1、華法林治療指南,一、藥理學,華法林藥理學比較復雜，治療窗很窄，即使很小的劑量-反應變化也可能導致血栓或出血。但其療效確切已被越來越多的醫(yī)生認識和接受，如何正確使用華法林，合理監(jiān)測調整劑量，已成為困擾臨床醫(yī)生的難題。,作用機制（一）,華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。 KH2通過對維生素K依賴性凝血因子、氨基末端谷氨酸殘基的羧化作用，使其具有生物活性，促進凝血因子結合于磷脂表面，加速凝血過程。 除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調制素C和S 的羧化作用。,作用機制（二）,香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗。維生素K1在肝臟中的儲積使維生素K環(huán)氧

2、化物還原酶通過旁路起作用。應用大劑量的維生素K1治療（通常5mg），通過啟動維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內引起華法林抵抗。,藥代動力學,華法林是等量消旋酸異構體R和S的混合物。 胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達高峰。 消旋酸的華法林半衰期為36-42小時，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合，在肝臟中儲積。 華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分進入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調整華法令的劑量。,影響藥效的因素遺傳因素,編碼細胞色素P450的基因突變 肝臟酶遺傳多態(tài)性與低劑量使用華法林時高出血

3、并發(fā)癥有關。,影響藥效的因素藥物的相互影響（一）,消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學。 催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內酶類活性，加快華法林代謝。 雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構體代謝清除（S-華法林異構體比R-華法林異構體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構體的代謝尤為重要）。 與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構體代謝清除，適當延長PT。 胺碘酮對S-和R-華法林異構體代謝清除都有抑制作用。,影響藥效的因素藥物的相互影響（一）,有些藥物通過抑制維生素K依賴

4、凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天1.5g的水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等。 阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因為它廣泛應用于臨床且作用時間長。 紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強華法林抗凝作用的機制不清。 食物中維生素K攝入不足時，磺胺和廣譜抗菌素能加強華法林的抗凝作用，機制可能與腸道正常菌落清除有關。,影響藥效的因素飲食,接受華法林長期治療的病人對飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑

5、生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。 富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。,影響藥效的因素疾病狀態(tài),肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強。 發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強。 腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收 。,抗血栓作用,華法林的抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子減少比因子、減少更重要。 凝血酶原體內半衰期較長為60-72小

6、時，而維生素K依賴凝血因子體內半衰期為6-24小時，因此華法林的抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天。,抗血栓作用的監(jiān)測,多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度降低來反映華法林的抗栓療效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值監(jiān)測抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能準確反映抗栓活性。華法林起始劑量5mg與10mg凝血酶原降低率相似，因此華法林的維持量（每天5mg）比負荷量更合理。,二、口服抗凝治療策略,抗凝強度監(jiān)測,、PT 是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（、）的減少，但不夠精確。 、INR 標準模型在1982年被采用，計算公式為 INR=（PT/平均正常PT

7、）ISI （ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應性）,INR監(jiān)測存在的一些問題,INR測定的準確性與試劑的ISI有關。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測定的變異系數(shù)越大。 不同儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，因此應在每個儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶的ISI（Local ISI），以進一步減少誤差。 INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（ INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計算所得出）。,劑量與監(jiān)測 （一）,華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INR2.0。 對華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量應4-5mg/d。 根據(jù)華法林使用的

8、不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。 如需快速抗凝，可同時給予肝素4天，INR達到目標范圍后2天停用肝素。 通常不需要使用負荷劑量的華法林。,劑量與監(jiān)測 （二）,華法林治療開始階段應每天監(jiān)測INR，直到INR連續(xù)兩天在目標范圍內 ，然后每周監(jiān)測2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測次數(shù)逐漸減少至4周一次。 調整劑量時需重新監(jiān)測。由于飲食、藥物、酒精、順應性差等因素影響，華法林劑量-反應有時會出現(xiàn)很大波動。 華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標范圍內。INR高于目標上限時出血危險性急劇增加，INR低于2.0時栓塞危險性增加。,自我監(jiān)測自我管理 （一）,自我監(jiān)測儀：一滴末梢或者靜脈

9、全血，幾分鐘內就可以測試完畢，直接讀出PT/INR值，甚至可以象血糖儀一樣在家里應用。 自我監(jiān)測儀測定凝血激酶介導的凝血時間并通過微處理器轉化為血漿PT當量，用PT或INR表示。 研究自我監(jiān)測可靠性和準確性的兩個小型實驗結果另人鼓舞。Beyth和Landefeld將新接受治療的325名老年人隨機分為根據(jù)靜脈血調整劑量的內科醫(yī)生傳統(tǒng)治療，和根據(jù)自我監(jiān)測調整劑量的研究中心治療，6個月后傳統(tǒng)治療組出血率為12%，自我監(jiān)測組為5.7%。,自我監(jiān)測自我管理 （二）,口服抗凝自我管理的可行性已被證實。在一項研究中，75個植入假體心臟瓣膜的病人實行自我管理，平均每4天監(jiān)測一次INR，92%的病人獲得滿意的抗

10、凝療效；醫(yī)生管理組每19天監(jiān)測一次，只有59%的INR在治療范圍內。自我管理者年出血率為4.5%，血栓栓塞年發(fā)生率為0.9%，醫(yī)生管理組分別為10.9%和3.6 %。 也有研究表明自我監(jiān)測自我管理的益處非常有限。,華法林抗凝治療的管理,建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診。 教育患者：抗凝治療的風險；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時應用其他抗血栓藥物；定期檢測INR；掌握藥物劑量；按時服藥（忘記服藥后在當天補上或在第二天繼續(xù)正常用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴格控制血壓。 定期舉辦血栓防治講座。,高INR治療策略 （一）,INR和出血危險性密切相關。當INR4時出血危險性增加，5時危險性

11、急劇增加。 以下三種方法可降低INR： 停用華法林治療 使用維生素K1 輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物 目前尚無比較這些措施和臨床終點的隨機實驗，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。,高INR治療策略 （二）,停用華法林INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1， INR將在24小時內降到正常。 高劑量的維生素K1（如：10mg）可過度降低INR，并在一周內引起華法林抵抗。 靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過敏反應，沒有證據(jù)顯示減少劑量可避免這一少見而嚴重的并發(fā)癥。 維生素K1皮下注射效果不可預測，有時起效延遲。 與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優(yōu)點?？诜蛣┝康木S生素K1能有效降低

12、華法林引起的高INR， INR在4-10之間時，口服1.0-2.5mg維生素K1 已足夠，當INR10時需口服5 mg維生素K1 。,2001年美國心胸內科醫(yī)生協(xié)會（ACCP）對降低高INR的建議（一）,INR 5時，臨床上無明顯出血，不需要快速逆轉INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開始應用，直至INR達到目標范圍； INR在5-9之間，病人無出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標范圍后從小量開始使用；如果病人出血危險性高，可停用華法林一次同時口服維生素K1（1-2.5mg）； 急診手術和拔牙時需要快速降低INR，可口服維生素K1（2-5mg）, INR將在24小時

13、內降低；,2001年美國心胸內科醫(yī)生協(xié)會對降低高INR的建議（二）,INR9但臨床上無明顯出血，可口服維生素K1（3-5mg），INR將在24-48小時內降低，必要時可重復使用； 有嚴重出血或華法林過量（INR20）時，可根據(jù)情況應用維生素K1（10 mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時可重復給予維生素K1； 出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴重的華法林過量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時緩慢靜注維生素K1（10 mg），必要時重復使用。,出血問題最主要的并發(fā)癥,危險程度和抗凝強度有關。 其它影響因素包括：潛在的臨床疾病；同時口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜

14、的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。 嚴重出血和高齡（65歲）、中風史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險因素有關。75歲以上者劑量需減少1mg/d。 INR3.0時發(fā)生的出血經常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關。 需要應用華法林而發(fā)生出血的病人，長期抗凝是一個非常棘手的問題。換瓣的病人如果INR在目標范圍內發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。,手術病人的抗凝治療,多數(shù)病人術前4-5天停用華法林，使手術時INR降到正常（1.2），術前2-3天無抗凝劑保護（華法林空白期）?？诜S生素K1（2.5mg），華發(fā)林空白期可減少

15、到2天。 術前、術后華法林空白期內可給予肝素或分子量肝素治療。（換瓣者低分子量肝素療效不確切，美國FDA警告不建議換瓣者應用低分子量肝素Lovenox預防血栓）,根據(jù)血栓危險程度可選用以下治療方法,口腔手術，可用氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治療 。 栓塞低危病人（如房顫），可將華法林于術前4-5天減量，使INR接近正常（1.3-1.5）。術后重新使用維持劑量的華法林。必要時可加用低劑量的肝素（5000U）或低分子量肝素皮下注射。 栓塞中危病人，術前肝素的預防劑量為5000U（或低分子量肝素3000U）每12小時皮下注射。術后12小時聯(lián)合應用預防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林4-5天

16、，直到INR達到目標范圍。如病人術后出血危險性高，可在術后24小時或更長時間給予肝素或低分子量肝素。 栓塞高危病人，低劑量的肝素和低分子量肝素對高危病人不能提供有效的保護，應給予肝素15000U或低分子量肝素100U/kg每12小時皮下注射，術前24小時停用。也可將病人收入院靜注足量的肝素（1300U/h）并于術前5小時停用。術后12小時可聯(lián)合應用預防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林，直到INR達到目標范圍。,妊娠的抗凝治療 （一）,華發(fā)林能通過胎盤，妊娠前三個月服用可引起特征性的胚胎病，少數(shù)人三個月后服用也可引起胎兒中樞神經系統(tǒng)病變及致命的出血。因此除非特殊情況，整個妊娠期間尤其是前三個月，

17、應盡可能避免使用華發(fā)林。 肝素不能通過胎盤，妊娠婦女可選用肝素抗凝，但肝素不足以預防妊娠婦女的血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華發(fā)林引起的胚胎病后果更嚴重。FDA禁止換瓣的妊娠婦女應用低分子肝素Lovenox治療。,妊娠的抗凝治療 （二）,換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考： 全程應用肝素或低分子量肝素治療； 全程應用華法林，僅在妊娠38周臨近分娩時改用肝素或低分子量肝素； 前三個月應用肝素或低分子量肝素，第4個月到妊38周用華法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。 肝素或低分子量肝素應在監(jiān)測下給予足量。肝素35000U bid ih，每周至少監(jiān)測兩次。第7個月后肝素結合蛋白增加，肝素需要量

18、也增加。低分子量肝素每天為100抗-aU/kg，使抗-a 水平維持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小時停藥，產后聯(lián)合應用肝素和華法林4-5天。,非出血副作用,非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。 發(fā)生于治療的3-8天，由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細血管內廣泛血栓形成引起，發(fā)病機制不清。據(jù)報道與蛋白質C、蛋白質S缺乏有關。 從低劑量（2mg/d）應用華法林，同時給予治療劑量的肝素，并在數(shù)周內逐漸增加華發(fā)林劑量。這一方法可以避免蛋白質C在凝血因子、減少之前突然降低，避免出現(xiàn)皮膚壞死。,三、口服抗凝治療的臨床應用,、靜脈血栓栓塞,口服抗凝治療使INR維持在2.0-3.0，可有效預防髖外科手術和婦產科

19、術后的靜脈血栓。 極低固定劑量的華法林（1mg/d，INR1.5）可預防導管術后鎖骨下靜脈血栓，Levine和其同事報道這一劑量的華發(fā)林也能預防4期乳腺癌化療后血栓形成。,、深部靜脈血栓和肺栓塞（一）,抗凝治療最佳時程受出血危險性和靜脈血栓復發(fā)率的影響。 口服抗凝治療每年嚴重出血危險性為3%，死亡率為0.6%，年血栓復發(fā)率為12%，死亡率為5%-7%，肺栓塞病人死亡率更高。 停藥后血栓復發(fā)危險取決于病因，特發(fā)性血栓或血栓危險因素持續(xù)存在可長期抗凝。抗凝治療3個月，特發(fā)性近段血栓復發(fā)率為10%-27%； 治療6個月復發(fā)率可降到7%。 中強度抗凝治療（INR2.0-3.0）和更高強度抗凝治療（IN

20、R3.0-4.5）療效相似，且前者出血危險性低。,、深部靜脈血栓和肺栓塞（二）,抗凝療程可參考以下原則： 近段復發(fā)性血栓應比遠段孤立性血栓抗凝時間長； 近段深靜脈血栓抗凝治療應3個月，原因不明或病因不能去除者應6個月； 以下病人應考慮長期治療：發(fā)作1次的特發(fā)性近段靜脈血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第因子Leiden基因型靜脈血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶、蛋白質C、S缺乏，實驗室檢查有血栓形成傾向者。,、缺血性冠脈事件一級預防,血栓預防實驗評價了45-69歲5499病人口服華法林（平均劑量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危險性。 華法林和

21、阿司匹林聯(lián)合治療組冠脈事件相對危險度年發(fā)生率減少34%（P=0.006）；華法林和阿司匹林單獨治療組相對危險度年發(fā)生率分別減少22%和23%，二者療效相似。 聯(lián)合治療雖更有效，但出血性中風危險性明顯增加。華法林需INR監(jiān)測，潛在出血危險性高，因此高危病人的一級預防，低劑量的華法林并不優(yōu)于阿司匹林。 在另一些實驗中聯(lián)合應用低劑量的華法林和阿司匹林無明顯療效。,、急性心肌梗死 （一）,關于急性心肌缺血的多個研究結果表明： 高強度抗凝治療（INR3.0-4.0）比阿司匹林有效，但出血增多； 阿司匹林和中等強度華法林（INR2.0-3）聯(lián)合治療比阿司匹林單獨治療有效，但出血危險性增加； 阿司匹林和中等

22、強度華法林（INR2.0-3）聯(lián)合治療和高強度華發(fā)林一樣有效，出血危險性相似； 尚無證據(jù)證明中等強度華法林（INR2.0-3.0）在預防猝死和再梗方面比阿司匹林有效； 沒證據(jù)顯示阿司匹林和低強度華法林（INR2.0）聯(lián)合治療比阿司匹林單獨應用更有效，盡管聯(lián)合應用出血危險性增加。,、急性心肌梗死（二）,因此長期治療方案包括： 阿司匹林單獨治療； 阿司匹林+中等強度華法林治療； 高強度華法林單獨治療。 后兩種方案比阿司匹林單獨治療更有效但出血危險性增加，且使用不方便。 急性心肌缺血長期抗凝治療的另一種方案是阿司匹林加氯吡格雷。,、心臟瓣膜置換術,歐洲心臟病學會頒布的指南建議抗凝強度應和栓塞危險程度成正比。栓塞危險程度與植入心臟瓣膜類型有關。第一代的瓣膜建議INR應維持在3.0-4.5；第二代二尖瓣機械瓣INR應在3.0-3.5；第二代主動脈瓣機械瓣INR應在2.5-3.0。 美國心胸內科醫(yī)