1、第六章 藥品注冊管理,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,1,了解藥品注冊管理史 掌握新藥審批與注冊 熟悉仿制藥的申請與審批 熟悉進口藥品的申請與審批 掌握藥品批準(zhǔn)文號等的格式規(guī)范 了解藥品再注冊 了解藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和法律責(zé)任,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,2,教學(xué)目的要求：,第一節(jié)藥品注冊管理的發(fā)展,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,3,一、藥物開發(fā)的特點和競爭 二、藥品注冊管理的發(fā)展 無注冊管理制度 層出不窮的藥害事件 法制化管理 藥品需經(jīng)注冊才能銷售 現(xiàn)階段藥品管理進展 標(biāo)準(zhǔn)化、經(jīng)濟學(xué)的考慮 ICH,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,4,第二節(jié) 藥品注冊管理概述,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,5,舊藥品注冊管理辦法2005.05 十八章 21

2、1條 藥品注冊管理辦法2007.10 十五章 177條,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,6,（一）定義 藥品注冊（registration of drug） 是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并決定是否同意其申請的審批過程。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,7,一、基本概念,是指提出藥品注冊申請，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，并在該申請獲得批準(zhǔn)后持有藥品批準(zhǔn)證明文件的機構(gòu)。 境內(nèi)申請人：在中國境內(nèi)合法登記并能獨立承擔(dān)民事責(zé)任的機構(gòu) 境外申請人：境外合法制藥廠商。 境外申請人辦理進口藥品注冊，應(yīng)當(dāng)由其駐中國境內(nèi)的辦事機構(gòu)或者由其委托的

3、中國境內(nèi)代理機構(gòu)辦理。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,8,（二）藥品注冊申請人,藥品注冊申請包括： 新藥申請（NDA）境內(nèi) 仿制藥申請境內(nèi) 進口藥品申請境外 補充申請境內(nèi)、外 再注冊申請境內(nèi)、外,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,9,（三）藥品注冊申請,審批機構(gòu)：SFDA 受理機構(gòu)： 進口藥品SFDA 其他藥品省級FDA,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,10,二、藥品注冊管理機構(gòu),藥品是否可以進入臨床實驗藥物臨床研究申報與審批 藥品是否可以正式上市銷售藥品生產(chǎn)上市的申報與審批,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,11,三、注冊管理的核心內(nèi)容：,專利狀態(tài)：申報時必須說明 專利糾紛：當(dāng)事人協(xié)商解決或依法解決 專利即將到期藥物：專利屆滿前2年

4、內(nèi)提出 技術(shù)保密：6年內(nèi)藥監(jiān)人員不得對外透露,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,12,四、藥品注冊中知識產(chǎn)權(quán)問題的規(guī)定,按來源分 新藥、仿制藥、進口藥 按創(chuàng)新程度分 創(chuàng)新藥，me-too藥，改變劑型或給藥途徑、增加適應(yīng)癥、改進工藝 按種類分 中藥、天然藥物 化學(xué)藥品 治療用生物制品 預(yù)防用生物制品,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,13,五、藥品注冊分類,第三節(jié) 藥物的上市前研究,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,14,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,15,藥物研發(fā)的一般程序,上市新藥,某物質(zhì),臨床審批（一批）,上市審批（二批）,臨床前（非臨床）研究,臨床研究,上市前,為評價藥物安全性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進行的各種毒性試驗，包括單

5、次給藥的毒性試驗、反復(fù)給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗、依賴性試驗、毒代動力學(xué)試驗及與評價藥物安全性有關(guān)的其他試驗。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,16,一、藥物的臨床前研究,（一）文獻研究 （二）藥學(xué)研究 理化性狀 工藝流程 藥品標(biāo)準(zhǔn) 劑型 （三）藥理毒理研究 藥理學(xué)：藥效學(xué)、一般藥理、藥代動力學(xué) 毒理學(xué)：急毒、長毒、局毒、特殊毒理、依賴性 安全、有效性評價,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,17,研究內(nèi)容,1.臨床試驗及最低例數(shù) 期 期 期 期 ,二、藥物的臨床研究（臨床試驗+生物等效性試驗）,18,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。

6、目的：觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 2030例,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,19,I期臨床試驗：,治療作用初步評價階段。 目的：是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。 此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。 100例,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,20,II期臨床試驗：,治療作用確證階段。 目的：進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。 3

7、00例,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,21,III期臨床試驗：,新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。 目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑量等。 2000例,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,22,IV期臨床試驗：,是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,23,2.生物等效性試驗,新藥：所有申請注冊的新藥 仿制藥：更改工藝和藥品標(biāo)準(zhǔn)的仿制藥 進口藥品：按藥品相應(yīng)類別 藥品補充申請：新增加適應(yīng)癥、

8、生產(chǎn)工藝等有重大變化,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,24,附：需要臨床試驗的情況,GLP簡史 1973 新西蘭 丹麥 1978 美國 1982 日本、英國 1983 法國 1985 瑞典 西班牙 1986 荷蘭 1988 意大利 比利時,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,25,三、GLP與GCP,1964赫爾辛基宣言與人體研究 1981 美國 1989 日本,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,26,GCP簡史,2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價都必須在通過GLP認(rèn)證的實驗室進行。 認(rèn)證程序： 報送資料SFDA初審省FDA組織現(xiàn)場檢查檢查組綜合評定SFDA審核結(jié)果頒發(fā)GLP證書并公告,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,27,GLP

9、認(rèn)證（臨床前研究階段）,認(rèn)證對象醫(yī)療機構(gòu) 認(rèn)證程序： 報送資料省衛(wèi)生廳初審省FDA形式審查SFDA審核現(xiàn)場檢查SFDA批準(zhǔn)頒發(fā)證書,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,28,GCP認(rèn)證（臨床研究階段）,第四節(jié) 申報材料目錄（略）,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,29,第五節(jié)新藥、仿制藥、進口藥品注冊管理（重要）,新藥定義：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。 已上市的藥品改變劑型，改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥按新藥管理。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,30,（一）對材料的要求 申請新藥注冊所報送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)真實、可靠； 引用文獻資料應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等； 未公開發(fā)表的文獻資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使

10、用的證明文件。 外文資料應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,31,一、新藥的申報與審批（重要）,（二）程序 兩步： 臨床研究申報審批 生產(chǎn)申報審批,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,32,一、新藥的申報與審批（重要）,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,33,臨床研究審批程序,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,34,新藥上市申請程序,1.可提出特殊審批申請的藥品（45條） 1）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑； 2）未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品； 3）優(yōu)于已上市治療惡性腫瘤、罕見病等疾病藥品的新藥； 4）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥；,醫(yī)

11、藥商學(xué)院 張琦（）,35,（三）相關(guān)規(guī)定,多個單位聯(lián)合研制的新藥，應(yīng)當(dāng)由其中的一個單位申請注冊，其他單位不得重復(fù)申請 需要聯(lián)合申請注冊的，應(yīng)當(dāng)共同署名作為該新藥的申請人。 新藥申請獲得批準(zhǔn)后每個品種只能由一個單位生產(chǎn)，同一品種的不同規(guī)格不得分由不同單位生產(chǎn)。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,36,2.聯(lián)合申報,藥品批準(zhǔn)文號或新藥證書的持有者進行該藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓或具備生產(chǎn)條件后申請該藥品生產(chǎn)，按補充申請的程序申報，且應(yīng)依據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,37,3.技術(shù)轉(zhuǎn)讓的有關(guān)規(guī)定,1.監(jiān)測期 時間：批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起不超過5年 權(quán)力：不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口

12、2.考察：工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效、不良反應(yīng) 3.生產(chǎn)期限：設(shè)立監(jiān)測期起2年不組織生產(chǎn)，可批準(zhǔn)其他企業(yè)提出生產(chǎn)該新藥的申請，并重新監(jiān)測。 4.其他企業(yè)規(guī)定,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,38,（四）新藥監(jiān)測期的管理（66.67.69）（重要）,（一）申請人條件： 生產(chǎn)許可證、GMP證書,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,39,二、仿制藥申報與審批,企業(yè)向省級FDA提出申請 省局初審，并向指定藥檢所提送藥品 SFDA（藥品審評中心）審核，發(fā)給審核意見,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,40,（二）申報程序,（一）進口藥品條件 境外許可或SFDA確認(rèn) GMP雙認(rèn)證 證明合法來源,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,41,三、進口藥品注冊管理,

13、申請人向SFDA申請 中檢所檢驗樣品和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核 SFDA決定批準(zhǔn)，并發(fā)證明文件,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,42,（二）進口藥品注冊程序,1.定義 在我國境內(nèi)對已完成最終制劑的藥品： 大包裝改為小包裝 對已完成內(nèi)包裝的藥品進行外包裝，放置說明書、粘貼標(biāo)簽等。 進口藥品分包裝屬于補充申請,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,43,（三）進口藥品分包裝,提出申請（向省級） 審核（省級） 審查（SFDA） （SFDA）發(fā)藥品補充申請批件、藥品批準(zhǔn)文號或?qū)徟庖娡ㄖ?醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,44,2.分包裝申請程序,進口分包裝藥品與進口藥品的說明書和包裝標(biāo)簽一致， 標(biāo)注分包裝藥品的批準(zhǔn)文號和分包裝藥品生產(chǎn)企業(yè)的名稱。 提

14、供藥品的境外制藥廠商應(yīng)對分包裝后藥品的質(zhì)量負(fù)責(zé)。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,45,3.其他規(guī)定,（一）可以申請注冊為非處方藥的藥品 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的非處方藥的生產(chǎn)或者進口； 經(jīng)SFDA確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應(yīng)癥或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品； 使用國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥活性成份組成的新的復(fù)方制劑。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,46,四、非處方藥注冊,藥品注冊表“附加申請事項”中標(biāo)注為“非處方藥”,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,47,（二）申請注意,變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項的。 補充申請的申請人應(yīng)當(dāng)是藥品批準(zhǔn)證明文件的持有人或藥品注冊

15、申請人。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,48,五、藥品補充申請,（一）受理機關(guān) 省級FDA：普通藥品 SFDA：進口藥品 （二）有效期 藥品補充申請批準(zhǔn)證明文件的有效期與原批準(zhǔn)證明文件相同，有效期滿應(yīng)當(dāng)一并申請再注冊。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,49,（一）再注冊內(nèi)容： 藥品批準(zhǔn)文號 進口藥品注冊證 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證 5年有效期，期滿前6個月需要申請再注冊,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,50,六、藥品再注冊,由藥品批準(zhǔn)文號的持有者 填寫藥品再注冊申請表 向省級（食品）藥品監(jiān)督管理部門提出（非進口） 向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出 （進口）,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,51,（二）再注冊機構(gòu),有下列情形之一的藥品，不予再注冊

16、：（一）未在規(guī)定時間內(nèi)提出再注冊申請的；（二）未達(dá)到國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市時提出的有關(guān)要求的；（三）未按照要求完成IV期臨床試驗的；（四）未按照規(guī)定進行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的；（五）經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局再評價屬于淘汰品種的；（六）按照藥品管理法的規(guī)定應(yīng)當(dāng)撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件的；不具備藥品管理法規(guī)定的生產(chǎn)條件的；（七）未按規(guī)定履行監(jiān)測期責(zé)任的；（八）其他不符合有關(guān)規(guī)定的情形的。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,52,（三）不予再注冊情形,藥品批準(zhǔn)文號： 國藥準(zhǔn)字+1位字母+4位年號+4位順序號 （H、Z、S、J） 新藥證書號： 國藥證字+1位字母+4位年號+4位順序號 （ H、Z、S ）,醫(yī)藥商學(xué)

17、院 張琦（）,53,七、藥品批準(zhǔn)文號進口藥品注冊證號,鹽酸左氧氟沙星分散片,批準(zhǔn)文號 國藥準(zhǔn)字H20000375,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,54,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,55,冠 心 丹 芍 片,批準(zhǔn)文號 國藥準(zhǔn)字Z20025282,進口藥品注冊證： 1位字母+4位年號+4位順序號 （H、Z、S） 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證： 1位字母+C+4位年號+4位順序號 （H、Z、S） 對于境內(nèi)分包裝用的大包裝規(guī)格注冊證，在原注冊證號前加B,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,56,第六節(jié) 藥品注冊有關(guān)規(guī)定和法律責(zé)任,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,57,（一）概念 （二）機構(gòu) 藥品注冊檢驗：省藥檢所 進口藥品注冊檢驗：中檢所 生物制品、放射

18、性藥品及快速審批的前兩種藥品：SFDA指定藥檢所、中檢所,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,58,一、藥品注冊檢驗,1.藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) 是指國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)。 2.藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理 中國藥品生物制品檢定所負(fù)責(zé)標(biāo)定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,59,二、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn),注冊藥品的說明書由申請人提出， SFDA負(fù)責(zé)審核。 申請人對藥品說明書的正確性與準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)。 申請人應(yīng)當(dāng)跟蹤藥品上市后的安全性和有效性情況，必要時應(yīng)及時提出修改藥品說明書的申請。 對SFDA核準(zhǔn)的內(nèi)容進行修訂，應(yīng)按補充申請申報，SFDA技術(shù)審評機構(gòu)必要時對其申報資料進行核準(zhǔn)； 對于說明書其他信息的改變，由申請人報省級（食品）藥品監(jiān)督管理備案。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,60,三、說明書,針對藥監(jiān)局行政不作為或行政違規(guī)的規(guī)定 申請人在收到?jīng)Q議的60日內(nèi)填寫藥品注冊復(fù)審申請表 申請人僅能提交一次復(fù)審申請 SFDA必須在50日內(nèi)作出復(fù)審決定，并通知申請人。,醫(yī)藥商學(xué)院 張琦（）,61,四、復(fù)審,臨床試驗申請人違法 報送虛假資料和樣品的，SFDA不予受理或不予批準(zhǔn)，給予警告并一年內(nèi)不受理該申請人的所有臨床試驗申請； 已批準(zhǔn)進行臨床試驗申請的，撤銷該批準(zhǔn)文件，