1、0904 可見異物檢查法可見異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50m。注射劑、眼用液體制劑應在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的條件下生產(chǎn)，產(chǎn)品在出廠前應采用適宜的方法逐一檢查并同時剔除不合格產(chǎn)品。臨用前，需在自然光下目視檢查（避免陽光直射），如有可見異物，不得使用?？梢姰愇餀z查法有燈檢法和光散射法。一般常用燈檢法，也可采用光散射法。燈檢法不適用的品種，如用深色透明容器包裝或液體色澤較深（一般深于各標準比色液7號）的品種可選用光散射法；混懸型、乳狀液型注射液和滴眼液不能使用光散射法。實驗室檢測時應避免引人可見異物。當

2、制備注射用無菌粉末和無菌原料藥供試品溶液時，或供試品的容器不適于檢查（如透明度不夠、不規(guī)則形狀容器等），需轉(zhuǎn)移至適宜容器中時，均應在B級的潔凈環(huán)境（如層流凈化臺）中進行。用于本試驗的供試品，必須按規(guī)定隨機抽樣。第一法（燈檢法）燈檢法應在暗室中進行。DABC檢查裝置 如下圖所示。圖 燈檢法示意A.帶有遮光板的日光燈光源（光照度可在10004000lx范圍內(nèi)調(diào)節(jié)）；B.不反光的黑色背景；C.不反光的白色背景和底部（供檢査有色異物）；D.反光的白色背景（指遮光板內(nèi)側(cè)）。檢查人員條件遠距離和近距離視力測驗，均應為4.9及以上（矯正后視力應為5.0及以上）；應無色盲。檢査法按以下各類供試品的要求，取規(guī)定

3、量供試品，除去容器標簽，擦凈容器外壁，必要時將藥液轉(zhuǎn)移至潔凈透明的適宜容器內(nèi)，將供試品置遮光板邊緣處，在明視距離（指供試品至人眼的清晰觀測距離，通常為25cm），手持容器頸部，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器（但應避免產(chǎn)生氣泡），使藥液中可能存在的可見異物懸浮，分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復觀察，總檢查時限為20秒。供試品裝量每支（瓶）在10ml及10ml以下的，每次檢查可手持2支（瓶）。50ml或50ml以上大容量注射液按直、橫、倒三步法旋轉(zhuǎn)檢視。供試品溶液中有大量氣泡產(chǎn)生影響觀察時，需靜置足夠時間至氣泡消失后檢查。用無色透明容器包裝的無色供試品溶液，檢查時被觀察供試品所在處的光照度應為100015

4、00lx；用透明塑料容器包裝、棕色透明容器包裝的供試品或有色供試品溶液，光照度應為20003000lx；混懸型供試品或乳狀液，光照度應增加至約40001x注射液除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），按上述方法檢查。注射用無菌制劑除另有規(guī)定外，取供試品5支（瓶），用適宜的溶劑和適當?shù)姆椒ㄊ顾幏弁耆芙夂?，按上述方法檢查。配帶有專用溶劑的注射用無菌制劑，應先將專用溶劑按注射液要求檢查并符合注射液的規(guī)定后，再用其溶解注射用無菌制劑。如經(jīng)真空處理的供試品，必要時應用適當?shù)姆椒ㄆ破湔婵?，以便于藥物溶解。低溫冷藏的品種，應先將其放至室溫，再進行溶解和檢查。無菌原料藥除另有規(guī)定外，按抽樣要求稱取各品種制劑項下

5、的最大規(guī)格量5份，分別置潔凈透明的適宜容器內(nèi)，采用適宜的溶劑及適當?shù)姆椒ㄊ顾幬锶咳芙夂?，按上述方法檢查。注射用無菌制劑及無菌原料藥所選用的適宜溶劑應無可見異物。如為水溶性藥物，一般使用不溶性微粒檢查用水（通則0903）進行溶解制備；如使用其他溶劑，則應在各品種正文中明確規(guī)定。溶劑量應確保藥物瑢解完全并便于觀察。注射用無菌制劑及無菌原料藥溶解所用的適當方法應與其制劑使用說明書中注明的臨床使用前處理的方式相同。除振搖外，如需其他輔助條件，則應在各品種正文中明確規(guī)定。眼用液體制劑除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶，按上述方法檢查。臨用前配制的滴眼劑所帶的專用溶劑，應先檢查合格后，再用其溶解滴眼用制劑

6、。結(jié)果判定供試品中不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度超過2mm的纖維、最大粒徑超過2mm的塊狀物以及靜置一定時間后輕輕旋轉(zhuǎn)時肉眼可見的煙霧狀微粒沉積物、無法計數(shù)的微粒群或搖不散的沉淀，以及在規(guī)定時間內(nèi)較難計數(shù)的蛋白質(zhì)絮狀物等明顯可見異物。供試品中如檢出點狀物、2mm以下的短纖維和塊狀物等微細可見異物，生化藥品或生物制品若檢出半透明的小于約1mm的細小蛋白質(zhì)絮狀物或蛋白質(zhì)顆粒等微細可見異物，除另有規(guī)定外，應分別符合下列各表中的規(guī)定。表1 生物制品注射液、滴眼劑結(jié)果判定類別微細可見異物限度初試20支（瓶）初、復試40支（瓶）注射劑裝量50ml及以下，每支（瓶）中微細可見異物不得超過3個裝量50ml以上，

7、每支（瓶）中微細可見異物不得超過5 個如僅有1支（瓶）超出，符合規(guī)定如檢出2支（瓶）超出，復試如檢出3支（瓶）及以上超出，不符合規(guī)定2支（瓶）以上超出，不符合規(guī)定滴眼劑3支（瓶）以上超出，不符合規(guī)定表2非生物制品注射液、滴眼劑結(jié)果判定類別微細可見異物限度初試20支（瓶）初、復試40支（瓶）注射劑靜脈用如1支（瓶）檢出，復試如2支（瓶）或以上檢出，不符合規(guī)定超過1支（瓶）檢出，不符合規(guī)定非靜脈用如1支（瓶）檢出，復試如2支（瓶）或以上檢出，不符合規(guī)定超過2支（瓶）檢出，不符合規(guī)定滴眼劑如1支（瓶）檢出，符合規(guī)定如23支（瓶）檢出，復試如3支（瓶）以上檢出，不符合規(guī)定超過3支（瓶）檢出，不符合規(guī)定

8、既可靜脈用也可非靜脈用的注射液，以及腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液應執(zhí)行靜脈用注射液的標準，混懸液與乳狀液僅對明顯可見異物進行檢查。注射用無菌制劑5支（瓶）檢查的供試品中如檢出微細可見異物，每支（瓶）中檢出微細可見異物的數(shù)量應符合表3的規(guī)定；如有1支（瓶）超出下表中限度規(guī)定，另取10支（瓶）同法復試，均應不超出下表中限度規(guī)定。表3注射用無茴制劑結(jié)果判定類別每支（瓶）中微細可見異物限度生物制品復溶體積50ml及以下3個復溶體積50ml以上5個非生物制品凍干3個非凍干5個無菌原料藥5份檢查的供試品中如檢出微細可見異物，每份供試品中檢出微細可見異物的數(shù)量應符合相應注射用無菌制劑的規(guī)定；如有1份超出

9、限度規(guī)定，另取10份同法復試，均應不超出限度規(guī)定。第二法（光散射法）檢測原理當一束單色激光照射溶液時，溶液中存在的不溶性物質(zhì)使人射光發(fā)生散射，散射的能量與不溶性物質(zhì)的大小有關(guān)。本方法通過對溶液中不溶性物質(zhì)引起的光散射能量的測量，并與規(guī)定的閾值比較，以檢查可見異物。不溶性物質(zhì)的光散射能量可通過被采集的圖像進行分析。設不溶性物質(zhì)的光散射能量為E，經(jīng)過光電信號轉(zhuǎn)換，即可用攝像機采集到一個錐體高度為H，直徑為D的相應立體圖像。散射能量E為D和H的一個單調(diào)函數(shù)，即E=（D，H）。同時，假設不溶性物質(zhì)的光散射強度為q，攝像曝光時間為T，則又有E=g（q，T）。由此可以得出圖像中的D與q、T之間的關(guān)系為D=

10、w（q，T），也為一個單調(diào)函數(shù)關(guān)系。在測定圖像中的D值后，即可根據(jù)函數(shù)曲線計算出不溶性物質(zhì)的光散射能量。儀器裝置儀器主要由旋瓶裝置、激光光源、圖像采集器、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)和終端顯示系統(tǒng)組成。供試品被放置至檢測裝置后，旋瓶裝置使供試品沿垂直中軸線髙速旋轉(zhuǎn)一定時間后迅速停止，同時激光光源發(fā)出的均勻激光束照射在供試品上；當藥液渦流基本消失，瓶內(nèi)藥液因慣性繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，圖像采集器在特定角度對旋轉(zhuǎn)藥液中懸浮的不溶性物質(zhì)引起的散射光能量進行連續(xù)攝像，采集圖像不少于75幅；數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)對采集的序列圖像進行處理，然后根據(jù)預先設定的閾值自動判定超過一定大小的不溶性物質(zhì)的有無，或在終端顯示器上顯示圖像供人工判定，同時記錄

11、檢測結(jié)果。儀器校準儀器應具備自動校準功能，在檢測供試品前可采用標準粒子進行校準。除另有規(guī)定外，分別用粒徑為40m和60m的標準粒子溶液對儀器進行標定。根據(jù)標定結(jié)果得到曲線方程并計算出與粒徑50m相對應的檢測象素值。當把檢測象素參數(shù)設定為與粒徑5m相對應的數(shù)值時，對60m的標準粒子溶液測定3次，應均能檢出。檢査法溶液型供試品除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），除去不透明標簽，擦凈容器外壁，置儀器檢測裝置上，從儀器提供的菜單中選擇與供試品規(guī)格相應的測定參黎，并根據(jù)供試品瓶體大小對參數(shù)進行適當調(diào)整后，啟動儀器，將供試品檢測3次并記錄檢測結(jié)果。凡儀器判定有1次不合格者，可用燈檢法確認。用深色透明容器包裝或液體色澤較深等燈檢法檢查困難的品種不用燈檢法確認。注射用無菌粉末除另有規(guī)定外，取供試品5支（瓶），用適宜的溶劑及適當?shù)姆椒ㄊ顾幬锶咳芙夂?，按上述方法檢查。無菌原料粉末除另有規(guī)定外，取各品種制劑項下的最大規(guī)格量5份，分別置潔凈透明的適宜