1、化學(xué)制藥實(shí)訓(xùn),中試放大設(shè)計(jì),常壓蒸餾,水汽蒸餾,減壓蒸餾,萃取,抽濾,離心機(jī),壓濾機(jī),雙錐干燥,化學(xué)制藥實(shí)訓(xùn)報(bào)告模版舒巴坦匹酯-合成工序工藝設(shè)計(jì),一、概述 舒巴坦匹酯是-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦的一種口服前體藥物。 用于治療產(chǎn)酶耐藥菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚及軟組織感染、口腔感染等，如腦膜炎、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、腹膜炎、骨髓炎、傷寒和副傷寒等感染性疾病。,二小試工藝,（一）舒巴坦匹酯的制備 舒巴坦納(含量89.6，573.5 g，2 mol)和DMF(2 L)加至干燥的5 L三頸瓶中。攪拌下加入溴化十六烷基三甲銨(40.0 g，0.014 mol)和碘化鈉(40.0 g，0.026 m

2、ol)。2025 滴加特戊酸氯甲酯(含量99.38，334.4 g，2.2mol)，滴畢加熱至(282)反應(yīng)22 h18 h后每隔1 h用TLC檢測反應(yīng)。反應(yīng)畢攪拌下將反應(yīng)物慢慢倒入冰水(6 L)中，析晶30 min。抽濾，濾餅依次用冷水(600 ml3)和冷無水乙醇(400 ml2)洗滌。抽干，40 減壓干燥3 h，得白色粉末狀固體1(645.8 g，93.1)。 （二）精制 1粗品(645.8 g)于攪拌下分批加至60 的無水乙醇（3.2L）中。全部溶解后水浴冷卻至室溫，析出針狀晶體。再用冰鹽浴冷卻至 0 ，保溫1 h。抽濾，濾餅用少量冷無水乙醇洗滌2次，抽干后于45 減壓干燥3 h，得1

3、成品(552.4 g)，精制率85%，重結(jié)晶母液可套用。mp 102.8104.8 (文獻(xiàn)7：102.0106.0 )。含量66.4以舒巴坦無水物計(jì)，HPLC法）,小試裝置,三、 產(chǎn)品、原料的理化性質(zhì),產(chǎn)品： 舒巴坦匹酯，白色至微黃色結(jié)晶性粉末。無臭，無味。不溶于水；易溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮；微溶于正己烷。 分子式： C14H21NO7S分子量：347.38 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：,原料： （1）舒巴坦鈉，為白色或類白色結(jié)晶性粉末；微有特臭，味微苦。相對密度195(25)在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮或醋酸乙酯中幾乎不溶。 （2）DMF，相對密度0.9445(25)。沸點(diǎn)152.8。無色、

4、淡的胺味的液體，溶劑 （3）溴化十六烷基三甲銨，相對密度2.194(25)呈白色或淺黃色結(jié)晶體至粉末狀，易溶于異丙醇，可溶于水，相轉(zhuǎn)移催化劑。 （4）碘化鈉： 相對密度：3.667(25) ，無色立方晶體或白色結(jié)晶性粉末。無臭、味咸苦。易溶于水，溶于甲醇、乙醇、丙酮、甘油、液氨和液體二氧化硫。水溶液呈微堿性。催化輔助劑。 （5）特戊酸氯甲酯：密度：1.045； 沸點(diǎn)：70-72C(50 torr)；閃點(diǎn)：40C ，無色透明液體，有刺激性氣味。 （6）無水乙醇：無色透明，具有特殊香味的液體。 沸點(diǎn)（101.3 kPa)：78.32. 密度：0.7893 閃點(diǎn)：16（開口），14（閉口）,4.工藝

5、流程簡圖,五、物料衡算,1.衡算依據(jù) 根據(jù)年產(chǎn)10噸的舒巴坦匹酯工藝要求，按一年250個(gè)工作日算（扣設(shè)備檢修時(shí)間）；其生產(chǎn)方式為間歇生產(chǎn)。則 日生產(chǎn)=40kg/天 已知全過程的總收率為9385%=79%，根據(jù)已定的生產(chǎn)能力，算投料量。 粗舒巴坦匹酯：40/0.79=51kg 以舒巴坦鈉為基準(zhǔn)物， 則原料舒巴坦鈉每天消耗=51 =38kg,2 物料總算,舒巴坦匹酯的制備,舒巴坦鈉 DMF 溴化十六烷基三甲銨 碘化鈉 分子量: 255.23 73.10 364.446 149.89 實(shí)際投料比: 1 1 0.007 0.013 38 X1 X2 X3 特戊酸氯甲酯 粗舒巴坦匹酯 冰水 無水乙醇 分

6、子量: 150.60 347.38 18 46 實(shí)際投料比: 1.1 1 3 1.6 X4 X5 X6 X7,3.物料衡算表,六、 主要設(shè)備的選擇,本設(shè)計(jì)主要設(shè)備有：反應(yīng)釜（結(jié)晶釜）、換熱器、離心機(jī)、干燥器。 1反應(yīng)釜的選擇 由于反應(yīng)物料大部分是液體，物料腐蝕性小，反應(yīng)過程中需攪拌、加熱、冷卻，故選帶夾套的搪瓷攪拌罐式反應(yīng)釜。 2換熱器的選擇 采用固定管板式換熱器。在舒巴坦匹酯生產(chǎn)中，需要將乙醇液體從60上升到35，冷卻介質(zhì)采用25循環(huán)水。從兩流體的溫度來看，估計(jì)換熱器的管壁溫度和殼體溫度之差不會(huì)很大，因此初步確定選用固定管板式換熱器。 3離心機(jī)的選擇 采用三足式不銹鋼過濾離心機(jī)。 4干燥器的

7、選擇 本產(chǎn)品不耐高溫，且易氧化，采用不銹鋼真空雙錐干燥器。,5 主要設(shè)備的選型與計(jì)算,根據(jù)舒巴坦匹酯的小試合成操作，設(shè)計(jì)中試合成路線，根據(jù)工藝流程圖和物料衡算表進(jìn)行設(shè)備選型。 (1)反應(yīng)釜選型 A 反應(yīng)釜R101,投料量: 38+125.165+2.65+2.65+22.157=190.622L， 該步驟操作時(shí)間大約為24個(gè)小時(shí)。依據(jù)化工設(shè)計(jì)概論P(yáng)45的計(jì)算公式可得：,反應(yīng)釜R101,Va= = =0.242m3,反應(yīng)器的實(shí)際體積是242L,因此可選用300L的釜。,結(jié)晶釜R102,投料量: 190.622+397.56=588.182L,該步驟操作時(shí)間大約為5.5個(gè)小時(shí)。依據(jù)化工設(shè)計(jì)概論第4

8、5頁的計(jì)算公式可得：,Va= =,=0.747m3,反應(yīng)器的實(shí)際體積是747L, 因此可選用1000L的釜。,結(jié)晶釜R103,投料量: 42.79+167.373=210.163L,該步驟操作時(shí)間大約為9個(gè)小時(shí)。依據(jù)化工設(shè)計(jì)概論第45頁的計(jì)算公式可得：,=,反應(yīng)器的實(shí)際體積是267L, 因此可選用300L的釜。,Va=,=0.267m3,七、設(shè)計(jì)圖紙,工藝流程圖主要的設(shè)備有原料貯罐、泵、計(jì)量槽、反應(yīng)釜、結(jié)晶釜、干燥器、過濾離心機(jī)等，主要流程是原料從儲(chǔ)料罐由泵打到計(jì)量槽后加入反應(yīng)釜通過攪拌反應(yīng)后，放液到結(jié)晶釜進(jìn)行結(jié)晶，由雙椎干燥機(jī)干燥后再到結(jié)晶釜，加料后，通冷凍鹽水?dāng)嚢枥鋮s結(jié)晶，通過離心機(jī)分離濾餅和母液，再通過冷凍結(jié)晶后，離心過濾，最后把濾餅放入干燥器進(jìn)行干燥； 具體見設(shè)備一覽表和設(shè)計(jì)圖紙（附后）。,主要設(shè)備一覽表,參考文獻(xiàn),1羅湘冀.舒巴坦匹酯的合成工藝改進(jìn)J.廣東藥學(xué),2004,14(4):43