005;Slamon et al 2005; Tan-Chiu et al 2005 09 SABCS :Sla

37、mon D Oral presentation,cum, 累計(jì)發(fā)病率,00.8 0.8cum4.1cum 0.3cum2.5cum 3.5cum 0.672.00.4,曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性,NSABP B-31、N9831和HERA三項(xiàng)試驗(yàn)中心臟毒性事件數(shù)不高并且可以恢復(fù)，但臨床研究入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的,心臟死亡, n 10 10 100 000,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí)心臟安全性,LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降16。 LVEF低于該檢測(cè)中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降10。 48周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降15，

38、可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。 LVEF持續(xù)下降（8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識(shí),標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則 HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則 HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療,術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解（pCR）是生存的重要指標(biāo),Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,B-18,生存 (%),100,非 pCR pCR,598 86,266 14,分組,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0

39、,4,6,8,10,12,14,16,手術(shù)后時(shí)間（年）,0.32,p,0.0001,pCR, 病理學(xué)完全緩解率; IBC, 炎性乳腺癌;AC, 多柔比星, 環(huán)磷酰胺; D 多西他賽; E, 表柔比星; L, 拉帕替尼; T, 紫杉醇;V, 長春瑞濱; X, 卡培他濱; FEC, 5-FU, 表柔比星, 環(huán)磷酰胺; CMF, 環(huán)磷酰胺, 氨甲喋呤, 5-FU,新輔助治療：多種方案和療效,Limentani et al 2007, n=31,D + V + H (含IBC),Kelly et al 2006, n=37,AC T + H (含IBC),0,10,20,30,40,50,60,70,

40、80,90,100,EC T + H (i含IBC),pCR (%),EC+H T (TX,T-X)+H,Untch et al 2008, n=452,曲妥珠單抗新輔助治療:MDACC 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228,MDACC新輔助治療：加入曲妥珠單抗提高PCR,26.3%n=19,65.2%n=23,95% CI(4384%)p=0.016,(n=42),pCR (%),Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007,曲妥珠單抗新輔助治療 ：NOAH 研究設(shè)計(jì),HER2, 人表皮生長因子受體2; LABC, 局灶進(jìn)展性乳腺癌; IHC, 免疫組織化學(xué);FISH,