1、,抗心律失常藥胺碘酮的臨床藥理學(xué)研究,胺碘酮（Amiodarone）20世紀(jì)60年代曾用于治療心絞痛，1969年用于抗心律失常，屬于第III類(lèi)抗心律失常藥，曾經(jīng)因毒副作用而一度減少了使用，后來(lái)經(jīng)過(guò)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察，發(fā)現(xiàn)它比其他抗心律失常藥更安全有效而于90年代末重新廣泛用于臨床。,胺碘酮的化學(xué)結(jié)構(gòu),常用其鹽酸鹽。,屬苯并呋喃類(lèi)衍生物。,本藥含有較高濃度碘 100mg胺碘酮相當(dāng)于元素碘47.2mg,藥代動(dòng)力學(xué)-吸收,胺碘酮口服吸收不完全，單次口服與靜脈給藥相比，平均生物利用度為50%（35-65%）。 食物可以提高胺碘酮的口服吸收程度和吸收速率。,30名男性健康受試者 空腹和進(jìn)食后口服單劑

2、量胺碘酮片劑600mg的藥代動(dòng)力學(xué) 血漿峰濃度 藥時(shí)曲線下面積 達(dá)峰時(shí)間 (Cmax) g.L-1 (AUC) g.h.L-1 (tmax) h 空腹 380196 140005920 7.1 1.4 進(jìn)食 1400583(3.8倍) 3300011000(2.4倍) 4.51.3h,藥代動(dòng)力學(xué)-吸收,胺碘酮的主要代謝物去乙基胺碘酮（desethylamiodarone）的吸收也受食物影響，但不如胺碘酮明顯。 空腹和進(jìn)食后口服單劑量胺碘酮片劑600mg 其代謝物的藥代動(dòng)力學(xué) Cmax （g.L-1 ） AUC （ g.h.L-1 ） tmax（ h） 空腹 75.825.6 177005250

3、 1717 進(jìn)食 99.721.2（36%） 275006640 （57%）16 11,可能是食物通過(guò)增加膽汁的分泌而提高了胺碘酮片劑在消化道內(nèi)的崩解速率。,口服后3-7h血藥濃度達(dá)峰值，約1個(gè)月可達(dá)穩(wěn)態(tài)。 4-5d開(kāi)始起效，5-7d達(dá)最大作用，停藥后作用可持續(xù)8-10d，偶可持續(xù)達(dá)45d。 靜注后5min起效，停藥后可持續(xù)20min-4h。,藥代動(dòng)力學(xué)-分布,胺碘酮的蛋白和脂肪結(jié)合率較高，蛋白結(jié)合率大于98%。在組織內(nèi)可以迅速分布，靜脈給藥后，血藥濃度30-45min內(nèi)較Cmax下降10%。,胺碘酮和去乙基胺碘酮都具有很高的脂溶性。 濃集于細(xì)胞膜，尤其是脂肪細(xì)胞、肺和心臟。 藥物在心肌中的濃

4、度約比血漿濃度高50倍，脂肪組織中的濃度則比血漿濃度高出500倍。,動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 大鼠組織中胺碘酮的含量 劑量 組織中藥物濃度（g .mg-1） （mg .kg-1） 血漿 心臟 肺 脂肪 單劑量 100 1.24 1.73 29.01 多劑量 50 5dx5w 0.97 1.41 7.63 65.1,藥代動(dòng)力學(xué)-分布,臨床試驗(yàn) 9名原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者快速靜脈注射胺碘酮150mg，通過(guò)右心室心內(nèi)膜活檢組織測(cè)定胺碘酮的含量，注射后胺碘酮迅速在心肌中蓄積，（2.51.2）min（2-5min）時(shí)心肌的藥物含量為（95.767.4）g .g-1（16-175），心肌/血漿藥物濃度比值為5.055.0

5、1，,藥代動(dòng)力學(xué)-分布,臨床試驗(yàn) 8名原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、終末期心力衰竭、需心臟移植患者的血漿和心臟組織中胺碘酮和去乙基胺碘酮含量進(jìn)行測(cè)定，胺碘酮的平均累積藥量為91g，平均血藥濃度為0.68g.ml-1；去乙基胺碘酮的血漿濃度為0.84g.ml-1。,藥代動(dòng)力學(xué)-分布,藥代動(dòng)力學(xué)-分布,臨床試驗(yàn) 利用患者移植出的心臟測(cè)定心肌組織標(biāo)本、心外膜脂肪組織等胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量。 組織中胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量（g.g-1） 心房肌 心室肌 心外膜脂肪 胺碘酮 13.2 13.0 105 去乙基胺碘酮 28.3 40.8 32 組織中胺碘酮的含量很高，分別約是心肌中藥物含量的10倍、血漿中藥

6、物濃度的150倍。,藥代動(dòng)力學(xué)-代謝,胺碘酮主要在人體肝臟通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶 （Cytochrome, CYP）CYP3A4、CYP2C8、 CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19轉(zhuǎn)化為去乙基胺碘 酮而被消除。,藥代動(dòng)力學(xué)-代謝,人體的CYP存在多態(tài)性 例如肝臟中CYP2C8有CYP2C8*1（野生型）、CYP2C8*3和CYP2C8P404A 等3種類(lèi)型，其中，CYP2C8*1和CYP2C8*3對(duì)胺碘酮的代謝能力相 似，而CYP2C8P404A的代謝力明顯低于YP2C8*1。,去乙基胺碘酮的藥理作用與母藥相似，并且蛋白結(jié)合率高，主要集中于心臟。一些實(shí)驗(yàn)表明，胺碘酮的抗心律失常作用是由于去

7、乙基胺碘酮在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生的。,藥代動(dòng)力學(xué)-代謝,胺碘酮靜脈給藥的生物轉(zhuǎn)化率非常低。 給狗冠狀動(dòng)脈前降支內(nèi)持續(xù)輸注胺碘酮（0.139mg.min-1） 心室肌藥物含量（g.g-1） 胺碘酮 15min 5.957.7 10h 188.9134.1 去乙基胺碘酮 15min 0.110.26 10h 2.974.45,藥代動(dòng)力學(xué)-代謝,男性健康受試者口服胺碘酮片劑 單劑量組：800 mg，20例 多劑量組：短期連續(xù)600或800 mg，16例 tmax(h) Cmax mg.L-1 單劑量組 胺碘酮 5.21.5 0.7640.383 (6.1倍) 去乙基胺碘酮 8.63.2(1.7倍) 0.12

8、60.071 多劑量組 胺碘酮 4.61.8 1.0020.384 ( 2.5倍) 去乙基胺碘酮 21.715.9(4.7倍) 0.3980.101,藥代動(dòng)力學(xué)-代謝,也有報(bào)道單次口服胺碘酮在1-2月才能檢測(cè)到低濃度的代謝物 。,藥代動(dòng)力學(xué)-代謝,藥代動(dòng)力學(xué)-排泄,胺碘酮主要經(jīng)膽汁排泄 單次給藥的消除半衰期（t1/2)為1836h, 多次給藥t1/2為20-60天。 1例服用胺碘酮9年的患者，停藥后藥物消除半衰期達(dá)7月以上，而去乙基胺碘酮的消除半衰期更長(zhǎng)，1年左右。,胺碘酮的腎臟排泄很少，腎功能不全的患者使用胺碘酮時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。,藥代動(dòng)力學(xué)-排泄,77名長(zhǎng)期（平均2年）口服胺碘酮（維持

9、量每天300mg）的心律失?；颊叩?05份血濃度，利用非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed-effects modeling, NONMEM）計(jì)算群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，胺碘酮的藥物動(dòng)力學(xué)模型符合二室模型，中央室分布容積與生物利用度比值V1/F=882L，清除率與生物利用度比值CL1/F=229L.d-1，快速分布半衰期為17h, 消除半衰期為55天。,胺碘酮的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究,按下列給藥方案：每天口服胺碘酮1600 mgx2天，1200 mgx5天，1000 mgx7 天，800 mgx7 天，600 mgx7天，400 mgx62 天，維持量為每天343mg（每天400mg，每

10、周6天，周日不用藥），可以使90%的患者穩(wěn)態(tài)血藥濃度在治療窗內(nèi)，達(dá)到目標(biāo)血藥濃度1.5 mg.L-1。停藥后，血藥濃度3天內(nèi)減少25%，36 天內(nèi)減少50%。,胺碘酮的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究,藥效學(xué),胺碘酮的藥理作用較復(fù)雜 阻斷鈣通道和受體而減慢心率; 阻斷鉀、鈉通道延遲復(fù)極化; 阻斷鈉通道而減慢心內(nèi)傳導(dǎo)。 它對(duì)鈉、鈣通道的作用強(qiáng)度為中等，對(duì)鉀通道作用較強(qiáng) 。,胺碘酮對(duì)房室傳導(dǎo)的影響部分是通過(guò)藥物在含脂肪豐富的細(xì)胞膜上濃集，擾亂離子通道而不是調(diào)節(jié)經(jīng)通道的離子流量產(chǎn)生的。,藥效學(xué),胺碘酮的抗腎上腺素能作用是非競(jìng)爭(zhēng)性的，是通過(guò)減少腎上腺素能受體的數(shù)量而不是阻斷受體作用產(chǎn)生的，該作用與血藥濃度有關(guān)，因此

11、，靜脈給藥較口服給藥作用出現(xiàn)早。它可以延長(zhǎng)房室結(jié)不應(yīng)期和結(jié)內(nèi)傳導(dǎo)時(shí)間。,藥效學(xué)-抗腎上腺素能作用,藥效學(xué)-延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程,胺碘酮延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的機(jī)制還未明確。如果是通過(guò)阻斷心臟的離子通道而產(chǎn)生，則該效應(yīng)在給藥后即刻能觀察到，但如果是通過(guò)其他機(jī)制（如甲狀腺激素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達(dá)），則可能需要幾天或幾周的時(shí)間。,胺碘酮靜脈給藥對(duì)心房、心室和浦肯野氏纖維的有效不應(yīng)期的影響很小，并且不影響希氏束至心室的傳導(dǎo)、QRS或QT間期?？赡苓@些電生理的改變需經(jīng)長(zhǎng)期用藥后藥物、代謝物滲透入組織才能表現(xiàn)出來(lái)。,藥效學(xué)-延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程,藥物相互作用,胺碘酮能增強(qiáng)華法林的抗凝作用 ，機(jī)制為華法林是CYP2C9的底物，而去乙基胺碘酮是CYP2C9抑制劑，其可以減少華法林的代謝，使其血濃度升高，藥理作用增強(qiáng)。,胺碘酮