1、1,利奈唑胺在肺炎患者中的穩(wěn)態(tài)血漿濃度 和肺上皮細胞襯液濃度,2,主要內容,背景 介紹 研究方法,3,一、背景,1. 肺炎按感染地點分類,社區(qū)獲得性肺炎（CAP）,醫(yī)院獲得性肺炎（NP）,醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）,醫(yī)療保健相關性肺炎（HCAP）,呼吸機相關性肺炎（VAP）,肺炎,Bin Cao, Thuan T. Tan, Edwin Poon, et al. Consensus statement on the management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia in Asia.The

2、Clinical Respiratory Journal. 2014. ISSN. 1752-6981.,4,一、背景,2. MRSA在亞洲的流行情況,來自中國的一項研究表明，金黃色葡萄球菌占HAP患者的13.4，其中87.8為MRSA。,Liu YN, Cao B, Wang H, et al. Adult hospital acquired pneumonia: a multicenter study on microbiology and clinical characteristics of patients from 9 Chinese cities. Zhonghua Jie He

3、 He Hu Xi Za Zhi. 2012;35: 73946.,5,一、背景,3. MRSA對萬古霉素的敏感性降低,中華醫(yī)學會呼吸病學年會-2011（第十二次全國呼吸病學學術會議）論文匯編,6,一、背景,4. 利奈唑胺替代萬古霉素治療MRSA感染,7,一、背景,4. 利奈唑胺替代萬古霉素治療MRSA感染,2014亞洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）院內獲得性肺炎管理共識,8,一、背景,5. 金葡菌對利奈唑胺MIC值穩(wěn)定,9,二、介紹,1. 上皮細胞襯液（ELF）,上皮細胞襯液是最接近細胞外病原體增殖聚集處的可測量部位，因此，優(yōu)化該部位抗菌藥物濃度可能決定了治療成敗。 全身給藥后，抗菌藥

4、物先穿過肺泡毛細血管屏障，到達上皮細胞襯液內發(fā)揮藥效。 影響肺泡毛細血管屏障通道的因素：理化因素（如藥物親脂性）、抗生素藥動學特征（如蛋白結合水平）以及患者個體特征（如炎癥或慢性肺部疾病等）。 上皮細胞襯液對抗生素的滲透程度，可通過上皮細胞襯液藥物濃度與血藥濃度比值來反映。,10,二、介紹,1. 上皮細胞襯液（ELF）,從理化性質角度考慮，抗菌藥物親脂性越強（如氟喹諾酮類、大環(huán)內酯類和惡唑烷酮類），上皮細胞襯液與血漿藥物濃度比值約大于 1；而親水性藥物就不常見如此之高的上皮細胞襯液與血漿藥物濃度比值。 雖然部分抗菌藥物的血藥濃度可能達到了治療濃度，但是上皮細胞襯液內的藥物濃度可能并未達標，特別

5、是在細菌對藥物敏感性減弱之時。,Roberts JA,Abdul-Aziz MH,Lipman J,et al. Challenges and Potential Solutions Individualised Antibiotic Dosing at the Bedside for Critically Ill Patients: a structured review.Lancet Infect Dis. 2014; 14(6): 498509.,11,二、介紹,2. 現有研究,John E. Conte等研究了健康志愿者口服利奈唑胺的穩(wěn)態(tài)肺內濃度和肺內藥代動力學參數。 研究局限： 缺乏

6、MRSA肺炎患者的數據。利奈唑胺的藥代動力學可能在健康志愿者和肺炎患者有差異。 沒有靜脈輸注利奈唑胺研究其在上皮細胞襯液中濃度的研究。,John E. Conte, Jeffrey A. Golden, Juliana Kipps, et al. Intrapulmonary Pharmacokinetics of Linezolid. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46(5): 14751480.,12,三、研究方法,1. 研究設計和受試者,研究類型,受試者,排除標準,前瞻性、非盲法研究,18歲以上不吸煙的確診為MRSA肺炎患者 符合納入和排除標準 進

7、行病史、體格檢查、實驗室檢查評估和篩查 BMI在17.524范圍內,重大器官功能障礙 對利奈唑胺，利多卡因過敏或不耐受 可能與利奈唑胺產生相互作用的藥物 毒品或酒精依賴史 懷孕或哺乳期婦女,研究方案經倫理委員會審批，使每位受試者知情同意。,13,三、研究方法,1. 研究設計和受試者,36名受試者，隨機分成3組3h，6h和12h組，每組12人。 每名受試者接受600mg利奈唑胺，靜脈輸注，q12h。,14,三、研究方法,2. 支氣管鏡檢查和采樣,采樣時間,第五次輸注利奈唑胺,時間,3h,6h,12h （谷濃度）,15,三、研究方法,2. 支氣管肺泡灌洗液采樣,選擇支氣管肺泡灌洗液采樣。,16,三

8、、研究方法,支氣管肺泡灌洗液采樣ELF流程,4%利多卡因局麻,纖支鏡插入右肺中葉亞段:平均5.7min（410min）,四份50ml0.9%生理鹽水滴入肺中葉，并立即吸出置于冰中,丟棄第一份50ml吸出物(BAL1)，合并第二、三、四份吸出物(BAL2)，測量并記錄BAL2體積,BAL2中取4ml等分試樣，立即送到實驗室進行細胞計數和分類,剩余BAL2以400g離心5分鐘。分離上清液和細胞，-70冷凍直到測定。分離一份上清液，冷凍用于尿素測定,鏡檢結束前、結束時和結束后3060min記錄血壓，心率，呼吸頻率和脈搏,17,三、研究方法,3. 血樣采集 支氣管鏡檢查術前， 每位病人外周靜脈抽取2 mL 抗凝血， 分離血漿， 保存于70 冰箱， 以備之后測定血漿藥物濃度。 4. 標本處理 5. 利奈唑胺的測量和分析 高效液相色譜,18,三、研究方法,6. 藥物代謝動力學 使用WinNonlin藥代動力學軟件。 使