1、Welcome,The future medical specialists!,第九章 氨基酸代謝(Metabolism of Amino Acids),Email: QQ: 867517771 Office: S2406 Research interest: Neurobiology,醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室李自成,課前預(yù)習和課后總結(jié),What is it? Whats the use of it? How to transform?,代謝,與疾病的關(guān)系,蛋白質(zhì)代謝,去路,來源,（基因信息的傳遞）,氨基酸,第九章 氨基酸代謝(Metabolism of Amino Acids),What is

2、it? Whats the use of it? How to transform?,What is it?,蛋白質(zhì)的營養(yǎng)作用Nutritional Function of Protein,Whats the use of it?,一、 體內(nèi)蛋白質(zhì)具有多方面的重要功能,（一）蛋白質(zhì)維持細胞組織的生長、更新和修補,（二）蛋白質(zhì)參與體內(nèi)多種重要的生理活動,催化（酶）、免疫（抗原及抗體）、運動（肌肉）、物質(zhì)轉(zhuǎn)運（載體）、凝血（凝血系統(tǒng)）等。,每克蛋白質(zhì)在體內(nèi)氧化分解可釋放17.19kJ (4.1 kcal)的能量，人體每日18%能量由蛋白質(zhì)提供。,（三）蛋白質(zhì)可作為能源物質(zhì)氧化供能,二、體內(nèi)蛋白質(zhì)的

3、代謝狀況用氮平衡描述,氮平衡(nitrogen balance) 攝入食物的含氮量與排泄物（尿與糞）中含氮量之間的關(guān)系。,氮總平衡：攝入氮 = 排出氮（正常成人）,氮正平衡：攝入氮 排出氮（兒童、孕婦等）,氮負平衡：攝入氮 排出氮（饑餓、消耗性疾病患者）,蛋白質(zhì)的生理需要量 成人每日蛋白質(zhì)最低生理需要量為30g50g，我國營養(yǎng)學(xué)會推薦成人每日蛋白質(zhì)需要量為80g。美國食物與營養(yǎng)委員會推薦需要量為0.8g/kg體重.,氮平衡的意義 可以反映體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝的概況。,三、營養(yǎng)必需氨基酸決定蛋白質(zhì)的營養(yǎng)價值,How to transform?,特殊代謝,去路,氨基酸代謝,來源,體內(nèi)蛋白質(zhì)分解：兩條降解

4、途徑,食物性來源：消化、吸收,氨基酸代謝庫,其他物質(zhì)轉(zhuǎn)變而來：非EAA合成,一、外源性蛋白質(zhì)消化和吸收,蛋白質(zhì)在胃和腸道被消化被成氨基酸和寡肽,蛋白質(zhì)消化的生理意義,由大分子轉(zhuǎn)變?yōu)樾》肿樱阌谖铡?消除種屬特異性和抗原性，防止過敏、毒性反應(yīng)。,1. 蛋白質(zhì)胃中被不完全消化,（1）最適 pH 1.5 2.5 （2）水解芳香族氨基酸及亮氨酸的羧基端產(chǎn)物,主要為多肽及少量氨基酸。,2. 蛋白質(zhì)在小腸被水解成氨基酸和小肽 小腸是蛋白質(zhì)消化的主要部位, 小腸腔胰液蛋白酶消化蛋白質(zhì)產(chǎn)生寡肽和少量氨基酸,胰液中的蛋白酶是消化蛋白質(zhì)的主要酶，最適pH為7.0左右，包括內(nèi)肽酶和外肽酶，均以酶原方式分泌，以一定

5、方式激活，各有專一性。,內(nèi)肽酶(endopeptidase) 水解蛋白質(zhì)肽鏈內(nèi)部的一些肽鍵，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶。,外肽酶(exopeptidase) 自肽鏈的末段開始每次水解一個氨基酸殘基，如羧基肽酶(A、B)、氨基肽酶。,急性胰腺炎,胰蛋白酶屬于蛋白質(zhì)水解酶，選擇性水解由賴氨酸或精氨酸的羧基所構(gòu)成的肽鏈 ，引起胰腺組織自我消化。,發(fā)病機制之一,病因,胰蛋白酶激活,胰酶活化釋放,淀粉酶,舒緩素,彈力蛋白酶,脂肪酶,磷脂酶A,卵磷脂,溶血,卵磷脂,血尿酶增加,血管損害 出血、擴張 休克、疼痛,胰腺壞死 溶血 腹膜炎,脂肪壞死,多臟器損害,發(fā)病機制之二,烏司他?。╱linastati

6、n）,Aprotinin (Trasylol)抑肽酶,胰蛋白酶抑制劑治療急性胰腺炎,（二）氨基酸、寡肽和二肽的吸收,吸收部位：主要在小腸粘膜細胞 吸收形式：氨基酸、寡肽、二肽 吸收機制：耗能的主動吸收過程,2.-谷氨?；h(huán),1.氨基酸吸收載體,氨基酸吸收機制,1.氨基酸吸收載體,載體蛋白與氨基酸、Na+組成三聯(lián)體，由ATP供能將氨基酸、Na+轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，Na+再由鈉泵排出細胞。,七種轉(zhuǎn)運蛋白 （transporter）,中性氨基酸載體 堿性氨基酸載體 酸性氨基酸載體 亞氨基酸與甘氨酸載體 -氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白 二肽、三肽轉(zhuǎn)運蛋白,小腸腔,刷狀緣,Na+ pump,2.-谷氨?；h(huán)對氨基酸的轉(zhuǎn)運

7、作用,-谷氨?；h(huán)(-glutamyl cycle)過程：,谷胱甘肽對氨基酸的轉(zhuǎn)運 谷胱甘肽再合成,半胱氨酰甘氨酸 (Cys-Gly),細胞外,-谷 氨酰 基轉(zhuǎn) 移酶,細胞膜,谷胱甘肽 GSH,細胞內(nèi),-谷氨?；h(huán)過程,氨基酸,小腸粘膜細胞的消化酶水解寡肽為氨基酸,主要是寡肽酶(oligopeptidase)的作用，例如氨基肽酶(aminopeptidase)及二肽酶(dipeptidase)等， 最終產(chǎn)生氨基酸。,在小腸粘膜細胞中進行,（三）未被吸收的蛋白質(zhì)在腸道細菌作用下發(fā)生腐敗作用,在消化過程中，有一小部分蛋白質(zhì)未被消化或雖經(jīng)消化、但未被吸收的消化產(chǎn)物在大腸桿菌作用下發(fā)生分解。,腐敗

8、作用的產(chǎn)物大多有害，如胺、氨、苯酚、吲哚等；也可產(chǎn)生少量的脂肪酸及維生素等可被機體利用的物質(zhì)。,蛋白質(zhì)的腐敗作用(putrefaction),1腸道細菌使氨基酸脫羧基產(chǎn)生胺類,組氨酸,組胺,假神經(jīng)遞質(zhì)(false neurotransmitter),某些物質(zhì)結(jié)構(gòu)與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，可取代正常神經(jīng)遞質(zhì)從而影響腦功能，稱假神經(jīng)遞質(zhì)。,-羥酪胺和苯乙醇胺結(jié)構(gòu)類似兒茶酚胺，它們可取代兒茶酚胺與腦細胞相應(yīng)受體結(jié)合，但不能傳遞神經(jīng)沖動，使大腦功能異常抑制。,2在腸道細菌作用下氨基酸脫氨基生成氨,3腐敗作用產(chǎn)生其它有害物質(zhì),除了胺類和氨以外，通過腐敗作用還可產(chǎn)生一些其它有害物質(zhì)，例如苯酚、吲哚、甲基吲哚及硫

9、化氫等。大部分排泄，少量重吸收入肝轉(zhuǎn)化解毒。,二、體內(nèi)蛋白質(zhì)分解生成氨基酸,真核細胞內(nèi)有兩條主要的蛋白質(zhì)的降解途徑,1ATP-非依賴的降解途徑,2ATP-依賴的降解途徑,不依賴ATP 利用溶酶體中的組織蛋白酶(cathepsin)降解外源性蛋白、膜蛋白和長壽命的細胞內(nèi)蛋白,1外在和長壽蛋白質(zhì)在溶酶體通過ATP-非依賴途徑降解,2異常和短壽蛋白質(zhì)在蛋白酶體通過需要ATP的泛素途徑降解,依賴ATP、蛋白酶體和泛素 降解異常蛋白和短壽命蛋白,泛素(ubiquitin),蛋白酶體,（1）泛素化使蛋白質(zhì)貼上了被降解的標簽,泛素與選擇性被降解蛋白質(zhì)形成共價連接，并使其激活。,（2）泛素化的蛋白質(zhì)在蛋白酶體

10、降解,泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解過程,蛋白酶體對泛素化蛋白質(zhì)的降解。,如基因表達、細胞增殖、炎癥反應(yīng)、誘發(fā)癌瘤（促進抑癌蛋白P53降解）、引起神經(jīng)退行性疾病等。,體內(nèi)蛋白質(zhì)降解參與多種生理、病理調(diào)節(jié)作用,2004年諾貝爾化學(xué)獎得主,三、體內(nèi)合成非必需氨基酸,氨基酸代謝庫(metabolic pool),食物蛋白經(jīng)消化吸收的氨基酸（外源性氨基酸）與體內(nèi)組織蛋白降解產(chǎn)生的氨基酸（內(nèi)源性氨基酸）混在一起，分布于體內(nèi)各處參與代謝，稱為氨基酸代謝庫。,三、外源性氨基酸和內(nèi)源性氨基酸組成氨基酸代謝庫,脫氨基 脫羧基 代謝轉(zhuǎn)換,脫氨基,定義： 指氨基酸脫去氨基生成相應(yīng)-酮酸的過程。,脫氨基方式,轉(zhuǎn)氨基作用 氧化脫

11、氨基 聯(lián)合脫氨基,轉(zhuǎn)氨基和氧化脫氨基偶聯(lián) 轉(zhuǎn)氨基和嘌呤核苷酸循環(huán)偶聯(lián),一、轉(zhuǎn)氨基作用,轉(zhuǎn)氨基作用（transamination）： 在轉(zhuǎn)氨酶(transaminase)的作用下，某一氨基酸去掉-氨基生成相應(yīng)的-酮酸，而另一種-酮酸得到此氨基生成相應(yīng)的氨基酸的過程。,（一）待分解的氨基酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶作用移去-氨基,反應(yīng)式,大多數(shù)氨基酸可參與轉(zhuǎn)氨基作用，但賴氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸除外。,體內(nèi)存在多種轉(zhuǎn)氨酶，不同氨基酸與-酮酸之間的轉(zhuǎn)氨基作用只能由專一的轉(zhuǎn)氨酶催化。 體內(nèi)有兩種重要的轉(zhuǎn)氨酶:,一種是谷丙轉(zhuǎn)氨酶 另一種是丙草轉(zhuǎn)氨酶,丙氨酸 - 酮戊二酸 丙酮酸 谷氨酸,ALT,GPT,天冬氨酸 -

12、 酮戊二酸 草酰乙酸 谷氨酸,AST,GOT,轉(zhuǎn)氨酶,正常人各組織GOT及GPT活性 (單位/克濕組織),血清轉(zhuǎn)氨酶活性，臨床上可作為疾病診斷和預(yù)后的指標之一。,（二）所有的轉(zhuǎn)氨酶均有相同的輔基和相同 的作用機制,轉(zhuǎn)氨酶的輔酶是磷酸吡哆醛,轉(zhuǎn)氨基作用不僅是體內(nèi)多數(shù)氨基酸脫氨基的重要方式，也是機體合成非必需氨基酸的重要途徑。,通過此種方式并未產(chǎn)生游離的氨。,轉(zhuǎn)氨基作用的生理意義,存在于肝、腦、腎中 輔酶為 NAD+ 或NADP+ GTP、ATP為其抑制劑 GDP、ADP為其激活劑,催化酶： L-谷氨酸脫氫酶,L-谷氨酸,NH3,-酮戊二酸,NAD(P)+,NAD(P)H+H+,H2O,（glut

13、amate dehydrogenase）,二、氧化脫氨基作用,（1）在肝內(nèi)谷氨酸脫氫酶催化-谷氨酸脫去氨基,（2）氨基酸氧化酶也可以從-氨基酸中去除氨基,O2 + FMNH2,L-氨基酸氧化酶，屬于黃酶類，存在于哺乳類動物的肝和腎組織內(nèi)。,兩種脫氨基方式的聯(lián)合作用，使氨基酸脫下-氨基生成-酮酸的過程， 如轉(zhuǎn)氨作用和谷氨酸脫氫作用的結(jié)合。,定義,三、聯(lián)合脫氨基作用,類型,轉(zhuǎn)氨基偶聯(lián)氧化脫氨基作用,轉(zhuǎn)氨基偶聯(lián)嘌呤核苷酸循環(huán),（1）轉(zhuǎn)氨基偶聯(lián)氧化脫氨基作用,H2O+NAD+,轉(zhuǎn)氨酶,此種方式既是氨基酸脫氨基的主要方式，也是體內(nèi)合成非必需氨基酸的主要方式。 主要在肝、腎組織進行。,（2）轉(zhuǎn)氨基偶聯(lián)嘌呤

14、核苷酸循環(huán)脫去氨基,此種方式主要在肌肉組織進行。,蘋果酸,腺苷酸 代琥珀酸,次黃嘌呤 核苷酸 (IMP),腺苷酸代琥 珀酸合成酶,？,氨基酸碳鏈骨架可進行轉(zhuǎn)換或分解,氨基酸脫氨基后生成的-酮酸(-keto acid）主要有三條代謝去路。,（一）-酮酸可徹底氧化分解并提供能量,（二）-酮酸經(jīng)氨基化生成營養(yǎng)非必需氨基酸,（三）-酮酸可轉(zhuǎn)變成糖及脂類化合物,（一）-酮酸可徹底氧化分解并氧化供能,-酮酸在體內(nèi)可通過TAC 和氧化磷酸化徹底氧化為H2O和CO2，同時生成ATP。,（二）-酮酸（-ketoacid）經(jīng)氨基化生成非必需氨基酸,谷氨酸脫氫酶,（三）-酮酸可轉(zhuǎn)變成糖及脂類,-酮酸可轉(zhuǎn)變成糖,-酮

15、酸可轉(zhuǎn)變成脂類,乙酰輔酶A的來源和去路,一本落色書,綜上可見，氨基酸代謝與糖和脂肪代謝密切相關(guān)。,第四節(jié)氨 的 代 謝,The Metabolism of Ammonia,一、體內(nèi)氨的來源,（一）體內(nèi)氨有3個主要來源,1. 氨基酸脫氨基作用和胺類的分解均可以產(chǎn)生氨,2. 腸道細菌腐敗作用產(chǎn)生氨,3. 腎小管上皮細胞分泌的氨主要來自谷氨酰胺,（二）氨中毒是致命的,氨是機體正常代謝產(chǎn)物，具有毒性。 體內(nèi)的氨主要在肝合成尿素(urea)而解毒。 正常人血氨濃度一般不超過60 mol/L。,二、氨在血液中的運輸,1、氨以丙氨酸形式轉(zhuǎn)運,2、氨以谷氨酰胺形式轉(zhuǎn)運,反應(yīng)過程,丙氨酸-葡萄糖循環(huán)(alani

16、ne-glucose cycle),（一）丙氨酸-葡萄糖循環(huán)將氨從肌肉運輸?shù)礁?(二）谷氨酰胺是氨的另一種運輸形式,反應(yīng)過程,在腦、肌肉合成谷氨酰胺，運輸?shù)礁魏湍I后再分解為氨和谷氨酸，從而進行解毒。,天冬酰胺酶：治療白血病的靶點,Protein,三、氨在肝合成尿素是氨的主要去路, 在肝內(nèi)合成尿素，這是最主要的去路, 合成非必需氨基酸及其它含氮化合物, 合成谷氨酰胺, 腎小管泌氨,分泌的NH3在酸性條件下生成NH4+，隨尿排出。,體內(nèi)氨的去路：,（一）在肝進行的鳥氨酸循環(huán)合成尿素,主要在肝細胞的線粒體及胞液中,尿素生成的過程由Hans Krebs 和Kurt Henseleit 提出，稱為鳥氨酸

17、循環(huán)(orinithine cycle)，又稱尿素循環(huán)(urea cycle)或Krebs- Henseleit循環(huán)。,反應(yīng)在線粒體中進行,1. CO2、氨和ATP縮合形成氨基甲酰磷酸,鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶,H3PO4,+,氨基甲酰磷酸,2氨基甲酰磷酸與鳥氨酸反應(yīng)生成瓜氨酸,3. 瓜氨酸與天冬氨酸反應(yīng)生成精氨酸代琥珀酸,反應(yīng)在胞液中進行。,+,天冬氨酸,精氨酸代琥珀酸,精氨酸,延胡索酸,精氨酸代琥珀酸裂解酶,精氨酸代琥珀酸,4. 精氨酸代琥珀酸裂解成精氨酸和延胡索酸,反應(yīng)在胞液中進行。,5. 精氨酸裂解釋放出尿素并再形成鳥氨酸,鳥氨酸循環(huán),線粒體,胞 液,目 錄,反應(yīng)小結(jié),原料：2 分子氨，一

18、個來自于游離氨，另一個來自天冬氨酸。 過程：先在線粒體中進行，再在胞液中進行。 耗能：3 個ATP，4 個高能磷酸鍵。,（二）尿素合成受膳食蛋白質(zhì)和兩個限速酶活性的調(diào)節(jié),1. 高蛋白質(zhì)膳食促進尿素合成,2. N-乙酰谷氨酸別位激活氨基甲酰磷酸合酶啟動尿素合成,3. 精氨酸代琥珀酸合酶活性促進尿素合成,AGA、精氨酸為其激活劑,（三）尿素合成障礙引起高血氨癥和氨中毒,1.肝功能嚴重損傷。,2.鳥氨酸循環(huán)任何一個合成酶遺傳缺陷。,血氨濃度升高稱高氨血癥 ( hyperammonemia)。,肝性腦昏迷,喜劇演員傅彪,TAC ,腦供能不足,腦內(nèi)-酮戊二酸,肝性腦昏迷的可能機制,能量代謝障礙 神經(jīng)遞質(zhì)

19、代謝紊亂 腦水腫,針對氨代謝的肝性腦病治療措施,減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成與吸收 促進體內(nèi)氨的代謝 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 補充能量,氨有毒性，NH3 比 NH4+易吸收，降低腸道 pH，可減少 NH3 的吸收，這是酸性灌腸的依據(jù)。,個別氨基酸代謝,Individual Pathway of Amino Acids,一、某些氨基酸代謝產(chǎn)生特殊的產(chǎn)物,1. 氨基酸的脫羧基(decarboxylation)產(chǎn)生特殊的胺類 化合物,2. 谷氨酸脫羧酶催化谷氨酸脫羧生成-氨基丁酸,GABA是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其作用是抑制突觸傳導(dǎo) 。,-氨基丁酸 (-aminobutyric acid, GABA),3. 組氨酸經(jīng)組

20、氨酸脫羧酶催化脫羧生成組胺,組胺是強烈的血管舒張劑，可增加毛細血管的通透性，還可刺激胃蛋白酶及胃酸的分泌。,組胺 (histamine),4. 色氨酸經(jīng)5-羥色氨酸生成5-羥色胺,5-HT在腦內(nèi)作為神經(jīng)遞質(zhì)，起抑制作用；在外周組織有收縮血管的作用。,5-羥色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT),Shasha Zhang, Yan Liu, and Yi Rao. Serotonin signaling in the brain of adult female mice is required for sexual preference. PNAS. May 28, 201

21、3;,Liu Y, Jiang Y, Si Y, Kim JY, Chen ZF, Rao Y. Molecular regulation of sexual preference revealed by genetic studies of 5-HT in the brains of male mice. Nature. 2011 Apr 7;472(7341):95-9.,饒毅，博士、北大生命科學(xué)學(xué)院院長、北京生命科學(xué)研究所資深研究員、學(xué)術(shù)副所長，美國西北大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科學(xué)Elsa Swanson講席教授、Feinberg臨床神經(jīng)科學(xué)研究所研究主任。2007年饒毅任北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長，2

22、013年9月卸任,5. 某些氨基酸在體內(nèi)經(jīng)脫羧作用可產(chǎn)生多胺類物質(zhì),L 鳥氨酸,腐胺,S-腺苷甲硫氨酸 (SAM ),脫羧基SAM,鳥氨酸脫羧酶,CO2,SAM脫羧酶,CO2,精脒 (spermidine),丙胺轉(zhuǎn)移酶,5-甲基-硫-腺苷,精胺 (spermine),多胺(polyamines)是調(diào)節(jié)細胞生長的重要物質(zhì)。在生長旺盛的組織（如胚胎、再生肝、腫瘤組織）含量較高，其限速酶鳥氨酸脫羧酶活性較強。,Frank Madeo,一碳單位代謝（Metabolism of One Carbon Unit）,定義,某些氨基酸代謝過程中產(chǎn)生的只含有一個碳原子的基團，稱為一碳單位(one carbon

23、unit)。,甲基 (methyl),-CH3,甲烯基 (methylene),-CH2-,甲炔基 (methenyl),-CH=,甲?；?(formyl),-CHO,亞胺甲基 (formimino),-CH=NH,種類,一碳單位是甘氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、色氨酸 和組氨酸的特殊產(chǎn)物,（假死豬肝色）,FH4的生成,四氫葉酸是一碳單位的載體,FH4攜帶一碳單位的形式,（一碳單位通常是結(jié)合在FH4分子的N5、N10位上）,N5CH3FH4,N5、N10CH2FH4,N5、N10=CHFH4,N10CHOFH4,N5CH=NHFH4,一碳單位的互相轉(zhuǎn)變,N10CHOFH4,N5, N10=CHFH4

24、,N5, N10CH2FH4,N5CH3FH4,N5CH=NHFH4,H+,H2O,NADPH+H+,NADP+,NADH+H+,NAD+,NH3,4一碳單位的主要功能是參與嘌呤、嘧啶的合成,作為合成嘌呤和嘧啶的原料 把氨基酸代謝和核酸代謝聯(lián)系起來,細菌：對氨基苯甲酸 + 二氫蝶呤 + Glu FH2,一碳單位與抗菌藥物,二氫葉酸合成酶,一碳單位與抗腫瘤藥物,（一）3種含硫氨基酸的代謝途徑有聯(lián)系又有差別,胱氨酸,甲硫氨酸,半胱氨酸,二、個別氨基酸有特殊的代謝途徑,（1）甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基作用與甲硫氨酸循環(huán)有關(guān)：,1. 甲硫氨酸與轉(zhuǎn)甲基作用,腺苷轉(zhuǎn)移酶,PPi+Pi,+,甲硫氨酸,ATP,S腺苷甲硫氨酸(SAM),甲基轉(zhuǎn)移酶,RH,RHCH3,腺苷,SAM,S腺苷同型半胱氨酸,同型半胱氨酸,SAM為體內(nèi)甲基的直接供體,甲硫氨酸循環(huán)(methionine cycle),甲硫氨酸,S-腺苷同型 半胱氨酸,S-腺苷甲硫氨酸,同型半胱氨酸,FH4,N5CH3FH4,N5CH3FH4 轉(zhuǎn)甲基酶,(VitB12),H2O,腺苷,RH,ATP,PPi+Pi,高同型半胱氨酸血癥：動脈粥樣硬化和冠心病,修飾DNA的結(jié)構(gòu)而控制基因表達 修飾非營養(yǎng)物質(zhì)而使之失活 合成反應(yīng)中通過加甲基而生成膽堿、肌酸、肉堿以及腎上腺素等生