1、生物電子等排原理,張青 12101010,生物電子等排及其發(fā)展,“生物電子等排”概念最初應(yīng)追溯到1919 年。當(dāng)時Langmuir 用它解釋具有相同原子數(shù)和相同價電子數(shù)的分子或離子在物理、化學(xué)性質(zhì)方面具有相似性，如O2 - 、F- 和Ne ，N2和CO ，N2O 和CO2 ，N3和NCO ，以NO3- 與CO32 - 等。1925 年，Grimm 總結(jié)了Hinsbeng 和Huckel 有關(guān)等價的概念，提出了“氫化物取代規(guī)律”。,氫化物取代規(guī)律,氫化物取代規(guī)律描述了具有相同價電子數(shù)但不同原子數(shù)的官能團(tuán)之間的理化性質(zhì)具有相似性，它的含義為：從周期表第IV A 起，任何一種元素與一個或幾個氫原子結(jié)

2、合形成的分子或原子團(tuán)稱為假原子，假原子之間互為電子等排體。如-CH3 、-NH2 、-OH 與F 相似，可看成是假F 原子；-CH2 和-NH 與O 相似，可看成是假O 原子；- CN 、-OCN、-SCN 與鹵素相似，可看成是假鹵素。,生物電子等排體的主要類型,生物電子等排體分為經(jīng)典的生物電子等排體和非經(jīng)典的生物電子等排體這兩大類。經(jīng)典的生物電子等排體的形狀、大小和外層電子構(gòu)型大致相同，在構(gòu)成基團(tuán)的原子數(shù)、價鍵數(shù)、不飽和程度及芳香性等方面也極其相似，根據(jù)Erlenmeyer 氫化物取代規(guī)律，可分為一價、二價、三價、四價及環(huán)內(nèi)等價五大類。,經(jīng)典的生物電子等排體,一價基團(tuán)的生物等電子排體,二價基

3、團(tuán)生物電子等排體,三價基團(tuán)生物電子等排體,四價基團(tuán)生物電子等排體,環(huán)內(nèi)互換的生物電子等排體,一價生物電子等排體,異丙腎上腺素,索特瑞醇,將異丙腎上腺素上的間位羥基用甲磺酰氨基進(jìn)行取代，可以得到索特瑞醇，后者仍可保持對受體的拮抗作用，用作抗心律失常和抗高血壓藥。由于甲磺酰氨基不能被O-兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因而延長了索特瑞醇的作用時間，并且提高了其生物利用度。,二價生物電子等排體,酚妥拉明,HONG等人利用生物電子等排原理設(shè)計合成了一系列酚妥拉明類似物。他們將酚妥拉明(4)上與環(huán)相連的C原子替換為N，經(jīng)過修飾和改造合成了化合物(5)和(6)，通過藥理學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這兩種新化合物對小鼠腎上腺素受

4、體的活性分別是酚妥拉明的1.6倍和4.1倍。,三價生物電子等排體,三價電子等排體應(yīng)用最多的是-N=與-CH=的互換，主要以環(huán)內(nèi)居多。抗抑郁藥地昔帕明、阿米替林和普羅替林是三環(huán)系抗精神病藥物，相互之間是三價原子等排變換的成功實(shí)例。應(yīng)當(dāng)指出，由于中間環(huán)的變化，三環(huán)的拓?fù)湫螤钍遣煌摹?四價生物電子等排體,四價電子取代中常用的是季胺鹽中氮原子與季碳原子的替換。構(gòu)效關(guān)系研究表明，用氨基替換肉毒堿中羥基而產(chǎn)生的類似物，與其四價三甲基胺基團(tuán)被其電子等排體叔丁基替換產(chǎn)生的類似物具有相似的活性。,環(huán)內(nèi)互換的生物電子等排體,苯環(huán)、噻吩的互換以及吡啶、噻唑的替換都是生物電子等排替換中比較經(jīng)典的運(yùn)用。在具芳環(huán)的藥物

5、結(jié)構(gòu)中以環(huán)內(nèi)等價電子等排體在芳環(huán)中置換，可以保留原來的生物活性?；前奉惪咕幓前愤拎ぁ⒒前粪邕蛞约盎前粪奏さ陌l(fā)展就是其中最為經(jīng)典的一個例證。Bell等認(rèn)為磺胺類藥物的抗菌作用與其pKa密切相關(guān)。環(huán)內(nèi)等價電子等排體引入苯環(huán)中將增大芳香環(huán)的電負(fù)性，使pKa降低，抑菌作用增強(qiáng)，但是pKa有一個適宜的數(shù)值，過低時抑菌作用也要降低。,非經(jīng)典的生物電子等排體,非經(jīng)典電子等排體不符合經(jīng)典的電子等排體及電性方面的定義，這類電子等排體通過模擬分子或者基團(tuán)的空間排列、電性或其他對保持生物活性至關(guān)重要的物理化學(xué)參數(shù)而被運(yùn)用在藥物設(shè)計中。最常見的非經(jīng)典的生物電子等排體的相互取代包括三種類型：基團(tuán)反轉(zhuǎn)、環(huán)的改變和相似極

6、性基團(tuán)的替換。,非經(jīng)典的生物電子等排體應(yīng)用,基團(tuán)反轉(zhuǎn),環(huán)與非環(huán)取代,pKa相近的電子等排體,基團(tuán)反轉(zhuǎn),基團(tuán)反轉(zhuǎn)是同一功能基團(tuán)間進(jìn)行的電子等排。-COOR與-OCOR基團(tuán)，都是酯，且有相似的疏水性，在原有的羧酸和醇的結(jié)構(gòu)差別不大的情況下，這兩種酯的空間效應(yīng)和電性效應(yīng)也較近似，所以這種酯基反轉(zhuǎn)?？勺鳛殡娮拥扰朋w應(yīng)用。鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶（又名杜冷?。┦沁哙人岬孽?，而安那度爾是哌啶醇的酯，兩者具有相似的溶解度，藥效學(xué)相同。但酯基倒置后，后者鎮(zhèn)痛作用比前者增強(qiáng)了15倍。,環(huán)與非環(huán)取代,3g,3b,3c,3d,3e,3f,3a,這一類包括立體或電性上相似，從而保持相似生物活性的環(huán)與非環(huán)電子等排體。雌二醇（

7、3a）及其各種類似物結(jié)構(gòu)中，特定空間構(gòu)型的官能團(tuán)對于活性的保持是必須的。研究發(fā)現(xiàn)，己烯雌酚（3b）的雙鍵對于苯酚及乙基基團(tuán)在受體部位正確的空間分布取向是相當(dāng)重要的。結(jié)構(gòu)或構(gòu)象剛性的類似物（3b3d）與雌二醇的活性相當(dāng)，而非剛性類似物（3e3g）則幾乎無活性。,pKa相近的電子等排體,酚羥基官能團(tuán)最常見的替代物為由于吸電子基團(tuán)的存在而導(dǎo)致酸性的NH基團(tuán)。由于脲、磺酰脲、磺酰胺基團(tuán)由于與酚羥基具有相似的pKa值而通常被用于電子等排體，在設(shè)計合成促性腺素釋放激素（GnRH）拮抗劑過程中，脲、磺酰脲、磺酰胺都可以替換酚羥基，尤其是替換后得到的甲磺酰胺類似物，其結(jié)合力大大增強(qiáng)。 羧基的pKa值4.24.4與四氮唑pKa值