1、“深”麻醉有危害嗎？,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 郭 曲 練,原因：麻醉劑使用過量（overdose） 患者對麻藥的高敏感性,“深”麻醉,主要表現(xiàn)：,深度鎮(zhèn)靜,循環(huán)嚴(yán)重抑制,麻醉深度監(jiān)測處于低水平,EEG出現(xiàn)爆發(fā)抑制,EEG等電位,低血壓，或伴心率減慢,麻醉深度,麻醉深度監(jiān)測: BIS，熵，Narcotrend 指數(shù)，CSI（腦狀態(tài)）指數(shù)等,均源自腦EEG監(jiān)測 腦EEG活動與腦能量代謝緊密相連， 麻醉藥抑制腦EEG活動同時降低腦代謝,絕大多數(shù)麻醉藥物抑制CMR,麻醉對于腦代謝的影響,Miller RD. Millers Anesthesia 7Ed,靜脈麻醉藥對,腦 血 流 腦 代 謝 的 影 響,麻醉

2、對于腦代謝的影響,一些麻醉藥隨血漿濃度增加，對于EEG和CMR的抑制增強， 直至EEG等電位時，不再進一步抑制CMR，如：巴比妥類， 異氟烷，七氟烷，地氟烷，丙泊酚，依托咪酯,Miller RD. Millers Anesthesia 7Ed,爆發(fā)抑制是腦電圖中混有棘波或尖波的高振幅慢波在低振幅慢波或零電位腦電波的背景上呈類周期的形式反復(fù)爆發(fā) 它的定量描述參數(shù)為爆發(fā)抑制比（BSR)，其定義為出現(xiàn)腦電爆發(fā)抑制時抑制成分占總時程的比率，BSR=100%接近等電位腦電狀態(tài)。,BIS監(jiān)測,較深麻醉,BIS,分鐘,當(dāng)BSR大于40后，BIS值與BSR呈現(xiàn)較嚴(yán)格的直線關(guān)系,此時BIS值的計算主要通過BSR

3、分析而來,丙泊酚靶控輸注時2個臨床事件的效應(yīng)室濃度EC50值及其95可信區(qū)間（n=30. g/ml) 患者出現(xiàn)爆發(fā)抑制現(xiàn)象時的腦電BIS值為24.75.6，最大值37，最小值17,采用1g/ml靶濃度開始梯度遞增的方法，意識消失的定義為M-OAA/S評分小于2，出現(xiàn)爆發(fā)抑制現(xiàn)象定義為BSR15%.,爆發(fā)抑制是大腦皮層電活動嚴(yán)重受抑制的表現(xiàn)，此時，腦代謝處于一個較低水平 1. Michenfelder JD. Anesthesiology, 1974 2. Nussmeier NA. Anesthesiology, 1986 3. Sano T. Anesth Analg, 1993 4. Do

4、yle PW. Br J Anaesth, 1996 5. Newman MF. Anesth Analg, 1995 如果降低腦代謝是有效地腦保護策略的話，那么麻醉劑誘發(fā)爆發(fā)抑制時對CMR的抑制對于患者是有利的。,很早就發(fā)現(xiàn)巴比妥，丙泊酚等誘發(fā)爆發(fā)抑制時腦代謝顯著降低,且不影響腦血流的自身調(diào)節(jié)及CO2反應(yīng)性,迄今為止，該推論尚無有力臨床證據(jù)支持,Watson PL, Shintani AK,et al. Crit Care Med. 36(12):3171-7，2008,ICU患者鎮(zhèn)靜時出現(xiàn)爆發(fā)抑制與預(yù)后的事后分析 入選病例共125例，49例出現(xiàn)爆發(fā)抑制，達39% 兩組患者人群特征及疾病危重

5、程度接近一致 出現(xiàn)爆發(fā)抑制患者ICU內(nèi)死亡率、住院死亡率 、6月死亡率均升高,1.研究目的：I 觀察EEG抑制與90天死亡率的聯(lián)系 II 分析出現(xiàn)EEG爆發(fā)抑制的風(fēng)險因素 2.研究源自B-Unaware和BAG-RECALL trials 3.最終入選病例2662例 4.EEG抑制組患者腦電抑制時相5min,Willingham M, Ben Abdallah A,et al. Br J Anaesth. 2014 May 22. Epub ahead of print,研究結(jié)果： 不考慮其他臨床變量影響時，出現(xiàn)EEG抑制的患者術(shù)后死亡率增加 EEG抑制與術(shù)后死亡率的聯(lián)系在參數(shù)匹配及多變量分析

6、后被顯著弱化 出現(xiàn)腦電爆發(fā)抑制的風(fēng)險因素包括年齡、慢性阻塞性肺病等，藥物、酗酒降低其產(chǎn)生,EEG爆發(fā)抑制也可病理情況下出現(xiàn)，如顱腦外傷、昏迷、嚴(yán)重低溫、低氧、低血糖、多種小兒腦病等 在丙泊酚麻醉中EEG爆發(fā)抑制誘發(fā)的風(fēng)險因素還包括患者年齡、性別及是否合并冠脈病變,Hayashida M, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2007 Brown EN,et al. N Engl J Med, 2010 Stecker MM. J Clin Neurophysiol, 2007 Besch G,et al. Br J Anaesth,2011,爆發(fā)抑制反映病情的

7、危重程度？,術(shù)后死亡率與“深”麻醉進行相關(guān)分析最早見于Monk TG等的研究 除合并癥為術(shù)后死亡的主要風(fēng)險因素外，術(shù)后死亡率還與累計深麻 醉時間、術(shù)中低血壓時間相關(guān),提出“深”麻醉是術(shù)后死亡率的獨立影響因素!,Monk TG, Saini V, et al. Anesthetic management and one-year mortality after noncardiac surgery. Anesth Analg. 2005 Jan;100(1):4-10.,Yes or no?,深度鎮(zhèn)靜是否與術(shù)后死亡率相關(guān)？,B-Aware trial,首個BIS預(yù)防術(shù)中知曉的隨機、對照研究,My

8、les PS, Leslie K，et al. Lancet. 2004,供2463例患者入選，BIS監(jiān)測組1225例，常規(guī)監(jiān)測組1238例 BIS組2例術(shù)中知曉，常規(guī)監(jiān)測組11例（P=0.022) BIS監(jiān)測可以將術(shù)中知曉風(fēng)險降低82%（95%CI,17-98%）,The sub-study of B-Aware trial,平均隨訪時限4.1年(0-6.5年） 術(shù)后死亡率為22.2%（548/2463) 低BIS定義：BIS40 for 5 min 低BIS組相對no-低BIS組：HR(hazard ratio) for death=1.41(95% CI: 1.021.95; P=0.0

9、39) OR(odds ratio) for MI(myocardial infarction) = 1.94 (95% CI:1.123.35;P=0.02) OR for stroke=3.23 (95% CI: 1.29-8.07; P=0.01),Leslie K, Myles PS,et al. Anesth Analg. 2010,The effect of bispectral index monitoring on long-term survival in the B-aware trial,應(yīng)用BIS監(jiān)測并避免出現(xiàn)低BIS將降低死亡率及改善預(yù)后！,B-Unaware tri

10、al,Avidan MS, Zhang L,et al. N Engl J Med. 2008,研究目的：同B-Aware trial 研究設(shè)計： 單中心、前瞻性研究 2000例患者隨機分組 BIS-guided protocol/ETAG-guided protocol (ETAG:end- tidal anesthetic gas), (target ETAG range, 0.7 to 1.3 MAC). 術(shù)后評估術(shù)中知曉,B-Unaware trial,Avidan MS, Zhang L,et al. N Engl J Med. 2008,B-Unaware trial,Avidan

11、 MS, Zhang L,et al. N Engl J Med. 2008,知曉：ETAG組 2例,知曉：BIS組 2例,術(shù)中知曉與應(yīng)用BIS監(jiān)測無關(guān) BIS監(jiān)測不能完全替代臨床吸入麻醉氣體監(jiān)測 在目標(biāo)BIS及ETAG范圍內(nèi)仍可出現(xiàn)術(shù)中知曉,The findings do not support routine BIS monitoring as part of standard practice！,結(jié)論：,1st sub-study Association of perioperative risk factors and cumulative duration of low bispec

12、tral index with intermediate-term mortality after cardiac surgery in the B-Unaware Trial. 心臟手術(shù)患者3年死亡率為17.8%（82/460) 持續(xù)低BIS患者術(shù)后死亡的HR=1.29 (95% CI, 1.12-1.49),累積 BIS45時間每增加1 h，死亡風(fēng)險增加29% 在麻醉維持階段，呼吸末麻醉氣體濃度與BIS無顯著相關(guān),The sub-studies of B-Unaware trial,Kertai MD, et al. Anesthesiology. 2010 May;112(5):1116

13、-27,在3.21.1 yr 隨訪期間,非心臟手術(shù)死亡率達 24.3%（358/1473） 是否采用BIS監(jiān)測與死亡率無關(guān).24.9% vs. 23.7% BIS45累計時間及增加吸入麻醉藥濃度與死亡率無關(guān),2nd sub-study Bispectral index monitoring, duration of bispectral index below 45, patient risk factors, and intermediate-term mortality after noncardiac surgery in the B-Unaware Trial,The sub-stud

14、ies of B-Unaware trial,Kertai MD, et al. Anesthesiology. 2011 Mar;114(3):545-56,未證實累積低BIS時間與增加吸入麻醉藥濃度對病人有害；不支持采用限定麻醉深度和吸入麻醉劑濃度的方法降低術(shù)后死亡率！,其他相關(guān)臨床研究,“三低”增加住院日與術(shù)后死亡率！ Hospital stay and mortality are increased in patients having a triple low of low blood pressure, low bispectral index, and low minimum a

15、lveolar concentration of volatile anesthesia 納入24120例非心臟手術(shù)病例 “三低”與住院時間延長有關(guān)(hazard ratio 1.5, 95% CI 1.31.7)， 30天死亡率為0.8%，“雙低”患者30天死亡率翻倍，“三低” 患者30天死亡率提升4倍 累積“三低”時間60 min，30天死亡率為15 min 患者四倍,Sessler DI，et al. Anesthesiology. 2012 Jun;116(6):1195-203.,Model of 30-day Mortality: Triple low: Hazard Ratio=

16、3.957,Triple low Hospital Stay and Mortality Are Increased in Patients Having a “Triple Low” of Low Blood Pressure, Low Bispectral Index, and Low Minimum Alveolar Concentration of Volatile Anesthesia Sessler DI，et al. Anesthesiology. 2012 Jun;116(6):1195-203,Model of 30-day Mortality: Triple low , r

17、elative risks assesment,Model of 30-day Mortality: 死亡率與累計三低 時間的關(guān)系,額外住院時間分?jǐn)?shù)與 累計三低時間的關(guān)系,“三低”累計時間與術(shù)后死亡率無關(guān)！ Cumulative duration of triple low state of low blood pressure, low bispectral index, and low minimum alveolar concentration of volatile anesthesia is not associated with increased mortality 納入1626

18、3例非心臟手術(shù)患者 30天死亡率為0.8%，與30天死亡率有關(guān)的因素包括年齡、ASA分 級、是否急癥手術(shù)、高CCRIs(Cleveland Clinic Risk Index score)、手術(shù)年份?！叭汀崩塾嫊r間與30天死亡率無關(guān) （ multivariable odds ratio, 0.99; 95% CI, 0.92 to 1.07） “三低”累計時間與術(shù)后中期死亡率無關(guān)(multivariable hazard ratio, 0.98; 95% CI, 0.97 to 1.01),Kertai MD, et al. Anesthesiology. 2014 Jul;121(1):1

19、8-28,其他相關(guān)臨床研究,均為單中心、回顧性臨床分析 Cleveland Clinic Main Campus vs. Duke University Medical Center 24120例 vs. 16263例 研究對象、試驗設(shè)計、分析方法類似 “三低”標(biāo)準(zhǔn)不同： 該中心群體均值下降1SD為降低 vs. 臨床閾值 （MAP75、BIS 45、MAC0.70）,vs,支持深麻醉有害的其他研究 BIS 80 yr（2.93） 年齡80 yr 腰麻換髖手術(shù)患者予以鎮(zhèn)靜，隨機分成淺麻醉組：BIS 80，n=45和深麻醉組：BIS50,n=39，兩組1年死亡率無差異，但是有 嚴(yán)重并存疾病患者（C

20、harlson score 4）中，淺麻醉降低死亡率 (22.2%) vs 深麻醉 (43.6%)，在Charlson score 6的患者中，1年 死亡率：淺麻醉(28.6%) vs 深麻醉 (52.6%),Lindholm ML, et al.Mortality within 2 years after surgery in relation to low intraoperative bispectral index values and preexisting malignant disease. Anesth Analg. 2009 Feb;108(2):508-12,Brown C

21、H 4th,et al. Sedation depth during spinal anesthesia and survival in elderly patients undergoing hip fracture repair. Anesth Analg. 2014 May;118(5):977-80,研究正處于困境！ 低BIS、爆發(fā)抑制、“三低”是原因還是現(xiàn)象？ 能否理順主要因果關(guān)系？,Leslie K，et al. Low bispectral index values and death: the unresolved causality dilemma. Anesth Analg

22、. 2011. Sep;113(3):660-3.,患者易出現(xiàn)低BIS、爆發(fā)抑制、“三低”是對麻醉劑敏感的表現(xiàn)？亦或是患者病情危重程度的標(biāo)志？,已有研究結(jié)果多來自非隨機研究（sub-study、回顧性分析） 選擇性偏差影響研究結(jié)論！ 研究多采用多變量協(xié)同研究，候選因素較少 僅觀察了已知或已測量變量 忽略了未知和未測量的影響因素 最終模型協(xié)變量較少，未知因素影響較大，,Leslie K, et al. Low bispectral index values and death: the unresolved causality dilemma. Anesth Analg. 2011. Sep;1

23、13(3):660-3. Escallier KE, et al. Monitoring the brain: processed electroencephalogram and peri-operative outcomes. Anaesthesia. 2014 Aug; 69(8):899-910.,“深”麻醉對術(shù)后死亡率的影響被高估 觀察人群死亡率0.8%-24.3% 死亡率受其它主要因素影響，如惡性腫瘤 低BIS與吸入麻醉累計劑量和時間沒有聯(lián)系，麻醉維持階段BIS與呼末吸入氣體濃度相關(guān)性不強,Monk TG，et al. Anesthetic depth is a predictor

24、 of mortality: its time to take the next step.Anesthesiology. 2010 May;112(5):1070-2,Leslie K,et al. Sedation depth and mortality: a large randomized trial is required. Anesth Analg.2014 May;118(5):903-5.,Kurata J. Deep hypnosis as a sign of imbalance in balanced anesthesia. Anesth Analg. 2010 Mar 1

25、;110(3):663-5 Whitlock EL,et al. Relationship between bispectral index values and volatile anesthetic concentrations during the maintenance phase of anesthesia in the B-Unaware trial.Anesthesiology.2011 Dec;115(6):1209-18,將其它因素作為協(xié)變量納入模型，低BIS的影響不再具有統(tǒng)計學(xué)意義,較少的隨機對照研究樣本量小，研究結(jié)論可靠性不強 如果麻醉深度對術(shù)后死亡率有影響，其病理生理機

26、制如何?,例如Watson和Brown的研究中，依據(jù)其所得死亡率數(shù)據(jù)將需更大樣本量的研究驗證結(jié)論；Brown的研究深麻醉組少一例死亡 or 淺麻醉組多一例死亡將使統(tǒng)計結(jié)果截然不同,Leslie K,et al. Sedation depth and mortality: a large randomized trial is required. Anesth Analg.2014 May;118(5):903-5.,Leslie K，et al. Low bispectral index values and death: the unresolved causality dilemma. A

27、nesth Analg. 2011. Sep;113(3):660-3.,麻醉深度與認(rèn)知功能,Farag E, Chelune GJ，et al. Anesth Analg.2006 Sep;103(3):633-40,隨機分組：淺麻醉組 vs.深麻醉組 淺麻醉組（BISmean=50.7. n=38) 深麻醉組（ BISmean=38.9. n=36) 認(rèn)知功能評價采用：Processing Speed Index (PSI), Working Memory Index (WMI), Verbal Memory Index (VMI) 三個測試 評估時間：術(shù)后4-6周 結(jié)論：較深的麻醉保護術(shù)

28、后4-6周的認(rèn)知功能,該研究認(rèn)知功能評估僅采用3項測試，而行業(yè)推薦采用7-10項不同方面神經(jīng)心理學(xué)測試來評估認(rèn)知功能 該研究采用均值比較反應(yīng)認(rèn)知功能差異，也與通行方法（有2個或以上測試降低1SD水平，或Z值分析來定義POCD）有悖,全憑靜脈麻醉，單一手術(shù)，丙泊酚鎮(zhèn)靜，隨機分組 深麻醉組（n=50），BIS控制目標(biāo)：30-40 淺麻醉組（n=46），BIS控制目標(biāo)：55-65 術(shù)前、術(shù)后1周采用7項測試評估認(rèn)知功能，2項或以上測試評分下降1SD判定發(fā)生認(rèn)知功能障礙,在全憑靜脈麻醉中，較低的麻醉深度可減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生,多中心大樣本研究（300例）,初步小結(jié),丙泊酚麻醉下，術(shù)后早期（7天）較深麻醉組（BIS值35-45)比較淺麻醉組（BIS值55-60）POCD發(fā)生率低。 丙泊酚麻醉下，術(shù)后長期（3個月）較深麻醉組和較淺麻醉組POCD發(fā)生率無顯著差異。,麻醉深度與術(shù)后譫妄,腰麻老年換髖手術(shù)，術(shù)中予以目標(biāo)BIS=80的鎮(zhèn)靜與目標(biāo)BIS