1、第 3 章 藥物代謝動力學(xué),Chapter 3 Pharmacokinetics,1,掌握,簡單擴散及影響因素（特別強調(diào)藥物所處環(huán)境PH值和藥物解離度對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響），離子障的概念。 吸收、首關(guān)消除、肝腸循環(huán)的概念。 消除的概念，一級消除動力學(xué)的概念和特點，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的概念。 藥代動力學(xué)基本參數(shù)：消除半衰期、生物利用度的概念、計算公式，理解其藥理學(xué)意義。,2,熟悉,被動轉(zhuǎn)運、主動轉(zhuǎn)運、易化擴散的概念及特點。 肝藥酶概念及特性。藥物分布、再分布，血漿蛋白結(jié)合率，結(jié)合型藥物的特點，血腦屏障和胎盤屏障。藥物的生物轉(zhuǎn)化：藥酶抑制劑、藥酶誘導(dǎo)劑；藥物的排泄：腎臟排泄，膽汁排泄。 零級消除動力學(xué)的

2、概念、特點。 表觀分布容積概念及意義；負荷量、清除率的含義。,3,了解,各種給藥途徑對藥物吸收的影響。,4,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues Of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodyna

3、mics,Absorption,Distribution,Elimination,5,Pharmacokinetics,(3)metablism,(4)Excretion,6,藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics),Pharmacokinetics簡稱藥動學(xué)，主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。,7,第 一 節(jié),第二章,Drug Transport,藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運,8,一、藥物通過細胞膜的方式,簡單擴散,載體轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運 易化擴散,濾過,9,簡單擴散,濾 過,載體轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運 易化擴散,10,簡單擴散 (Simple diffusion, Passive

4、diffusion),脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過,體內(nèi)大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式,離子障 ion trapping,分子型極性低，親脂，可通過膜； 離子型相反,11,特 點： 轉(zhuǎn)運速度與脂溶度lipid solubility成正比 依靠濃度差，不耗能。 轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比 轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān),12,離子型藥物被限制在使其變成離子膜的那一側(cè)，不可自由穿透。即非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。,離子障 ion trapping,13,酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型),14,酸

5、性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型),pH和pKa決定藥物分子解離多少,HA,H+,A,HA,HA,A,A,H+,H+,OH-,OH-,H2O,H2O,A,A,H+,H+,15,Ka =, H+ A HA,pKa = pH - log, A HA, A HA,10 pH-pKa =,酸性藥 ：,堿性藥：,pH和pKa決定藥物分子解離多少,16,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa

6、=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,總量 100001,總量 101,17,某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,?,問 題,18,黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量100者即不能通過,水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響,2. 濾過（Filtration）,19,毛細血管內(nèi)皮孔道約40，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過,20,3主動轉(zhuǎn)運 (Active transport),逆濃度梯度，耗能

7、特異性（選擇性） 飽和性 競爭性,需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運,特點：,21,4易化擴散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion）,需特異性載體 順濃度梯度，不耗能,22,藥物的體內(nèi)過程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第 二 節(jié),23,Process of Drug in the Body,藥物經(jīng)過給藥部位進入直至排出機體的過程。 包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)，

8、即ADME。 代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過程，統(tǒng)稱為消除(elimination)。,24,(4)Excretion,(3)metablism,25,吸收 Absorption,藥物自給藥部位經(jīng)細胞組成的屏蔽膜進入血液循環(huán)的過程,True or False ？,靜脈給藥的吸收速度最快,26,Routes of Administration,27,(1) 口服給藥 (Oral ingestion),吸收部位,停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大,毛細血管壁孔道大，血流豐富,pH5-8，對藥物解離影響小,主要在小腸,28,首關(guān)消除 (First pass eliminaiton),29,First

9、 Pass Elimination 藥物在腸道吸收后，通過門脈進入肝臟，部分藥物在通過腸黏膜及肝臟時被滅活代謝，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象,首過消除高的藥物藥效下降多 所以要加大劑量,True or False ？,30,舌下給藥和直腸給藥可以完全避免首過消除,True or False ？,舌下 很大程度避免,直腸 一定程度避免,31,（2）注射給藥 靜脈注射iv 靜脈滴注iv in drop 肌內(nèi)注射im：被動擴散過濾 吸收快而全 皮下注射sc,32,（3） 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物 吸收迅速,（4）局部用藥 經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性

10、藥物可通過皮膚進入血液。,33,分布 Distribution,藥物吸收后通過血液循環(huán)到達機體各部位和組織的過程 影響因素： 血漿蛋白結(jié)合率 器官血流量 藥物與組織親和力 體液的pH和藥物的解離度 體內(nèi)屏障,34,血漿蛋白結(jié)合率,血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分數(shù) D D+P DP 可逆性、動態(tài)平衡、暫時失活、臨時儲庫 特異性低、競爭結(jié)合、置換現(xiàn)象 血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率，易中毒,35,Effects of plasma protein binding Free fraction: active, excreted, metabolized the more binding, the

11、 less active drug the more binding, the less excreted and metabolized: “l(fā)onger half-life”,36,Drug A: 1000 molecules,99.9% bound,1 molecules free,100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action. Effective TOXIC,+ Drug B with 94% bound,90.0% bound,100 molecules free,

12、Drug interaction of plasma protein binding,37,與組織的親和力,大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，呈現(xiàn)一定的器官選擇性 藥物的一種儲存現(xiàn)象 不可逆的組織結(jié)合與藥物的不良反應(yīng)有關(guān),38,器官血流量與再分布,藥物再分布 redistribution,血管,心,肝,腦,脂肪,藥物先分布于血流量大的組織器官，隨后向其他組織器官轉(zhuǎn)移的這種現(xiàn)象,39,PH 7.0,PH 7.4,HA,H+,A,H+,A,H+,A,H+,A,HA,HA,A,H+,H+,H+,H+,HA,40,弱酸性藥物中毒時，堿化血液，弱酸性藥從腦血，再腎排出 弱堿性藥物中毒時則相反,41,特殊

13、細胞屏障,某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥物轉(zhuǎn)運而形成特殊的屏障 血腦屏障(blood-brain barrier) 血眼屏障(blood-ocular barrier) 胎盤屏障(placental barrier),42,血腦屏障,在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。 高脂溶性藥物可通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 在腦膜炎或腦炎時，對藥物通透性可增加。,43,血眼屏障,循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障 包括血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等結(jié)構(gòu) 使全身給藥時藥物在眼球內(nèi)難以達到有效濃度 大部分眼病的有效藥物治療是局部給藥,44,胎盤屏障,胎兒胎盤絨毛與孕婦子宮血竇間的屏障。 所

14、有藥物均能從孕婦體內(nèi)通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，只是程度、快慢差異。 妊娠期應(yīng)盡量避免用藥,尤其對胎兒有影響的藥物,以策安全。,45,3. 代謝（生物轉(zhuǎn)化) Metabolism, Biotransformation,藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為生物轉(zhuǎn)化或藥物代謝 主要器官肝臟,46,Phase I,藥物,結(jié)合,藥物,無活性,活性或,藥物,親脂,親水,排 泄,氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,結(jié)合,結(jié)合,內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合,代謝步驟和方式,47,藥物經(jīng)過代謝后均喪失活性,True or Fal

15、se ？,48,藥物氧化代謝 (Oxidation),細胞色素P450單氧化酶系,49,肝藥酶 即肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)，由70余種同功酶構(gòu)成，是一類非專一性酶，主要存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，參與數(shù)百種藥物的生物轉(zhuǎn)化。,50,主要特點,生物轉(zhuǎn)化的主要酶 選擇性低、活性有限 變異性較大，個體差異大 易受藥物誘導(dǎo)或抑制（藥物相互作用）,51,能夠增強CYP酶活性的藥物稱為酶誘導(dǎo)劑(enzyme inducer)。可產(chǎn)生兩種臨床后果：使治療效果增強或減弱。 能夠減弱CYP 酶活性的藥物稱為酶抑制劑(enzyme inhibiter) ?？僧a(chǎn)生兩種臨床后果：使治療效果增強或減弱。,酶誘導(dǎo)和酶抑制

16、,52,4. 排泄（Excretion),排泄途徑： 腎臟 (主要) 消化道 肺 皮膚 唾液 乳汁等,53,1.腎臟排泄 Renal excretion,54,影響腎臟排泄的因素,改變尿液pH值可以明顯改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥物的解離度，從而調(diào)節(jié)藥物重吸收程度 經(jīng)腎小管主動分泌的藥物，如果將由同一載體轉(zhuǎn)運藥物合用時，可發(fā)生競爭性抑制(competitive inhibition)現(xiàn)象（丙磺舒+青霉素）,55,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,膽汁排泄 (Biliary excretion) & 肝腸循環(huán),(Enterohepatic recycling),

17、Bile duct,消 化 道 排 泄,56,肝腸循環(huán) hepato-enteral circulation 有的藥物在肝細胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中，經(jīng)膽汁排泄到小腸后被腸道細菌水解成為游離藥物，又被腸粘膜上皮細胞重吸收由肝門靜脈重新進入全身循環(huán)的這種現(xiàn)象,57,腸道排泄,主要為 未被吸收的口服藥物 隨膽汁排泄到腸道的藥物 由腸粘膜主動分泌排入腸道的藥物,58,肺排泄,是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑 影響因素： 藥物的血中溶解度 肺血流量 呼吸速率,59,其他途徑排泄,許多藥物可通過唾液、乳汁、汗液、淚液排泄 臨床意義： 在臨床上就可測定唾液中的藥濃度來進行血藥濃度監(jiān)測。 弱堿性藥物

18、在乳汁中可達較高濃度，通過哺乳進入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)。,60,第三節(jié) 房室模型 Compartment Model,是藥動學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率的差異，以實驗與理論相結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型 是一種抽象地假設(shè)機體是一個不分具體器官或組織、只按藥物轉(zhuǎn)運速率劃分為不同房室的系統(tǒng),61,一室模型和二室模型,62,一室模型 one compartment model,假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個房室，并以一定的速率從該室消除 單次靜注給藥時，時量(對數(shù)濃度)曲線呈單指數(shù)消除,63,二室模型 two compartment model,假定身體由兩個房室組成，即中央室(

19、血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪) 單次靜注給藥時，時量(對數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相,64,體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系 Time course of drug concentration,第二章,第 四 節(jié),65,一、單次給藥,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),Cmax,Tmax,單次靜脈注射,單次口服,66,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,67,藥物消除動力學(xué) Elimination Kinetics,第二 章,第 五 節(jié),6

20、8,體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化 體內(nèi)某一部位的藥物減少速度dC/dt與該部位藥量C的關(guān)系符合： dC/dt=-kCN（N0）,一級消除動力學(xué) (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC,零級消除動力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k,69,first-order kinetics 藥代動力學(xué)特征,藥物的消除速率與當(dāng)時的藥量或濃度一次方成正比（恒比消除） C-t圖為指數(shù)衰減曲線，lgC-t圖為直線 同一藥物t1/2恒定，與劑量無關(guān)（t1/2=0.693

21、/k),增加劑量不能延長藥物作用的維持時間 大多數(shù)藥物按此消除,70,first-order kinetics,Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the first-order kinetics.,71,zero-order kinetics 藥代動力學(xué)特征,藥物的消除速率與當(dāng)時的藥量或濃度無關(guān)（恒量消除） C-t圖為直線，lgC-t圖為指數(shù)衰減曲線 t1/2與當(dāng)時的藥量或濃度有關(guān)，并與之成正比（t1/2=C0/2k0), t1/2隨C下降而縮短（劑量依賴半衰期） 發(fā)生于體內(nèi)藥量相對過高時,72

22、,zero-order kinetics,Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the zero-order kinetics.,73,非線性消除（米曼氏速率）,少部分藥物小劑量時以一級速率消除，而在大劑量時以零級速率消除。 描述這類藥物的消除速率需要將兩種速率類型結(jié)合起來，通常以米-曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten方程式。,74,低濃度 (10mg/L): 零級,混 合 速 率 動 力 學(xué),75,藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù) Important Parameters in Pharma

23、cokinetics,第二 章,第 六 節(jié),76,半衰期 (half-life ，t1/2),血漿中藥物濃度下降一半所需的時間 按一級速率消除的藥物t1/2為一恒定值 按一級速率消除的藥物，單次給藥后，經(jīng)45個t1/2體內(nèi)藥量基本消除完畢；每間隔一個t1/2用藥一次，則給藥45個t1/2后體內(nèi)藥物累積量可達到穩(wěn)態(tài)濃度水平 會因年齡、合并用藥、疾病等因素而改變,77,穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達有效濃度范圍: MTCCssMEC,Css-max MTC,Css-min MEC,需4-5 half-life,78,穩(wěn)態(tài)血藥濃度,

24、屬于一級動力學(xué)消除的藥物，在恒量恒速重復(fù)多次給藥45個t1/2后，給藥量與消除量達到動態(tài)平衡，體內(nèi)藥物的總量不再增加而達到穩(wěn)定狀態(tài)，曲線趨向平穩(wěn)，此時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady state concentration，Css)，也稱為坪值(plateau)。,79,穩(wěn)態(tài)濃度的意義,其高低與給藥總量成正比 其波動幅度與給藥間隔成正比 達到穩(wěn)態(tài)濃度的時間與t1/2成正比,80,單位時間內(nèi)機體清除藥物的速率。 單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計算公式： CL = D/AUC,二、消除率（ Clearance

25、，CL ）,81,VdDC,三、表觀分布容積（Volume of distribution）,設(shè)想藥物均勻分布于各種組織與體液，且濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需容積。 給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血藥物濃度之比 數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。,82,血漿 3 L,細胞間液 12 L,細胞內(nèi)液 27 L,體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系,Acidic drugs,Basic drugs,Amphoteric drugs,Neutral drugs,堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值,總體液：42 L,83,推測藥物在體內(nèi)的分布范圍 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織 計算用藥劑量：Vd=D/C,Vd的臨床應(yīng)用意義,84,藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度,2. 吸收速度： 比較 Tmax,絕對生物利用度：,F =, 100%,AUC血管外,AUC靜注,不同制劑AUC比較 F =