1、他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/TIA的中國專家共識2013 邢臺市第三醫(yī)院,1,專家共識更新版主要內(nèi)容,卒中的流行病學 他汀對卒中一級預(yù)防的作用 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA急性期治療 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA的二級預(yù)防 他汀安全性,2,專家共識主要內(nèi)容,卒中的流行病學 他汀對卒中一級預(yù)防的作用 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA急性期治療 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA的二級預(yù)防 他汀安全性,3,證據(jù),卒中已經(jīng)成為我國人口死亡和致殘的第一位原因，最新報道2010年中國年卒中死亡人數(shù)高達170萬。卒中相關(guān)的死亡約占人口總死亡人數(shù)的20%。,4,證據(jù),據(jù)2011年世界銀行報告預(yù)測，2010-20

2、30 年中國卒中患者人數(shù)將增加近4倍，總?cè)藬?shù)預(yù)計將達3177萬。中國卒中亞型中近70%患者為缺血性卒中。最新發(fā)表的一篇中國人群的研究數(shù)據(jù)顯示我國缺血性卒中年復(fù)發(fā)率高達17.7%。無論是卒中的初發(fā)，還是卒中的復(fù)發(fā)，高膽固醇血癥，尤其是LDL-C升高是重要的可控危險因素之一。,5,證據(jù),以中國為主要人口的亞太地區(qū)人群總膽固醇水平逐年升高， 而同期歐美發(fā)達國家已呈下降趨勢。2012 年，國內(nèi)學者研究數(shù)據(jù)顯示，全國約有2.2 億（22.5%）成年人總膽固醇水平邊緣性升高（5.186.21 mmol/L），約有0.9億（9.0%）成年人總膽固醇水平6.22 mmol/L，這一數(shù)據(jù)遠高于中國人群10年前的

3、統(tǒng)計結(jié)果。,6,專家建議主要內(nèi)容,卒中的流行病學 他汀對卒中一級預(yù)防的作用 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA急性期治療 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA的二級預(yù)防 他汀安全性,他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008:47 (10),7,. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,LDL-C,黏附分子,巨噬細胞,泡沫細胞,氧化的 LDL-C,斑塊破裂,平滑肌細胞,CRP,卒中/TIA,事件,單核細胞,病理學機制提示，膽固醇與卒中有相關(guān)性,8,0

4、,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,160 (4.1),160-199 (4.1-5.2),200-239 (5.2-6.2),240-279 (6.2-7.2), 280 (7.2),血清膽固醇mg/dL (mmol/L),缺血性卒中死亡相對危險,Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,流行病學研究顯示： 膽固醇水平與缺血性卒中相關(guān),9,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,危險性比率,LDL-C降低幅度 (%),LDL-C每降低10%， 卒中的危險性降低15.6%,他汀試驗

5、薈萃： 降低LDL-C水平，卒中風險降低,10,他汀試驗?zāi)X卒中一級預(yù)防薈萃分析,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,匯總分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85),試驗,1.0,他汀更好,對照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,26項實驗，包括90,000病人的薈萃分析,他汀能夠減少21%卒中危

6、險性,11,降壓治療,阿托伐他汀10mg 降脂治療,40%,冠心病,在降壓治療的基礎(chǔ)上，阿托伐他汀進一步降低高血壓患者冠心病和腦卒中,腦卒中,16%,27%,36%,Sever PS Lancet 2003;361:1149-1158. et al.,p=0.0005,p=0.0236,12,21 (1.5%),24 (1.7%),51 (3.6%),83 (5.8%),阿托伐他汀*,48% (11-69),39 (2.8%),腦卒中,31% (16-59),34 (2.4%),冠脈血管重建,36% (9-55),77 (5.5%),急性冠脈事件,37% (17-52) p=0.001,127

7、 (9.0%),主要終點,危險性比率 危險降低 (CI),安慰劑*,事件,* N (% 隨機化后病人),.2,.4,.6,.8,1,1.2,阿托伐他汀更好 安慰劑更好,阿托伐他汀顯著降低糖尿病患者卒中風險48%,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,13,證據(jù),針對尚未發(fā)生卒中的伴有顱外大動脈粥樣硬化的人群，他汀類藥物的治療可以減少心腦血管事件初發(fā)的風險。按照美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告（NCEP ATP ）原則， 頸動脈狹窄超過50%（定義為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等危

8、癥），或者狹窄不足50%但危險分層已達高危的患者，應(yīng)按照高危分層積極強化他汀治療至LDL-C目標值2.6 mmol/L （100 mg/dl），極高?；颊週DL-C目標值建議1.8 mmol/L（70 mg/dl）。,14,無癥狀的顱內(nèi)血管狹窄,2009 年一項納入40例的小樣本量的觀察性研究，利用磁共振血管成像（mag net ic r e s on a nc e angiography，MRA）評價ICAS的進展，研究結(jié)果提示，阿托伐他?。?0 mg/d）治療6個月以上，可以觀察到50%以上的患者ICAS逆轉(zhuǎn)，30%以上的患者ICAS穩(wěn)定。,15,ICAS 伴有如下特征提示為卒中高危個體：

9、嚴重的顱內(nèi)動脈狹窄（70%）；同時伴有顱外動脈狹窄；顱內(nèi)動脈狹窄的數(shù)量超過1處；顱內(nèi)動脈狹窄不斷進展；顱內(nèi)動脈的斑塊成分有易損特征； 微栓子監(jiān)測陽性。在無癥狀I(lǐng)CAS人群中，建議篩選出具有高危特征的ICAS患者給予積極的他汀治療。,16,ESO指南2008有關(guān)卒中一級預(yù)防的推薦,The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,針對缺血性卒中/TIA的一級預(yù)防人群，膽固醇水平應(yīng)該常規(guī)檢測，如果LDL-C1

10、50mg/dl（3.9mmol/L）應(yīng)該進行生活方式改善（，C）及啟動他汀治療（，A）,17,他汀通過多種機制防治卒中,穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊 巨噬細胞 平滑肌細胞 免疫反應(yīng) 脂質(zhì)核心 氧化LDL,改善內(nèi)皮細胞功能 減少血流應(yīng)激 減少血小板聚集 抗栓 增強纖溶,降低LDL-C 獲益35-80%,降壓 減少心梗 減少左室附壁血栓,他汀,Amarenco P et al. Cerebrovasc Dis 2004;17(suppl 1):8188,18,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,LDL-C降低10%，IMT減少0.73%/年,LDL-C降低幅

11、度（%）,PLAC1(A),ARBITER(C),KAPS(A),LPD(A),CAUS(A),ACAPS(A),REGFESS(A),ASAP(C),ASAP(A),MARS(A),AFBITER(A),RBGRESS(C),ACAPS(C),CAJUS(C),KAPS(C),PLACII(C),MARS(C),URD(C),IMT變化（%/年）,LPD(C),19,阿托伐他汀20mg/日能夠穩(wěn)定頸動脈斑塊,“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機制”,各參數(shù)的降低百分比（%),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,潰瘍,炎癥,巨噬細胞,安慰劑（n=30）,阿托伐他汀 20mg

12、(n=29),Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,LDL-C,135 88 mg/dl,ATROCAP：,20,阿托伐他汀80mg/日強化降脂逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,與基線相比P=0.0017,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的變化 (mm),阿托伐他汀,辛伐他汀,0.036,與基線相比P=0.0005,LDL-C,降低 幅度 50%,ASAP：,21,共識1：卒中一級預(yù)

13、防共識,缺血性卒中/TIA的一級預(yù)防，應(yīng)在生活方式改變的基礎(chǔ)上，參考NCEP ATP 原則，針對不同危險水平所對應(yīng)的LDL-C目標值，個體化地分層啟動他汀治療（類推薦，A 級證據(jù)）。,他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008:47 (10),22,不同危險分層時TLC(Treatment Lifestyle Change)或藥物治療LDL-C起始值和達標值,23,CHD等危癥包括動脈粥樣硬化性疾病外周動脈疾病、腹主動脈瘤、頸動脈疾?。ǘ虝耗X缺血性發(fā)作或頸動脈卒中或頸動脈閉塞50%），糖尿病， 2+項危險因素伴10年CHD風險20%的非冠脈臨床證據(jù)； +危險因

14、素包括吸煙、高血壓（血壓140/90 mmHg或降壓藥物治療）、低HDL-C（40 mg/dl），早發(fā)CHD家族史（男性55歲；女性65歲），年齡（男性45歲；女性55歲）； 10年風險電子計算器：/guidelines/cholesterol； 幾乎所有有0或1項危險因素的患者，其10年風險10%，因此有0或1項危險因素的患者，沒有必要進行10年風險評估； |非常高?；颊叩腖DL-C目標70 mg/dl（1.8），高TG水平患者的非HDL-C100 mg/dl； 2008:47 (10),他汀作為降脂藥物應(yīng)用,他汀作為抗動脈粥樣硬化藥物應(yīng)用,26,共識3,L

15、DL-C水平3.4 mmol/L，男性50歲，女性60歲，無心腦血管病史或冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等危癥但具有至少一種危險因素且hsCRP2.0 mg/L人群，長期的他汀治療，可以減少卒中風險及死亡（類推薦，B級證據(jù)）。,27,專家共識更新版主要內(nèi)容,卒中的流行病學 他汀對卒中一級預(yù)防的作用 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA急性期治療 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA的二級預(yù)防 他汀安全性,28,證據(jù),2011年發(fā)表的北都柏林人群卒中的前瞻性研究共納入448例缺血性卒中患者，結(jié)果顯示卒中后72 h內(nèi)啟用他汀治療與缺血性卒中后近期及遠期死亡率下降顯著相關(guān)。 同年的一項回顧性研究入選178例卒中后接受

16、靜脈溶栓的患者，結(jié)果顯示卒中后24 h內(nèi)啟動他汀治療可顯著改善溶栓患者2472 h神經(jīng)功能缺損及3個月時的功能預(yù)后，且未增加顱內(nèi)出血風險。 2012年，一項研究納入12 689例缺血性卒中患者，與住院時未使用他汀者相比，院內(nèi)開始他汀治療者1年生存率提高45%，而入院前使用他汀者，其住院期間停藥死亡風險增加2.5 倍；無論入院前是否使用他汀，入院后越早啟動他汀治療，死亡風險越低，預(yù)后越好。,29,共識4,在服用他汀類藥物的過程中發(fā)生的缺血性卒中/TIA患者，卒中發(fā)生后應(yīng)繼續(xù)服用他汀治療（類推薦，B級證據(jù)）；卒中發(fā)生前未服用他汀的患者，卒中發(fā)生后建議早期啟動他汀治療（類推薦，C級證據(jù)）。,30,專

17、家共識,卒中的流行病學 他汀對卒中一級預(yù)防的作用 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA急性期治療 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA的二級預(yù)防 他汀安全性,31,2006年醫(yī)學界的十大要事之一：,首次證實他汀在卒中二級預(yù)防中的作用,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,32,SPARCL：研究設(shè)計,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰劑,540個主要終點事件 平均隨訪5年,入選患者,全球200多個中心 6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA 無CHD史 LDL-C100mg/dl并190mg/dl,4731名患者,雙盲階段,主要終點：首次發(fā)生致死性或非致

18、死性腦卒中的時間,TIA短暫性腦缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白膽固醇,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,33,隨訪期間LDL-C變化,基線LDL-C:133mg/dl,140,120,60,20,0,平均LDL-C(mg/dl),100,80,40,1月,基線,3月,6月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,研究 結(jié)束,安慰劑129mg/dl,阿托伐他汀73mg/dl,治療后平均LDL-C水平,-7%,-38%,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,3

19、4,主要終點：阿托伐他汀80mg/日顯著降低卒中再發(fā)風險,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,35,次要終點： 阿托伐他汀80mg/日顯著降低心腦事件再發(fā)風險,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,25,20,15,10,5,卒中或TIA(%),0,1,0,2,3,4,5,6,隨機分組后時間（年）,安慰劑,阿托伐他汀,23 P0.001,HR, 0.77(95%CI, 0.67-0.88),再發(fā)生卒中或TIA風險降低23%,36,基于SPARCL 研究證據(jù)，AHA/

20、ASA新指南進一步擴大了他汀強化干預(yù)人群,2006卒中二級預(yù)防指南,2008年更新指南,卒中合并冠心病或癥狀性動脈粥樣硬化病的患者，他汀降LDL-C的目標值為100mg/dl，對合并多種危險因素的極高?；颊週DL-C 70mg/dl。,基于SPARCL研究的證據(jù)，對于動脈粥樣硬化性卒中或TIA的患者，即使無冠心病病史，也推薦強化降脂治療，以降低卒中和心血管事件風險。,Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39.,37,是否所有缺血性卒中亞型都能從他汀治療獲益？,缺血性卒中,穿支動脈病 （腔隙性）,心源性栓塞,隱匿性卒中,其他不常見原因,動脈粥樣硬化 性腦血管病,低灌注,動

21、脈源性栓塞,心房纖顫 瓣膜病 心室血栓 其他,血栓前狀態(tài) 夾層 動脈炎 偏頭痛/血管痙攣 藥物濫用 其他,38,評估他汀治療能否使所有卒中亞型獲益?,Goldstein et al. Neurology. 2007;Dec12 epub,卒中亞型分析,39,各卒中亞型具有同樣高的再發(fā)卒中風險,卒中亞型 HR（95CI） P值 大血管卒中 TIA 0.51(0.39,0.65) 0.0007 出血性卒中 0.95(0.53,1.62) 0.7979 小血管卒中 0.90(0.72,1.13) 0.3818 不明原因 0.77(0.60,0.99) 0.0416,0,0.5,1,1.5,2,2.5

22、,3,3.5,危險比率,HR：與大血管卒中相關(guān)的風險比,Goldstein et al. Neurology. 2007;Dec12 epub,40,Goldstein et al. Neurology. 2007;Dec12 epub,阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亞型的再發(fā)卒中風險,16,30,29,25,23,出血性亞組,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),HR: 3.24(1.01,10.4),各卒中亞型再發(fā)卒中風險的變化,41,結(jié)論,阿托伐他汀80mg/日能夠預(yù)防卒中

23、再發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生，與基線時缺血性卒中的亞型無關(guān) 小血管卒中亞組與大血管卒中亞組有著相似的再發(fā)卒中和冠心病發(fā)生風險，因此，與大血管卒中一樣，小血管卒中也需強化預(yù)防策略，包括強化他汀治療,Goldstein et al. Neurology. 2007;Dec12 epub,支持他汀治療不必考慮卒中亞型的不同,42,ESO 2008 指南,非心源性栓塞性卒中均推薦他汀治療,The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Cerebrovasc Dis 200

24、8;25:457507.,43,支持卒中合并動脈粥樣硬化應(yīng)強化他汀治療,頸動脈粥樣硬化亞組分析,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,44,阿托伐他汀能更大幅度降低合并頸動脈狹窄的卒中患者的事件風險,冠心病事件和主要冠脈事件,全部卒中/TIA患者,合并頸動脈狹窄的 卒中/TIA患者,33%,16%,卒 中,42%,35%,P=0.03,P=0.02,P=0.003,P0.0001,冠心病事件和主要冠脈事件,入選患者（n=1007/4731）：近期有卒中或TIA病史伴頸動脈狹窄患者,Silesen H, Amarenco P,

25、 Hennerici MG, et al.Submitted.,45,頸動脈狹窄患者的頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)也顯著降低,0,1,2,3,4,5,100 98 96 94 92,阿托伐他汀 (n=16/493) 安慰劑 (n=37/514),隨機分組后時間（年）,未行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者百分比（%）,HR=0.44 (95%CI 0.24,0.79), P=0.006,RR：56%,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,46,結(jié)論,有頸動脈狹窄的患者具有極高的卒中和其他心血管事件風險 阿托伐他汀80mg/天可有效預(yù)防頸動脈狹窄患者發(fā)

26、生卒中和心血管事件風險,支持卒中合并動脈粥樣硬化應(yīng)強化降脂,獲益更多！,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,47,一項納入20項研究，23 577例患者的薈萃分析證實，他汀可顯著降低心房顫動的發(fā)生或復(fù)發(fā)風險,48,在SPARCL研究事后分析中，與降脂幅度小于50%相比較，應(yīng)用阿托伐他汀使LDL-C 水平降幅超過50 %的患者，其卒中復(fù)發(fā)風險顯著降低31%；L DL-C降至1.8 m mol / L （70 mg/dl）與降至2.6 mmol/L（100 mg/dl） 相比，卒中再發(fā)風險顯著降低28%且LDL-C降低幅度增大

27、并不增加出血性卒中風險。在此基礎(chǔ)上，有理由認為對無已知冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA 患者，為達到最佳療效，合適的靶目標為LDL-C 下降50%或LDL-C1.8 mmol/L（70 mg/dl）； 對有動脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C2.6 mmol/L （100 mg/dl）、無已知冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的缺血性卒中/TIA患者推薦積極降脂。,49,共識5對于非心源性缺血性卒中/TIA患者，長期使用他汀類藥物可以預(yù)防缺血性卒中/ TIA的復(fù)發(fā)（類推薦，B級證據(jù)）。,50,共識6,對于有動脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平2.6 mmol/L，建

28、議使用他汀治療以減少卒中復(fù)發(fā)風險，將LDL-C 降至2.6 mmol/L以下（類推薦，B級證據(jù)）。為達到最佳療效，合適的靶目標值為LDL-C下降50%或LDL-C水平1.8 mmol/L（類推薦，B級證據(jù)）。,51,共識7,服用他汀類藥物達到最大治療劑量LDL-C仍無法達標的患者和（或）服用他汀類藥物有禁忌時，可以考慮聯(lián)合或換用膽固醇吸收抑制劑或其他類降脂藥物（類推薦，C級證據(jù)）。,52,中國專家共識：卒中二級預(yù)防危險分層及LDL-C目標值,他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008:47 (10),50%,極 高 危 (I),極 高 危 (II),高危,2.

29、6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40%,新,新,53,專家共識,卒中的流行病學 他汀對卒中一級預(yù)防的作用 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA急性期治療 他汀類藥物與缺血性卒中/TIA的二級預(yù)防 他汀安全性,54,他汀類藥物與腦出血,SPARCL研究提示大劑量強化他汀治療組和對照組相比，顱內(nèi)出血輕度增加，盡管出血性卒中導(dǎo)致的死亡與安慰劑對照組相比差異無顯著性。 2012年發(fā)表的他汀與顱內(nèi)出血回顧性隊列研究納入17 872例大樣本的急性缺血性卒中后接受他汀治療的研究，平均隨訪4.2年，結(jié)果提示他汀治療不增加總體人群的顱內(nèi)出血風險。,55,共識8,長期使用他汀類藥物治療總體上是

30、安全的。他汀類藥物用于卒中一級預(yù)防人群中不增加腦出血的風險（類推薦，A級證據(jù)）， 針對卒中二級預(yù)防人群中有腦出血病史及腦出血高風險人群應(yīng)權(quán)衡風險和獲益合理使用（ 類推薦，B級證據(jù)）。,56,他汀類藥物與新發(fā)糖尿病,2010年納入9萬例患者13項各類他汀治療的隨機對照研究的Meta分析70表明，他汀類藥物治療可使新發(fā)糖尿病相對危險增加9%。,57,他汀類藥物的肝臟安全性,美國FDA新近的他汀藥物的說明書充分肯定其肝臟安全性的同時，撤銷了定期監(jiān)測肝酶的要求，該項更新涉及所有種類的他汀。FDA建議服用他汀期間，應(yīng)根據(jù)臨床情況適當進行肝酶監(jiān)測，治療期間患者若發(fā)生肝臟受損的臨床表現(xiàn)時應(yīng)立即就診；若在治療

31、期間出現(xiàn)嚴重的肝功能損傷且伴有臨床癥狀或出現(xiàn)黃疸，則應(yīng)停藥；若原因不明，則不宜重新開始他汀類藥物治療,58,共識9,長期服用他汀類藥物期間，應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)監(jiān)測可能的不良反應(yīng)；多種藥物聯(lián)合使用時，應(yīng)注意藥物配伍的安全性；如果監(jiān)測指標持續(xù)異常并排除其他影響因素，或出現(xiàn)指標異常相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時減藥或停藥觀察（參考：肝酶超過3倍正常上限，肌酶超過5倍正常上限，停藥觀察）。老年人或合并嚴重臟器功能不全的患者，初始劑量不宜過大， 并加強監(jiān)測（類推薦，B級證據(jù)）。,59,老年人使用他汀類藥物,年齡不應(yīng)成為高齡老年人（80歲）使用他汀類藥物的障礙，應(yīng)根據(jù)高齡老年人的心（腦） 血管疾病的危險分層，結(jié)合年齡、肝腎功能、伴隨疾病、合并用藥等情況，