1、第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子,Major Histocompatibility Complex MHC,目 的 要 求,一、掌握MHC、HLA的概念。 二、掌握人類HLA復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)、遺傳特征. 三、掌握HLA類分子結(jié)構(gòu)、組織分布及其功能。 四、掌握MHC的生物學(xué)功能。 五、了解HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。,How alike are you and me?,Transplantation,?,人體器官發(fā)生病變或功能障礙后，能否象機(jī)器零件壞了更換零件一樣，更換一個(gè)器官？這是人類自古以來(lái)的一種夢(mèng)想，最早的傳說(shuō)是公元前300年，我國(guó)春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期的名醫(yī)扁鵲兩個(gè)陰盛和陽(yáng)盛的病人互換了心臟，恢

2、復(fù)了陰陽(yáng)平衡。,We are TWINS We are ideal for tissue exchange,20世紀(jì)50年代美國(guó)科學(xué)家Murray第一個(gè)在同卵孿生子之間進(jìn)行腎移植獲得成功，獲得了1990年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,Murray,MHC系統(tǒng)的應(yīng)用：,今天，器官移植已獲得了長(zhǎng)足發(fā)展，已成為治療相應(yīng)器官嚴(yán)重功能障礙及終末期病變的重要手段。,主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)：,George D.Snell 1930s 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可以長(zhǎng)期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。 非腫瘤細(xì)胞也具有相同的特點(diǎn)。,1980諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者：,組織相容性（histocompatibili

3、ty）是指在不同個(gè)體之間進(jìn)行組織器官移植時(shí)，受體和供體雙方相互接受的程度。 若移植物能被受體“容忍”或“相容”，則不被排斥而在受體體內(nèi)存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，則出現(xiàn)移植物被排斥或移植物抗宿主反應(yīng)，器官的移植亦告失敗。,組織相容性抗原（histocompatbility antigen）或移植抗原（transplantation antigen）：導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)的抗原。 在哺乳動(dòng)物中具有復(fù)雜的組織相容性抗原，統(tǒng)稱組織相容性抗原系統(tǒng)。 主要組織相容性抗原:在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的，在移植排斥中起決定性作用的抗原，稱為主要組織相容性抗原。,主要組織

4、相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC): 編碼主要組織相容性抗原的基因群,是存在于細(xì)胞染色體上的一組緊密連鎖的基因群。,MHC在不同物種動(dòng)物中的名稱不同，其中小鼠的MHC稱為H-2基因或H-2基因復(fù)合體，編碼產(chǎn)物稱H-2抗原。,人類主要組織相容性抗原通常稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA, human leukocyte antigen）。 人類MHC即編碼HLA的基因稱為HLA基因或HLA基因復(fù)合體，對(duì)應(yīng)的編碼產(chǎn)物（抗原）稱為HLA分子或HLA抗原。,MHC或HLA復(fù)合體,MHC分子或HLA分子,需要區(qū)分的概念：,需要注意的是： MHC的生物學(xué)功能并

5、非主宰移植物排斥，主要是其產(chǎn)物提呈抗原肽而激活T細(xì)胞，在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。,內(nèi)容簡(jiǎn)介,1.MHC結(jié)構(gòu)及多基因特性,2.MHC的多態(tài)性,3.MHC分子和抗原肽的相互作用,5.HLA和臨床醫(yī)學(xué),4.MHC的生物學(xué)功能,第一節(jié) MHC的結(jié)構(gòu)及其多基因特征,免疫功能相關(guān)基因,類和類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子,經(jīng)典的MHC類和類基因,1.小鼠的MHC,H-2 ：17p，長(zhǎng)約1500,類基因：K、D、L 類基因：Aa、Ab、Ea、Eb 分別編碼A、A、E、E四條肽鏈，組成 I 區(qū)。 類基因主要編碼血清補(bǔ)體成分。,一、經(jīng)典的MHC類和類基因,HLA： 6p21.31 ，長(zhǎng)約3600kb,2.

6、人的MHC, 經(jīng)典的HLA-I類和II類基因 HLA-類基因 集中于遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的位置，包括B、C、A三個(gè)座位，產(chǎn)物為HLA- I類分子。 編碼類分子異二聚體中的重鏈成分，輕鏈2微球蛋白（ 2-m）的編碼基因位于15號(hào)染色體。, 經(jīng)典的HLA-I類和II類基因,HLA-類基因 位于復(fù)合體中近著絲點(diǎn)一端，包括DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)，產(chǎn)物為HLA-類分子。, HLA -III類基因,與免疫功能相關(guān)的基因，如補(bǔ)體C4、C2、B因子以及TNF-a 和TNF-（淋巴毒素）的基因等。,二、類和類基因的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子,I和II類MHC分子均由一條鏈和 一條鏈非共價(jià)結(jié)合而成。 鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的

7、鏈?zhǔn)强扇苄缘?m ，II類分子的鏈為跨膜蛋白。 從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位，Ig樣單位，跨膜單位，胞內(nèi)區(qū)。,肽結(jié)合區(qū)： 1 + 2構(gòu)成功能區(qū),結(jié)合抗原肽。 Ig樣區(qū)： 3與2m組成 3：與IgC區(qū)有同源性， MHC-I類分子與CD8類分子結(jié)合的部位 2m ：維持天然構(gòu)型及其分子表達(dá) 跨膜區(qū)：錨定作用。 胞漿區(qū)：與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞有關(guān)。,1.HLA I類分子,MHC-I類分子的結(jié)構(gòu),結(jié)合多肽,結(jié)合CD8,HLA-類分子-抗原肽復(fù)合物的三維圖,分布,HLAI類分子廣泛分布于人體所有有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。 在外周血白細(xì)胞、淋巴結(jié)和脾臟中的淋巴細(xì)胞上密度最高。在神經(jīng)細(xì)胞

8、，成熟紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面不表達(dá)。,2.HLA-類分子 肽結(jié)合區(qū)：1+1 結(jié)合抗原肽 Ig樣區(qū)： 2+ 2 2與CD4類分子結(jié)合。 跨膜區(qū)：錨定作用。 胞漿區(qū)：參與胞內(nèi)外跨膜信號(hào)的傳遞。,MHC II類分子的結(jié)構(gòu),結(jié)合多肽,結(jié)合CD4,HLA-類分子-抗原肽結(jié)合區(qū)的三維圖,分布,HLA類分子主要表達(dá)于B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等APC及活化的T細(xì)胞表面。 I類和類抗原主要分布在細(xì)胞表面，類抗原均分布于血清中。,HLA-I類分子和II類分子及其編碼基因的結(jié)構(gòu),HLA-I類分子,HLA-II類分子,HLA類分子和HLA類分子的比較,三、免疫功能相關(guān)基因,構(gòu)成MHC復(fù)合體的另一類基因稱為免疫

9、功能相關(guān)基因，此類基因的產(chǎn)物一般不能和抗原肽形成復(fù)合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。,（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因?qū)儆诮?jīng)典的HLA類基因，表達(dá)的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf、和C2。 （二）抗原加工提呈相關(guān)基因,1.HLA-E基因 在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)(尤其是孕早期)，是NK細(xì)胞的CD94NKG2家族的專一性配體，與抑制性受體結(jié)合的親和力明顯高于激活性受體,抑制NK細(xì)胞的活化 可能在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中起十分重要的作用。,（三）非經(jīng)典類基因,2.HLA-G結(jié)構(gòu)與經(jīng)典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋養(yǎng)層細(xì)胞，其受體為NK細(xì)胞表面的KIR家

10、族的某些成員，在母胎耐受中發(fā)揮作用。,（四）炎癥相關(guān)基因 1.腫瘤壞死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB三個(gè)座位，其產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。 2.轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族包括類-B基因，參與調(diào)節(jié)NF- B 的活性，這一家族還有B144基因、鋅指基因ZNF173和ZNF178。 3.MHC類相關(guān)基因（MIC）家族MIC是NK細(xì)胞活化性受體NKG2的配體。 4.熱休克蛋白家族其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。,第二節(jié) MHC的多態(tài)性,多態(tài)性（polymorphism）：指同一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（allele）。,一 多態(tài)

11、性的基本概念,對(duì)于 某一個(gè)基因座位，一個(gè)個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別出現(xiàn)在來(lái)自父母方的同源染色體上。,位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。 由于群體中的突變，同一座位所可能出現(xiàn)的基因系列稱為復(fù)等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要原因。,等位基因（allele）和復(fù)等位基因 (multiple alleles ),位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為 等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。,甲 （6#）,乙 （6#）,在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型，其表達(dá)的HLA抗原特異性型別稱為表型。,HLA基因座位的等位基因,A B C

12、 DRB1 DRB3,478 805 256,527,23,共顯性表達(dá)(codominance) 一對(duì)等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中的HLA表型的多樣性。因此除了同卵雙生者外，無(wú)關(guān)個(gè)體間HLA型別完全相同的可能性極小。,多態(tài)性是一個(gè)群體的概念，指一個(gè)基因座位存在兩種以上等位基因，在群體中可以編碼多種抗原分子,多基因性是指 復(fù)合體由多個(gè)位置相鄰的基因座位所組成,編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。,多態(tài)性和多基因性的區(qū)別：,多態(tài)性：著重于群體中各座位等位基因的變化； 多基因性：著重于同一個(gè)體中MHC基因座位的變化。,HLA基因系統(tǒng)的命名,例:

13、HLA-DRB1*1102,基因座位,等位基因,二、連鎖不平衡和單元型,連鎖不平衡： 基因頻率：群體中某一特定等位基因在該基因座中所有等位基因總數(shù)中所占的比率。 HLADRB1：15.6 HLADQB1：21.9 理論上兩個(gè)基因同時(shí)出現(xiàn)：15.621.90.034，但實(shí)際檢測(cè)的結(jié)果是11.3 連鎖不平衡：分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在同一染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。,單元型（haplotype）：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。,A1,A2,B8,B35,單元型 A1、B8 / A2、B35,單元型（haplotype）,三、HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義,多態(tài)性

14、主要為經(jīng)典的類基因和類基因，其產(chǎn)物主要與抗原提呈有關(guān)。 HLA多態(tài)性的產(chǎn)生是變異和自然選擇的共同結(jié)果。 HLA多態(tài)性賦予種群極大的應(yīng)變能力，使之能對(duì)付多變的環(huán)境和各種病原體的侵襲。 但同時(shí)也為器官移植尋找HLA匹配的供體帶來(lái)困難。,第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC以其產(chǎn)物結(jié)合抗原肽并提呈給TCR識(shí)別，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。,兩類MHC分子是如何結(jié)合抗原的，其結(jié)合和提呈的抗原肽有何區(qū)別呢？,一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ),類分子：凹槽兩端封閉，接納的Ag肽短,8-10aa； 類分子：凹槽兩端開(kāi)放，接納的Ag肽長(zhǎng)，1317個(gè)aa,1、Ag結(jié)合槽,2、結(jié)合部位

15、 錨定位：Ag肽鏈上與凹槽結(jié)合的特定部位 錨定殘基（anchor residue）: 錨定位上被結(jié)合的氨基酸殘基 能夠和同一類MHC分子結(jié)合的抗原肽,都含有9肽共同基序(consensus motif) ,其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。,二 、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn),專一性：特定MHC分子可憑借其所需要的共同基序選擇性地結(jié)合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同個(gè)體（MHC不同）對(duì)同一抗原的應(yīng)答強(qiáng)度有所區(qū)別。,共同基序中x氨基酸，其順序和結(jié)構(gòu)可以變化； MHC分子要求的錨定殘基不止一種； 不同MHC分子接受的抗原肽可以具有相同的基序。,包容性：一種類型的MH

16、C分子識(shí)別一群具有特定基序的肽段。,第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能,1.T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別，CD8+CTL細(xì)胞識(shí)別MHCI類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽， CD4+Th細(xì)胞識(shí)別MHCII類分子提呈的外源性抗原肽，形成T細(xì)胞在抗原識(shí)別和發(fā)揮效應(yīng)中的MHC限制性。 2.MHC分子參與構(gòu)成自身免疫性、對(duì)非己MHC抗原的應(yīng)答，參與T細(xì)胞在胸腺中的分化和選擇。 3.MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。 4.MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。,一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答,T細(xì)胞識(shí)別抗原肽的同時(shí)還要識(shí)別特定類別的自身MHC分子而發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)稱MHC限制性 。,二、作為

17、調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 MHC中免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控，主要表現(xiàn)在以下三方面： 經(jīng)典的類基因編碼補(bǔ)體成分，參與補(bǔ)體反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生。 非經(jīng)典類基因和MIC基因產(chǎn)物以不同親和力結(jié)合激活性或抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷性細(xì)胞的活性。 炎癥相關(guān)基因參與炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)。,第五節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué),供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。 通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生同胞兄妹近親遠(yuǎn)親無(wú)親緣者。 在腎移植中，各位點(diǎn)座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A,一、HLA與器官移植,目前公認(rèn)的規(guī)律： 供者與受者在HLA-A和HLA-B

18、相配的位點(diǎn)數(shù)越多，移植物存活率越高， HLA-DR是否匹配十分重要，如果HLA-DR匹配，HLA-DQ多能匹配，因?yàn)镠LA-DR和HLA-DQ有很強(qiáng)的連鎖不平衡。通常不作HLA-DQ配型. 在歐洲HLA匹配的程度比美國(guó)要高得多，其原因美國(guó)人群的雜交程度較高； 受者的HLA-DR類型對(duì)移植物存活影響較大，其原因在于HLA-DR是免疫應(yīng)答基因，此基因編碼分子在誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)答中很重要。,二、HLA表達(dá)異常與疾病的關(guān)系,（1）HLA-I類抗原表達(dá)異常：如腫瘤細(xì)胞HLA一I類分子表達(dá)量減少或消失。,實(shí)際應(yīng)用：INF- 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞HLA-類分表達(dá) 增強(qiáng)CD8+CTL細(xì)胞的特異性殺傷。,（2）HLA-II類抗原表達(dá)異常：許多自身免疫病中,原先不表達(dá)HLA II分子的上皮細(xì)胞,可被誘導(dǎo)表達(dá)HLA II分子。如Graves病患者的甲狀腺上皮細(xì)胞、I型糖尿病的胰島細(xì)胞等。,MHC,定義：帶有某種特定型別HLA的個(gè)體易患某一疾病或?qū)υ摷膊【哂休^強(qiáng)的抵抗力，稱為HLA和疾病關(guān)聯(lián)。,三 HLA和疾病關(guān)聯(lián),群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示