1、1,化學(xué)藥品技術(shù)審評要求 王亞敏 國家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心 2010年12月 海口,2, 前言 藥品注冊技術(shù)審評要求 技術(shù)審評要求 注冊通用技術(shù)文件(CTD) 注冊申請實例 結(jié)語,目 錄,3,建立健全藥品研制監(jiān)管與注冊品種核查相結(jié)合的工作機制，強化現(xiàn)場檢查，遏制弄虛作假。規(guī)范審評要求，強調(diào)“新藥要有新療效，改劑型要體現(xiàn)臨床優(yōu)勢，仿制藥要與被仿制藥品一致”。利用審評審批政策鼓勵和支持創(chuàng)新，減少低水平重復(fù)，逐步形成科學(xué)合理、公正透明的藥品注冊管理體系，樹立藥品審評工作新形象，開拓藥品注冊工作新局面。 關(guān)于2009年藥品監(jiān)督管理工作的安排（吳湞）,31,嚴格實施新藥品注冊管理辦法,4,嚴

2、格實施新藥品注冊管理辦法,新藥要“新” 注重其臨床價值 仿制要“同” 質(zhì)量一致、臨床可替代 改劑型要“優(yōu)” 研究要“實” 研發(fā)方向 由開發(fā)藥，到開發(fā)“好”藥，再到開發(fā)高質(zhì)量的“好”藥,5,提升藥品技術(shù)審評要求,以法規(guī)為依據(jù)，以科學(xué)為標(biāo)準，科學(xué)審評，嚴格控制風(fēng)險 加快構(gòu)建藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系步伐 按照科學(xué)技術(shù)方法和標(biāo)準，對國際公認并遵循的指導(dǎo)原則的研究與篩選，并科學(xué)地借鑒、引入。 先翻譯后轉(zhuǎn)化，有計劃分步驟推進 近百個 嚴格生物等效性試驗方法學(xué)的研究，加強有效性評價 加強安全性評價 內(nèi)酰胺類抗生素提高了質(zhì)控要求 制定了復(fù)方抗生素研究的技術(shù)要求,6,提升藥品技術(shù)審評要求, 加強研發(fā)過程監(jiān)督 充

3、分利用生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、研制現(xiàn)場核查等技術(shù)監(jiān)督措施，加強過程控制和監(jiān)督督。 通過第三方驗證強化審評手段的科學(xué)性 針對共性問題統(tǒng)一審評標(biāo)準，確保同品種審評的一致性。 在仿制藥中開展通用技術(shù)文件（CTD）格式申報資料提交研究，對于規(guī)范研發(fā)、規(guī)范審評以及與國際接軌具有促進和提升作用,7,7,藥品注冊技術(shù)審評要求,ICH6 Q1、Q2、Q3、Q6A、Q7、Q8、Q9 M4Q 通用技術(shù)文件CTD,CDE 技術(shù)審評要求,SFDA 發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求 國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化,8,CTD格式申報資料提交要求(原料藥/制劑),CTD格式主要研究信息匯總表,ICH6 M4Q 通用技術(shù)文件CTD,9,S

4、FDA發(fā)布的部分技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國家標(biāo)準化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂中） 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則 合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,SFDA 發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求,10,吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則 手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則,SFDA 發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求,11,化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶

5、血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）,SFDA 發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求,12, SFDA發(fā)布的技術(shù)要求 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 過渡期品種集中審評（化學(xué)藥品）技術(shù)要求 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準 多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準,SFDA 發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求,13,與原料及制備工藝相關(guān) 8項 制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥、藥用輔料及包材申

6、報資料的內(nèi)容及格式要求（DMF） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗證的一般原則和方法 無菌工藝驗證資料的申報要求 藥用輔料的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則,國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化,14,與制劑相關(guān) 3項 口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則,國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化,15,臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 15項 臨床研究進程中相關(guān)的指導(dǎo)原則20項 不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則44項 審評質(zhì)量管理規(guī)范2 項 藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范 管理程序3項,國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化,16,WWW.CDE.

7、ORG.CN,17,藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一） 關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間修改處方工藝的幾點建議 關(guān)于“過渡期集中審評”化學(xué)藥品不批準品種再申報的幾點建議 抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求 化藥集中審評品種案例（一）（二） 緩控釋制劑定義及命名（一）（二） 關(guān)于藥學(xué)對比研究的幾點要求,CDE 技術(shù)審評要求,18,提升仿制藥技術(shù)要求 規(guī)范審評，保證審評重點和尺度統(tǒng)一，提高審評效率 審評者 加強影響產(chǎn)品工藝、,仿制藥注冊 通用技術(shù)文件（CTD）,仿制要同,處方、質(zhì)量的關(guān)鍵問題評價，提高技術(shù)要求 研究者 全面和深入研究影響產(chǎn)品工藝、處方、質(zhì)量控制中的關(guān)鍵問題，提升研發(fā)水平 推動國際

8、接軌,有助于國際化注冊進程,19,ICH M4Q CTD 國內(nèi)外技術(shù)指導(dǎo)原則 技術(shù)審評要點 相關(guān)注冊法規(guī),仿制藥注冊 通用技術(shù)文件（CTD）,起草,國內(nèi)20家制藥企業(yè),2009.79,CDE討論,征求意見/修訂,SFDA,2009.912,2010.15,RDPAC,發(fā)布,20,關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報資料 有關(guān)事項的通知 國食藥監(jiān)注2010387號 2010年09月25日 發(fā)布,為提高我國藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實現(xiàn)與國際接軌，國家食品藥品監(jiān)督管理局在研究ICH通用技術(shù)文件（簡稱CTD）的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的實際情況，組織制定了化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求，現(xiàn)予以發(fā)

9、布，并將有關(guān)事宜通知如下： 一、藥品注冊管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。 二、藥品注冊管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。,21,3.2.S.1 基本信息 3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.3 特性鑒定 3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制 3.2.S.5 對照品 3.2.S.6 包裝材料和容器 3.2.S.7 穩(wěn)定性,CTD格式申報資料提交要求（原料藥）,22,3.2.S.1 基本

10、信息 3.2.S.1.1 藥物名稱 3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明 3.2.S.1.3 理化性質(zhì) 性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。,23,3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.2.1 生產(chǎn)商 3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 （1）工藝流程圖 （2）工藝描述 以注冊批為代表，按工藝流程來描述工藝操作，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。 （3）生產(chǎn)設(shè)備 （4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍,24,3.

11、2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.2.3 物料控制 列表：物料/質(zhì)量標(biāo)準/生產(chǎn)企業(yè)/使用步驟 物料質(zhì)量控制信息 明確標(biāo)準（項目、檢測方法和限度） 提供必要的方法學(xué)驗證資料 關(guān)鍵起始原料的質(zhì)量控制資料 制備工藝資料及質(zhì)量控制研究資料 3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出關(guān)鍵步驟（包括精制/純化）及其工藝參數(shù)控制范圍 列出中間體質(zhì)控標(biāo)準，提供必要的方法學(xué)驗證資料,25,3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 無菌原料藥 提供工藝驗證方案和驗證報告。 其他原料藥 可僅提供工藝驗證方案和批記錄樣稿，承諾上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證。 3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的

12、開發(fā) 工藝路線的選擇依據(jù) 工藝研究 說明關(guān)鍵步驟確定，工藝參數(shù)控制范圍的合理性。 工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化 包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等及相關(guān)的支持性驗證研究資料。 工藝研究數(shù)據(jù)匯總 列表,26,工藝研究 關(guān)鍵步驟/工藝控制,目的 通過詳實研究證明生產(chǎn)工藝能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量符合目標(biāo)要求藥品 關(guān)鍵問題 起始原料的選擇 生產(chǎn)過程的控制 放大研究 工藝的評價與申報資料,27,工藝研究 關(guān)鍵步驟/工藝控制,起始原料的選擇,重要性 其質(zhì)量直接與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)，GMP監(jiān)管的起點 研究 根據(jù)起始原料工藝路線，分析可能由起始原料引入的雜質(zhì)，對起始原料質(zhì)控標(biāo)準是否可以有效檢出、控制這些雜質(zhì)和起

13、始原料的質(zhì)量進行研究驗證；分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)，以便后續(xù)針對性研究。 是終產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。 固定起始原料來源、工藝與質(zhì)控標(biāo)準,28,工藝開發(fā)研究 關(guān)鍵步驟/工藝控制,生產(chǎn)過程的控制/放大研究, 生產(chǎn)過程控制研究 中間體的質(zhì)控 工藝參數(shù) 關(guān)鍵工藝步驟的控制 建立嚴格的操作規(guī)范，GMP進行控制 放大研究 小試階段進行充分的研究，確定各種關(guān)鍵的過程控制因素；然后結(jié)合大生產(chǎn)的具體情況進行放大驗證。 生產(chǎn)可控、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,29,酒石酸長春瑞濱,30,合成路線 長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。 起始原料研究 提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供貨商的檢驗報告書，原補充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控

14、標(biāo)準，檢驗的項目包括性狀、水分、含量測定。 存在問題 未提供長春瑞濱堿的全部和詳細的制備工藝，未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量監(jiān)控方法，未根據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制訂有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。,酒石酸長春瑞濱,31,工藝研究數(shù)據(jù)匯總 列表,32,3.2.S.3 特性鑒定 3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)確證 立體結(jié)構(gòu)，結(jié)晶水，多晶型 （2）理化性質(zhì) 詳細理化性質(zhì)，用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）、粒度等 3.2.S.3.2 雜質(zhì) 列表說明可能含有的雜質(zhì)（包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑） 雜質(zhì)來源（原料帶入？副產(chǎn)物？降解產(chǎn)生

15、？） 提供控制限度，是否列入標(biāo)準？ 已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料,33,3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制 3.2.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的驗證 按照有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗證資料 可按檢查方法逐項提供 以表格形式整理驗證結(jié)果 提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜,34,3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制 3.2.S.4.4 批檢驗報告 不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。 3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準制定依據(jù) 項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。 和已上市產(chǎn)品質(zhì)量對比研究結(jié)果。 3.2.S.5 對照品 3.2.S.6 包裝材料和容器

16、 包材類型、來源及相關(guān)證明文件 包材選擇依據(jù) 針對所選包材進行的支持性研究,35,3.2.S.7 穩(wěn)定性 3.2.S.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) 樣品情況/考察條件/考察指標(biāo)/考察結(jié)果 對變化趨勢進行分析 提出貯存條件/有效期 3.2.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察 3.2.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果/圖譜,36,3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成 說明具體劑型 合理嗎？ 列表說明單位劑量產(chǎn)品處方組成 附帶專用溶劑按以上表格方式列出處方 說明產(chǎn)品所使用的包裝材料

17、及容器。,37,3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.4 原輔料的控制 3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制 3.2.P.6 對照品 3.2.P.7 穩(wěn)定性,CTD格式申報資料提交要求（制劑）,38,3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) ICH Q8 3.2.P.2.1 處方組成 3.2.P.2.1.1 原料藥 原/輔料相容性; 分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性，如晶型、溶解性、粒度分布、密度等。 3.2.P.2.1.2 輔料 說明輔料種類和用量選擇的依據(jù) 輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi) 是否適合所用的給藥途徑,39,3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) ICH Q

18、8 3.2.P.2.2 制劑研究 3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程 從文獻信息（如對照藥品的處方信息）、研究信息（處方設(shè)計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等）及與對照藥品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù) 3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性 分析與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶出度，粒徑分布、多晶型、流變學(xué) 與對照藥品質(zhì)量特性對比研究 有關(guān)物質(zhì) 溶出行為 不同溶出條件下比較,40,3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) ICH Q8 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化 工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。 匯總代表性批次（如

19、臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）樣品批分析結(jié)果 項目 有關(guān)物質(zhì)、溶出度、其他指標(biāo) 結(jié)果 具體數(shù)據(jù)？,41,3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) ICH Q8 3.2.P.2.4 包裝材料/容器 包材類型、來源及相關(guān)證明文件 包材選擇依據(jù) 針對所選包材進行的支持性研究 考慮必要的相容性研究，特別是含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑。 遷移試驗 考察包材中成分（尤其是添加劑）是否會滲出至藥品中 吸附試驗 考察是否會由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等 3.2.P.2.5 相容性 制劑和附帶溶劑或者給藥裝置,42, 被仿制品處方未知 被仿制品處方中輔料種類明確，用量、規(guī)格未

20、知 可獲得被仿制品詳細處方,處方篩選和優(yōu)化,處方設(shè)計,處方組成的考察,處方開發(fā)研究,43,處方開發(fā)研究, 可獲得被仿制品詳細處方 分析被仿制品處方的合理性 如處方合理 對比和驗證 研究 確定采用 如需調(diào)整輔料用量 進行 篩選優(yōu)化研究 如該處方不采用 進行 詳細的處方研究 處方不合理 輔料無法獲得,處方篩選和優(yōu)化,44,處方開發(fā)研究, 可獲得詳細處方對比與驗證研究 原料藥質(zhì)量，輔料來源、規(guī)格等能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)是否保持一致？,45,處方開發(fā)研究, 被仿

21、制品處方中輔料種類 明確，用量、規(guī)格未知 分析被仿制品處方的合理性 如處方合理 進行用量篩選優(yōu)化研究 如該處方不采用需進行詳細 的處方研究 處方不合理 輔料無法獲得,處方設(shè)計,處方篩選和優(yōu)化,46,硫辛酸注射液 德國STADA Pharm GmbH進口，說明書中輔料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60年代處方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高iv im耐受性 80年代修改處方 乙二胺鹽被氨基丁三醇鹽替代，刪除苯甲醇，降低丙二醇用量（最終取消了丙二醇） 新處方制劑極大提高了局部耐受性 工藝改進：控制注射用水中氧含量，充氮氣 國內(nèi)仿制產(chǎn)品采用60年代已被淘汰的處方？,案例分析,47,處方開發(fā)研究, 被仿制品

22、處方未知 處方需進行設(shè)計和詳細篩選和優(yōu)化后研究確定 原料藥的質(zhì)量控制（來源、質(zhì)量要求？） 輔料的質(zhì)量控制（來源、質(zhì)量要求？）,處方篩選和優(yōu)化,處方設(shè)計,處方組成的考察,48, 購買已批準上市的注射用原料藥，提供合法來源及質(zhì)量控制的詳細資料 采用新研制的原料藥申報注射劑 與制劑同時申報 按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報資料 原料藥經(jīng)技術(shù)審評符合要求是其注射制劑批準臨床（免臨床制劑批準生產(chǎn)）的必要條件。,注射劑原料藥的質(zhì)量控制,49,采用已批準上市的非注射途徑原料藥 注射用原料藥 已有上市，改用注射用原料藥。 無 對原料藥精制并制定內(nèi)控標(biāo)準 重點關(guān)注： 精制工藝選擇依據(jù)，詳細精制工藝及其研

23、究資料 精制前后的質(zhì)量對比研究資料 雜質(zhì)研究 化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 內(nèi)控標(biāo)準 重點是在原質(zhì)量標(biāo)準基礎(chǔ)上加強對影響藥品安全性指標(biāo)的控制。 必要時需進行相關(guān)的安全性研究驗證質(zhì)量標(biāo)準控制是否合理。,注射劑原料藥的質(zhì)量控制,50, 輔料選擇的一般原則 符合藥用要求 不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用 根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料 詳細調(diào)研輔料理化性質(zhì)外，還需注意： 已上市產(chǎn)品中給藥途徑，該給藥途徑下的安全性？ 有無更好輔料替代？(如眼科制劑的抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細胞損傷較大 ） 各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超出常規(guī)？用量有無可靠依據(jù)？ 相容性 藥物與輔料間，不同輔料間,處方組成的考察輔料,51,

24、注射劑輔料的質(zhì)量控制,選用輔料的基本原則 符合注射用要求 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。 盡可能采用注射劑常用輔料。,52,采用SFDA尚未批準供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報注冊，除以下情況： 使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料 申請臨床 暫不要求提供進口藥品注冊證 須提供該輔料國外藥用依據(jù)、相應(yīng)質(zhì) 量控制資料（如質(zhì)量標(biāo)準及檢驗報告） 制劑批準生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進口注冊。 關(guān)注：該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？,注射劑輔料的質(zhì)量控制,53,輔料相容性研究, 指導(dǎo)原則 輔料用量大：原料藥/輔料=1：5 物理混

25、合 輔料用量?。涸纤?輔料=1：0.25 1：0.05 物理混合 【考察】 1、影響因素試驗條件（強光、熱、濕），時間10天？更長？ 2、加速試驗 40/75%RH，1個月？ 【注意】以原料藥、輔料作為試驗對照組,54,制劑基本性能評價 設(shè)計試驗（如比較法，正交設(shè)計等）進行最佳選擇 考察指標(biāo)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項目，關(guān)注制劑的個性化指標(biāo)考察 穩(wěn)定性評價 對制劑基本項目考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品繼續(xù)進行影響因素、加速考察 直到可以區(qū)分不同處方的差異! 確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素,處方篩選和優(yōu)化,55,處方篩選和優(yōu)化處方確定, 對于仿制藥而言，常規(guī)制劑處方及工藝在臨床研究前已經(jīng)

26、確定。 特殊制劑，如緩釋制劑等，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進一步調(diào)整和優(yōu)化處方。 例：某緩釋制劑 體外研究顯示釋放符合要求 體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示釋藥速度過快,56,案例分析,處方組成考察輔料的質(zhì)量控制不符合要求 多烯磷脂酰膽堿注射液 【處方組成】主藥，膽酸，維生素E，苯甲醇等 主要輔料膽酸為供口服用，輔料的質(zhì)量控制不符合化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求的規(guī)定 防腐劑、抗氧劑用量篩選研究不充分，未結(jié)合輔料的作用和穩(wěn)定性考察結(jié)果提供其用量的可靠依據(jù)。,57,熊去氧膽酸 CP2005版 口服制劑用 【含量】98.5% 滴定法 【雜質(zhì)控制】TLC法 豬去氧膽酸 地升國標(biāo) 人工牛黃原料用 【含量】98.0% 滴定法 【雜質(zhì)

27、控制】無 膽酸 中藥標(biāo)準 人工牛黃原料用 【含量】80% UV法 【雜質(zhì)控制】無 脫氧膽酸鈉 未批準藥用 企業(yè)標(biāo)準 去氧膽酸鈉 無進口注冊申請證明性文件，也未提供制備工藝和質(zhì)量控制等研究資料,各種膽酸鹽質(zhì)量控制不符合規(guī)定,58,案例分析,處方設(shè)計未考慮藥物性質(zhì)/輔料性質(zhì)，處方設(shè)計不合理 二巰丁二酸膠囊 【處方】二巰丁二酸250mg，滑石粉2.5mg 【主要問題】 藥物水溶解性差，處方設(shè)計僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計2個處方，篩選沒有進行溶出度考察 鹽酸小檗堿制劑 【處方】鹽酸小檗堿50g，輔料，日落黃50g/1000g 【主要問題】處方設(shè)計時日落黃用量缺乏依據(jù)！,59,案例分析,處方篩選

28、優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 克霉唑陰道片 【處方篩選】設(shè)計5個處方，考察性狀、顆粒流動性、硬度、pH值、融變時限、含量、有關(guān)物質(zhì) 【主要問題】克霉唑為水難溶性藥物 重要考察項目溶出度？ 【建議】陰道制劑（片、栓、泡騰片等）處方研究中注意： 水溶性差的原料藥的粒度控制 溶出度研究,60,案例分析,處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 雙氯芬酸鈉凝膠 【處方篩選】設(shè)計4個處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 【主要問題】經(jīng)皮給藥外用制劑，與療效有關(guān)的重要項目經(jīng)皮滲透情況的比較研究？ 【建議】外用制劑處方研究中注意： 體外經(jīng)皮滲透比較研究 考慮（可能

29、的藥效學(xué)研究）？,61,案例分析,處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 多潘立酮混懸液 【處方】主藥，對羥基苯甲酸甲酯1.0g/對羥基苯甲酸丙酯0.2g，蔗糖300g，助懸劑/1000ml 【主要問題】處方未篩選。 含糖量30，防腐劑用量無試驗依據(jù)（篩選/穩(wěn)定性試驗） 【注意】考察沉降體積比、粘度、重分散性等 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗（效能）確定,62, 認真進行仿制制劑處方組成的考察和研究 有可參考信息時，注意分析上市處方處方組成的合理性，哪個更優(yōu)？ 原料藥（給藥途徑、雜質(zhì)水平、粒度、晶型等）和輔料（給藥途徑、用量范圍、發(fā)揮作用的適合條件、型號、生產(chǎn)企業(yè)等）的質(zhì)量控

30、制是否符合要求？ 仿制制劑原料藥的理化性質(zhì)應(yīng)充分了解 重視輔料/主藥相容性研究,案例給予我們的提示 ,63, 處方設(shè)計應(yīng)明確考察目的，有針對性研究 基于前期對藥物/輔料考察有針對性設(shè)計，系統(tǒng)設(shè)計各種處方進行篩選研究 實踐經(jīng)驗可以幫助簡化設(shè)計 處方與制備工藝密切相關(guān)，制備工藝的設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大過程的可銜接性，在處方設(shè)計時需注意此點。,案例給予我們的提示 ,64, 處方篩選和優(yōu)化考察指標(biāo)很重要，考察方法也很重要，確能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳的處方 避免為了申報資料完整進行的“研究” 重要考察指標(biāo)缺失，處方篩選結(jié)果不可靠！ 水難溶性藥物制劑 缺少溶出度？ 注射劑 缺少有關(guān)物質(zhì)？含量測定

31、方法不專屬？ 處方篩選考察方法宜可以發(fā)現(xiàn)不同處方的差異 研究方法和思路不必局限于指導(dǎo)原則 確定的影響制劑質(zhì)量的處方的關(guān)鍵因素后續(xù)生產(chǎn)中加強控制,案例給予我們的提示 ,65,制備工藝開發(fā)研究,工藝參數(shù)的確定,制備工藝的選擇,工藝驗證與放大, 被仿制品制備工藝未知 結(jié)合劑型、原料藥和輔料 的特點，選擇合理的制備 工藝，并進行詳細的工藝 研究 確定關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié) 關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制 工藝驗證,66, 結(jié)合劑型特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達到的質(zhì)量指標(biāo)選擇工藝 有多晶型(晶型與穩(wěn)定性/BE相關(guān)）避免引起轉(zhuǎn)晶 遇濕、熱不穩(wěn)定 工藝避免水分、溫度的影響 易氧化藥物 將溶劑加熱放冷后再溶解藥物 惰性氣體保護

32、 溶劑除氧 易揮發(fā)性藥物 最后加入，避免制備過程的損失 如緩釋制劑 滲透泵技術(shù)零級釋藥 親水凝膠骨架片工藝簡便、輔料易得、易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢,制備工藝的選擇基本考慮,67, 仿制制劑工藝設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性 工業(yè)化放大生產(chǎn)的可能性 脂肪乳注射劑 工業(yè)化放大生產(chǎn)工藝的可控性及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性 緩釋制劑 巴布膏劑、貼劑、透皮制劑等,制備工藝的選擇基本考慮,68,工藝參數(shù)的確定結(jié)合藥物理化性質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)備，研究各工藝環(huán)節(jié)參數(shù)控制,注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié) 對于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，建立相應(yīng)質(zhì)控參數(shù),藥物粉碎設(shè)

33、備、具體方法、粒度要求；藥物/輔料混合設(shè)備、時間；混合物料質(zhì)控（水分）；片劑壓片的壓力等 包衣溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時間等,69,處方組成輔料質(zhì)量控制不符合要求 制備工藝選擇滅菌工藝不合理 制備工藝研究缺少關(guān)鍵考察項目 復(fù)方倍他米松注射液 考慮藥物的理化性質(zhì) 未控制與療效相關(guān)的關(guān)鍵項目粒度 輔料的質(zhì)量控制不符合注射用要求（口服） 考慮劑型特點，滅菌工藝選擇不合理100/30min，無菌保證水平不符合規(guī)定 輔料用量篩選研究不充分防腐劑用量研究、含量控制缺失,案例分析,70,3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.3.1 生產(chǎn)商 3.2.P.3.2 批處方 （生產(chǎn)規(guī)模，列表）

34、3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制 （1）工藝流程圖 （2）工藝描述 以注冊批為代表，按單元操作過程描述工藝，明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍 明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù) 大容量注射液 原輔料預(yù)處理藥品內(nèi)包材處理和滅菌配液方式、溫度初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速藥液允許的放置時間滅菌溫度、滅菌時間和目標(biāo)F0值等,71,3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制 （3）主要的生產(chǎn)設(shè)備 型號/關(guān)鍵技術(shù)參數(shù) （4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 口服制劑大生產(chǎn)規(guī)模不超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍 特殊制劑？ 3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 所有關(guān)鍵步驟及其工藝參

35、數(shù)控制范圍 支持性研究資料？ 列出中間體質(zhì)控要求，支持性方法學(xué)驗證？,72,3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.3.5 工藝驗證和評價 無菌制劑及特殊工藝制劑 提供工藝驗證方案和驗證報告。 其他 可提交工藝驗證資料 也可提供工藝驗證方案和批記錄樣稿，承諾上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證。 工藝驗證內(nèi)容：批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。,73,工藝驗證研究階段的驗證及放大生產(chǎn)階段的驗證，驗證工藝在規(guī)模化生產(chǎn)時的

36、可行性和工藝的穩(wěn)定性，對制備過程的工藝控制進行評價，對產(chǎn)品質(zhì)量進行評價,【目標(biāo)】研究確定的仿制藥處方和工藝應(yīng)可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，工藝過程得到有效控制，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定并符合要求,74, EMEA NOTE FOR GUIDANCE FOR PROCESS VALIDATION SFDA 工藝驗證的一般原則和方法, FDA,75,3.2.P.4 原輔料的控制 所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料、精制產(chǎn)品的注射用內(nèi)控標(biāo)準及其起草依據(jù) 詳細內(nèi)控標(biāo)準 檢驗報告,7

37、6,3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制 3.2.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的驗證 按照有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗證資料 可按檢查方法逐項提供 以表格形式整理驗證結(jié)果 提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜,77,有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證,78,3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制 3.2.P.5.4 批檢驗報告 不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。 3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析 列表說明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、產(chǎn)生來源、控制限度及研究資料（結(jié)構(gòu)歸屬等） 3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準制定依據(jù) 說明各項目設(shè)定的考慮 總結(jié)分析各檢查方法選擇及限度確定依據(jù) 3.2.P.6 對照品,7

38、9,質(zhì)量研究主要問題分布（對2000個品種的統(tǒng)計）,8,80,有關(guān)物質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國家標(biāo)準化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂中） ANDAs：Impurities in Drug Substances，F(xiàn)DA ANDAs：Impurities in Drug Products，F(xiàn)DA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A （R）Impuriti

39、es in New Drug Substances Q3B （R）Impurities in New Drug Products ,11,81,有關(guān)物質(zhì)檢查研究的原則性要求 建立合適的分析方法 進行充分的方法驗證 確定合理的限度要求 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等,12,82,有關(guān)物質(zhì)檢查研究的基本思路 分析雜質(zhì)譜：可能的雜質(zhì) 原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì) 原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 路徑：被仿制藥質(zhì)量標(biāo)準（包括各國藥典標(biāo)準） 基于合成工藝和化合物結(jié)構(gòu)的理論分析 強制降解試驗結(jié)果分析 研發(fā)過程中檢測到的實際存在的雜質(zhì),14,83,建立檢查

40、方法：基礎(chǔ)和經(jīng)驗 明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)譜分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC、CE等）的特點 了解雜質(zhì)和藥物的特性 路徑：充分的文獻調(diào)研和方法比較 即往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗 方法的優(yōu)化和調(diào)整 多種方法的相互比較、相互補充,15,84,進行充分的方法驗證：定量試驗和限度試驗 定量試驗關(guān)注準確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性 限度試驗關(guān)注專屬性、檢測限、耐用性 路徑（專屬性研究）： 原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察 原料藥或制劑的破壞試驗 雜質(zhì)加入試驗（可以得到雜質(zhì)） 和藥典方法或經(jīng)論證的其他方法進行比較 峰純度檢查（二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測）,16,85,確定

41、雜質(zhì)限度：核心是雜質(zhì)的安全性 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹） 被仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準、雜質(zhì)種類和水平 論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻資料 路徑：仿制藥和被仿制藥的雜質(zhì)對比研究 被仿制藥質(zhì)量標(biāo)準的限度要求 文獻資料的分析 雜質(zhì)安全性研究,17,86,擬定標(biāo)準：HPLC自身對照法，C18柱，甲醇水（10：90），250nm 歐洲藥典：（1）雜質(zhì)A，205nm；（2）雜質(zhì)B，215nm；（3）雜質(zhì)C和其他雜質(zhì)，210nm 應(yīng)注意分析兩種方法的優(yōu)缺點 應(yīng)注意驗證所用方法是否可以有效檢出已知雜質(zhì)A、B、C、E以及其他可能存在的工藝雜質(zhì),奧沙利鉑,50,87, 關(guān)于藥學(xué)對比研究的幾點要求 對比研究用對照品的選擇原

42、則：（1）首選原研企業(yè)產(chǎn)品；（2）如無法獲得原研產(chǎn)品，可采用ICH成員國上市產(chǎn)品；（3）其他情況下，應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行深入的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。（4）在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究。,88,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) 樣品情況/考察條件/考察指標(biāo)/考察結(jié)果 對變化趨勢進行分析 提出貯存條件/有效期 （1）試驗樣品,89,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) （2）研究內(nèi)容 影響因素試驗 光、熱、濕 其他 對酸、堿、氧化和金屬離子敏感

43、性？ 加速試驗 （中間條件試驗） 長期試驗 建議同時302/655%RH 其他試驗 根據(jù)樣品特點進行的相關(guān)研究,90,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) （2）研究內(nèi)容 低溫凍融試驗 注射劑進行的容器密封性試驗 使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究（配伍穩(wěn)定性、多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性、制劑與用藥器具的相容性試驗等） （3）研究結(jié)論 明確內(nèi)包材、貯藏條件注、有效期、對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示,91,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察 后續(xù)穩(wěn)定性研究方案 （重要！） 3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果/圖譜,92,凍融試驗/熱循環(huán)試驗 溫度變化可能引起物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，需要考察運輸或使用過程中由于溫度變化可能對質(zhì)量造成的影響 溫度變化范圍在冰點以上的藥品，試驗應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)在28兩天，然后在40加速條件下考察兩天 可能暴露于冰點以下的藥品，試驗應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)在-10-20兩天，然后在40加速條件下考察兩天,93,配伍穩(wěn)定性試驗 對于需要溶解或者稀釋后使用的注射液、粉針劑等，按照臨床使用方法配制成溶液/混懸液，考察該溶液/混懸液在一定時間內(nèi)的穩(wěn)定性，以確定配制