1、,化學藥物原料藥制備工藝 申報資料的技術要求及案例分析 李 眉 中國醫(yī)學科學院 醫(yī)藥生物技術研究所,一. 概 述,(一)原料藥的概念,指通過化學合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產物分離獲得的，經過一個或多個化學單元反應及其操作制成的, 用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱API（active pharmaceutical ingredient）。,API（Activity Pharmaceutical Ingredient）： 用于藥品生產的一種物質或混合物。當它被用于藥品生產時，它會成為藥品中的一種活性成分。這種物質用來促進藥理學活動并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預防方面有直接的作用，

2、或影響人體的功能結構的一種物質。,(二) 國內外原料藥的注冊管理方式,中國- 實行批文號管理。藥品生產企業(yè), 獨立注冊申報, 獲得產品批準文號。 需全套技術資料，與制劑同時申報（仿制藥除外）。,藥品注冊管理辦法第二十五條：單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產品注冊證，且必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產品注冊證的，必須經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。,藥品注冊管理辦法第九十五條:“申請進口藥品制劑， 原料藥和輔料尚未取得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的，則應當報送有關生產工藝、質量指標和檢驗方法等規(guī)范的研究資

3、料?！?附件2規(guī)定- 申請制劑的，應提供原料藥的合法來源證明文件，包括： -原料藥的批準證明文件 -藥品質量標準 -檢驗報告 -原料藥生產企業(yè)的三證（營業(yè)執(zhí)照、藥品生產許可證、藥品生產質量管理規(guī)范認證證書） - 銷售發(fā)票 - 供貨協議,化學藥品技術標準規(guī)定 - 基于該規(guī)定，對存在以下情況的注冊申請將不予批準：a單獨申請注冊藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的；申報生產時，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協議的；b單獨申請注冊藥物制劑，在藥品注冊過程中，所用原料藥的批準文號已被廢止的，或原料藥生產企業(yè)已被吊銷藥品生產許可證的；,c制劑所用原料藥由相同申請人或不同申請

4、人申報，原料藥申請已因現場核查被撤回或退回，或因其他各種原因不予不批準或予以退審的；d所用原料藥、輔料的質量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如對于注射劑所用原輔料未按照“化學藥品注射劑基本技術標準”、“已有國家標準藥品研究技術指導原則”等相關要求進行充分研究，原料藥和輔料的質量達不到注射用要求的。,國內原料藥藥學資料的要求, 資料7：藥學綜述資料 資料8：制備工藝的試驗及文獻資料 資料9：結構確證的試驗及文獻資料 資料10：質量研究的試驗及文獻資料 資料11：質量標準及起草說明 資料12：樣品的檢驗報告 資料14：穩(wěn)定性研究的試驗及文獻資料 資料15：內包材的選擇依據及質標,國外(歐美、加

5、拿大等)-, 一般無批準文號，隨制劑管理申報 制劑廠自產的原料藥：與制劑資料一并申報 制劑廠外購的原料藥：采用藥品主卷（DMF，Drug Master File）模式 歐洲藥典收載的原料藥，審評通過后有批準文號 -“歐洲藥典適用性證書”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或稱CEP),DMF資料的要求,藥品主卷（DMF，Drug Master File )是指向藥品管理部門提供的在藥品生產、包裝及貯存中所涉及到的研究設施、制備過程或物品的有關保密資料。 共分四類- I類：原料藥

6、/ 藥物活性成分 還包括在藥物活性成分（API）合成中的中間體 II類：包裝材料 III類：著色劑、調味劑和其它添加劑 IV類：藥品 還包括藥品中間體,藥品主控文件內容I類活性原料藥（公開和保密部分）,藥品主文件內容I類活性原料藥（公開和保密部分）,DMF公開部分 生產方法概要,合成路線概述（流程圖） 包括純化方法在內的簡要描述 潛在雜質一覽表（有關雜質和殘留溶劑） 未使用動物源或人源材料的聲明（如適用）,DMF保密部分 生產方法的詳細描述,合成路線或生產工藝的詳細流程圖。 詳細描述生產工藝過程，包括所有使用的反應物和溶劑、原材料數量、設備及操作條件和一批有代表性的工業(yè)化生產批量收率。 應解釋

7、替代工藝/重新加工。 生產工藝中使用的所有原材料質量標準。 每一生產階段進行的質量控制檢查（反應結束、干燥結束、合并餾分）和中間體質量標準。 研磨設備詳細情況及工藝參數。,DMF保密部分 發(fā)酵工藝,應提供的其它資料： 微生物來源及分類 培養(yǎng)基組成 前體 防腐劑名稱及配方 用于去除外來物的工藝描述,DMF保密部分 植物提取,應提供的其它資料： 植物種類及提取部位 產地及采集時間 化肥、殺蟲劑、殺真菌劑等的性質（如適用） 確認沒有毒性金屬和放射性,結構解析及確證,對用于解析和確證原料藥結構的方法的討論 清晰、放射標記和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有藥典標準品，應同時獲得API與藥典參比標準

8、品的UV和IR光譜圖。,理化性質,粒度分布 對于水溶性差的藥物 粒度分布結果 使用質量標準中的適當限度進行粒度分布檢查 多晶型 應考察是否存在不同的結晶形式（如在不同溶劑中） 質量標準應包括一項確保可獲得首選多晶型的檢查,雜質研究,藥典標準 有關物質 內控雜質 未說明或未鑒別雜質的一般限度（如不得過0.1%） 殘留溶劑 催化劑,原料藥質量控制,質量標準 性狀 鑒別 含量測定 雜質 其它特殊檢驗項目 分析方法及驗證 應穩(wěn)定以支持穩(wěn)定性試驗,批分析 符合質量標準要求 包裝 尺寸、材料性質、質量標準 穩(wěn)定性 參照ICH Q1A 進行的穩(wěn)定性考察結果 實際數值結果 使用商品包裝 根據擬定的質量標準檢驗

9、原料藥 承諾繼續(xù)考察批次,無菌API的其它要求,質量標準中應包括的檢驗項目 重金屬檢驗 細菌內毒素檢驗 無菌檢驗 API以及與無菌API接觸的所有材料（如一級包裝材料）的滅菌工藝驗證 符合GMP要求 運輸考察,藥物主控資料統計資料,已經有超過3300份DMF上報至加拿大衛(wèi)生部。DMF來自40個國家（美國、意大利、西班牙、加拿大、中國、印度、斯洛文尼亞等）, 超過840家公司 每年超過250份新的DMF上報給加拿大衛(wèi)生部（10年前為50份） 多數為I類藥DMF（API） 正在對DMF指導原則進行評審 修訂當前的指導原則和管理程序,加拿大衛(wèi)生部DMF系統優(yōu)勢,為不掌握機密資料的申辦者提供了有效工具

10、; 資料僅需上報一次，多個申辦者可相互參考; 資料僅評審一次，評審程序更加高效; 與其它藥政管理機構（如歐盟EMEA）保持一致;,藥品主控文件主要不足,I類藥品主控文件 缺乏起始原材料信息 起始原材料太復雜 缺乏合成/生產方法/純化步驟的詳細內容（如收率、批量） 所有原材料和中間體的質量標準缺失或不完整（如雜質控制不充分） 缺乏幫助鑒別在大于鑒別限度濃度下發(fā)現的內部雜質（名稱和結構）的資料,缺乏支持不檢查潛在雜質（催化劑、殘留溶劑、毒性雜質等）的相應依據 限度無法接受（不符合ICH或藥典標準） 缺乏對對映異構體雜質和/或潛在雙立體異構體的質量控制 無詳細的純化步驟（如色譜條件、生產過程控制）

11、缺乏對參照標準特性的描述,COS/CEP的資料要求, 概述資料：名稱、生產廠、生產地址、上市歷史（上市國及產品）、GMP狀態(tài)及同意進行現場核查的聲明、質量標準 化學及藥學資料： 詳細的生產工藝 生產過程（起始原料、重要中間體）的質控 分析方法的驗證, 雜質 溶劑 兩批產品的質檢報告 其他技術要求（粒度、晶型等） 無菌、細菌內毒素（熱原） 穩(wěn)定性（明確有效期、包裝材料及貯存條件） COS證書的附件：非EP藥典雜質及溶劑（與工藝相關）的限度,COS/CEP資料的特點,1. CEP 只能用于Ph.Eur.收載的原料藥 2. 獨立申請, 集中評估 3. 申請人可以是生產商,貿易商或代理商 4. 需符合

12、原料藥 GMP ICH Q7 5. 執(zhí)行現場檢查,DMF及 COS/CEP文件的編寫要求 - CTD格式,CTD的背景介紹,什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用藥品注冊通用技術文件； 2001年8月，ICH(人用藥品注冊技術要求國際協調會)發(fā)行文件M4Q Common Technical Document (通用技術文件) 目的：為如何組織遞交給藥政管理部門的申請文件提供了一個通用技術文件格式,該格式被美國、日本、歐洲聯盟三方的政府藥品管理部

13、門和制藥行業(yè)接受。就藥品注冊的格式達成統一意見； 范圍：人用新藥，包括新的生物技術產品，獸用藥也接受這個格式；,總目錄,編號系統,申請文件的構成,模塊1：行政信息和法規(guī)信息 對于美國DMF文件，模塊1的要求應包括- （1）COVER LETTER （首頁） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信） （3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美國代理人的指定） （5） Letter of Authorization（授權信） （6）Holder Name Transfer Letter （證

14、書持有人轉移） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消與關閉） （9） Patent statement （專利聲明）,歐洲CEP證書申請： （1）申請表 （2）letter of Authorisation （授權信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（證書持有人與生產商不同的聲

15、明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受檢查的聲明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE風險的聲明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明）,模塊2部分,模塊2 文件綜述 本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，也稱專家報告，必須由合格的和有經驗的人員編寫該部分文件。

16、,編號系統: M2,模塊3部分,模塊3：質量部分 提供藥物在化學，制劑和生物學方面的信息,模塊M3,模塊4部分,模塊4：非臨床研究報告 提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學實驗方面的內容,模塊5部分,模塊5：臨床研究報告 提供制劑在臨床實驗方面的內容,重點專注之一: 原料藥質量研究綜述,2.3.S.2 制備工藝： 生產廠的有關信息 生產過程簡介（包括原材料、關鍵步驟、回收再利用等）及保證質量一致性的日常質控措施 生產用物料的質量控制 論證關鍵工藝、過程控制及指標確定的合理性，并突出關鍵中間體的質控 工藝驗證與評價 簡述研發(fā)過程中工藝變更的情況，以及對質量一致性的影響,重點專注之二: 原料藥質量研究

17、,3.1目錄 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料藥 3.2.S.1 General Information 一般信息 3.2.S.1.1 命名 國際非專用名； 藥典（例如USP藥典）名； 系統化學名； 公司或試驗室用名； 其他非專用名； 化學文摘登記號。,3.2.S.1.2 化學結構 結構式（表明立體化學），分子式和相對分子量。 3.2.S.1.3 一般特性 主要物理和化學性質：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數，解離常數，將用于制劑生產的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學活性等。,3.2.S.2.2 生產工藝和過程控制的

18、描述 生產工藝和過程控制的簡要描述。 生產工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學結構等。注明操作參數和溶劑。,生產工藝的文字描述，并包括設備、操作參數的說明。按反應路線簡述各步反應的反應類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋?，說明各步反應的原料、試劑、溶劑和產物的名稱，終產物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應條件（如高溫、高壓、深冷等）。 如有備用生產工藝，應同樣進行描述。 生產批量和產率 給出最大批產量和每一生產步驟的收率范圍。 返工 應寫明什么情況下可以返工，并寫明返工的具體操作,對于微生物發(fā)酵產品應提供下列信息:,簡介(包括批量大小、混批、原料藥產率、微?；闆r、不同規(guī)格標準、返工描述說明等) 細胞/細菌菌株和培養(yǎng)基基本信息形態(tài)、培養(yǎng)和生化特征、形狀、外觀等;菌種的來源說明(水、土壤);菌種的改良措施等 細胞培養(yǎng)和發(fā)酵流程圖(包括原始接種到發(fā)酵的最后步驟) 細胞培養(yǎng)和發(fā)酵的設備流程圖 從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應流程圖,從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應的設備流程圖 細胞培養(yǎng)和發(fā)酵的工藝描述(包括原料、中間體、溶劑、反應試劑等數量,詳細的操作規(guī)程描述等) 工藝中使用的溶劑 中間體和原料藥的返工說明(包括詳細的