1、Cancer Chemotherapy惡性腫瘤的化學(xué)治療,一、腫瘤治療的發(fā)展史,年代 外科 放療 內(nèi)科 1894 乳腺切除術(shù) 發(fā)現(xiàn)X線 1920 抗生素 250kV射線 移植性動物腫瘤 1946 支持治療進步 氮芥治療淋巴瘤 1955 根治手術(shù) 絨癌獲治愈 1957 微小轉(zhuǎn)移灶概念 鈷60治療機 1961 直線加速器 治愈白血病、霍奇金氏病 1970 轉(zhuǎn)移瘤切除 放射增敏 輔助化療;免疫治療 細胞雜交;多藥耐藥 1980 保守手術(shù) 中子治療 BRM;單抗;劑量強度 整形術(shù) CT治療設(shè)計 BMT;PBSCT 1985 合并治療 熱療 新輔助化療 1990 檢測轉(zhuǎn)移 三維放療 克服耐藥 2000

2、微創(chuàng)手術(shù) 適型、調(diào)強、生物靶區(qū) 靶向治療,我國腫瘤治療發(fā)展史,1933年 北平協(xié)和醫(yī)院腫瘤科成立 ，乳癌根治術(shù) 1952年 天津腫瘤醫(yī)院成立 1958年 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院日壇腫瘤醫(yī)院成立，鈷60 1959年 日壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科成立 1965年 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)會成立 1974年 參加國際抗癌聯(lián)盟（UICC） 1975年 直線電子加速器啟用,二、腫瘤的現(xiàn)代治療模式 綜合治療Multidisciplinary treatment,定義：根據(jù)腫瘤病人的機體狀況、腫瘤的病理類 型、侵犯范圍（病期）、發(fā)展趨向，有計 劃、合理的應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較 大幅度的提高治愈率，而且改善病人的生 存質(zhì)量。 是現(xiàn)代

3、醫(yī)學(xué)模式的要求：生物心理社會醫(yī)學(xué),綜合治療手段,1.手術(shù) 2.放療 3.內(nèi)科治療 化療 生物治療 中醫(yī)藥,局部治療,化療的地位、優(yōu)勢： 全身治療 1 敏感腫瘤可以根治2 殺滅微小轉(zhuǎn)移灶,四、近代化療的歷史：,20世紀(jì)： 40s 化療出現(xiàn)（氮芥治療白血?。?（1st Milestone） 50s MTX治愈絨癌，樹立信心 60s 聯(lián)合化療（Combination Chemotherapy）產(chǎn)生（ 2nd Milestone） 70s 成熟化療方案 ADM、DDP問世（ 3rd Milestone） 80s 提高療效，尋找耐藥機制（MDR-1） 90s 作用機制不同的新藥出現(xiàn)紫杉類藥物、 Topo

4、tecan等 21世紀(jì)：靶向治療（4th Milestone） 美羅華，赫賽汀 格列衛(wèi),雖然一般都把1942年Gilman，Goodman等試用氮芥治療淋巴腫瘤及1948年Farber成功地應(yīng)用氨甲喋呤治療一例小兒白血病患者作為現(xiàn)代腫瘤化療的發(fā)端，但1972年美國開始進行腫瘤內(nèi)科專科考試頒發(fā)?？谱C書以及歐洲在1989年首次在倫敦舉行腫瘤內(nèi)科?？瀑Y格考試，使腫瘤藥物治療成為一個獨立的?？?，大大促進了化學(xué)治療研究的發(fā)展。,新興學(xué)科,腫瘤內(nèi)科學(xué) Medical Oncology,我國對腫瘤化療的特殊貢獻,1、三尖杉酯堿及高三尖杉酯堿：大規(guī)模的臨床研究系我國在70年代進行，證明對急粒及慢粒白血病有良好

5、療效，其單藥療效約與阿糖胞苷不相上下。并可能具有誘導(dǎo)細胞分化作用。,2、全反式維甲酸治療急性早幼粒細 胞白血病 我國王振義等發(fā)現(xiàn)ATRA對APL具有良好療效，單用ATRA CR率達 82.8%，與化療合用CR率達92.3%，其作用機制主要為誘導(dǎo)分化作用。 此研究獲通用汽車公司科學(xué)大獎。,3、三氧化二砷As2O3治療APL 本品最早在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)具有臨床療效，以后上海第二醫(yī)科大學(xué)陳國強進行了深入的作用機制研究，發(fā)現(xiàn)它具有誘導(dǎo)細胞分化及細胞凋亡的雙重作用，此一研究成果經(jīng)國外臨床重復(fù)試驗證實。 As2O3還被秦叔逵用于肝癌等實體瘤的治療研究及動物腫瘤模型的實驗治療研究。,4、羥基喜樹堿 我國從

6、70年代開始對羥基喜樹堿進行了大量藥理及臨床研究，初步經(jīng)驗對肝癌、膀胱癌、卵巢癌、胃腸道癌等有一定療效?？梢哉J為，我國對TOPO I異構(gòu)酶抑制劑的研究早于國外。但由于文革期間的臨床研究不夠規(guī)范，尚難對其作出準(zhǔn)確評價。,5、N-甲酰溶肉瘤素 吳桓興 1960年， 治療睪丸精原細胞瘤,五、化療的理論基礎(chǔ),腫瘤細胞群體動力學(xué)：研究腫瘤細胞在細胞總數(shù)和細胞成分方面變動的規(guī)律。 細胞周期：腫瘤細胞一次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束的時間。,哺乳動物細胞增殖周期,時相 經(jīng)歷時間 生化事件 G0 (休止期) 不定 休止?fàn)顟B(tài) G1（DNA合成前期）數(shù)小時至數(shù)天 RNA與蛋白質(zhì)合成 S（DNA合成期）5-30小時，最長

7、60小時DNA合成 G2（DNA合成后期）1-2.5小時 RNA與蛋白質(zhì)合成 M (細胞分裂期)0.5-1.5小時 染色體裝配（DNA與其他成 分平均分配在兩個子細胞中）,描述指標(biāo),增殖比率（GF） 倍增時間（DT） 細胞總數(shù)/體積增加一倍所 需的時間。,六、抗癌藥物的作用機制：,1.抑制DNA合成：嘌呤、嘧啶類似物 2.直接破壞DNA結(jié)構(gòu)或與DNA結(jié)合：烷化劑、放 線菌素D 3.蛋白質(zhì)合成抑制：L-ASP，三苯氧胺 4.有絲分裂抑制：長春堿類，紫杉類 5.DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑：Topotecan、CPT-11; Vp-16、ADM 6.新靶點：細胞膜，細胞周期基因，腫瘤血管（反 應(yīng)停），促

8、分化（維甲酸），誘導(dǎo)凋 亡（亞砷酸），單抗耦連物，上皮生長因子受體,七、化療藥物的分類、作用特點,細胞周期非特異性藥物 作用較強而快，能迅速殺死腫瘤細胞，其殺傷能力隨劑量增加而增加，為使化療藥物能發(fā)揮最大的作用，細胞周期非特異性藥物宜靜脈一次注射。（不應(yīng)盲目減量） 細胞周期特異性藥物 作用較弱而慢，需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用，其劑量反應(yīng)曲線是一條漸進線，達到一定劑量后療效不在提高，時間是主要因素，所以細胞周期特異性藥物以緩慢靜脈滴注或肌肉注射為宜。（5-氟尿嘧啶，紫杉醇）,細胞周期非特異性藥物,烷化劑：環(huán)磷酰氨（CTX） 氮芥(HN2) 異環(huán)磷酰氨(IFO) 噻替派(TSPA) 抗生素：絲

9、裂霉素(MMC) 阿霉素(ADM) 表阿霉素（E-ADM） 亞硝脲類（能通過血腦屏障）：卡氮芥(BCNU) 環(huán)己亞硝脲(CCNU) 甲環(huán)亞硝脲（司莫司汀Me-CCNU） 雜 類：甲酰溶肉瘤素（DTIC） 順鉑(CDDP,PDD,DDP) 卡鉑(CBP) 草酸鉑,細胞周期特異性藥物,抗代謝藥：葉酸拮抗劑-氨甲蝶呤(MTX) S期 嘧啶類拮抗劑-5-氟脲嘧啶(5-FU)-S期 吉西他濱（健擇）-S期 植物藥：有絲分裂抑制劑-長春新堿(VCR)-M期 長春酰胺（VDS）-M期去甲長春花堿(NVB)-M期 微管聚合穩(wěn)定劑-紫杉醇(Taxol)-M期多西紫杉醇 拓撲異構(gòu)酶抑制劑-羥基喜樹堿(OPT)-S

10、期 CPT- 11（伊立替康） -S期 拓撲替康 拓撲異構(gòu)酶抑制劑-鬼臼乙叉甙(VP-16)-M期 表鬼臼毒（VM-26）-M期 平陽霉素（博萊霉素BLM）-G2期,常用化學(xué)治療藥物,氟脲嘧啶類 5-氟脲嘧啶（5-Fluorouracil,5-FU） 為嘧啶抗代謝類藥物，5-FU本身并無抗癌作用，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2/-脫氧尿苷單磷酸（FdUMP）而起作用。FdUMP抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，影響細胞內(nèi)DNA的生物合成，導(dǎo)致細胞損失和死亡。由于腫瘤組織利用嘧啶能力較正常組織強，因而可殺傷腫瘤細胞。 30多年來，5-FU一直是世界上應(yīng)用最廣的抗癌藥，也是治療胃癌、腸癌的首選和基本藥物。有效率1

11、5-26%。國內(nèi)常用每周一次法和連續(xù)5日法。連續(xù)5日法：300mg/m2靜注，連用5天，3-4周重復(fù)。消化道反應(yīng)和骨髓抑制都較輕。化療泵持續(xù)泵入法，療效提高，口腔潰瘍加重。,口服的嘧啶類,呋喃氟脲嘧啶（喃氟啶 FT-207）為5-FU的掩蔽性化合物，在體內(nèi)長時間滯留，緩慢地去掩蔽而釋放出5-FU。為口服制劑，每日600-1200mg,飯后分2-3次服用，總量40克。主要副反應(yīng)是消化道反應(yīng)。 優(yōu)福啶，為FT-207的復(fù)方片劑，每片含F(xiàn)T-207 50mg，尿嘧啶112mg,后者本身無抗癌作用，但在腫瘤組織中可阻礙5-FU的分解代謝。每日口服3次，每次2-3片，總量20-30克。 卡莫氟（HCFU

12、）是口服的嘧啶類抗代謝劑，在體內(nèi)緩慢釋出5-Fu而起作用，能長時間維持很高的5-FU血藥濃度，抗癌譜廣，治療指數(shù)高，副作用輕微。 希羅達(Xeloda)為氟脲嘧啶氨基甲酸酯，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU，抑制胸苷酸合成酶(TP)的活性，阻止DNA合成。由于腫瘤組織內(nèi)TP活性高，因此本藥對腫瘤有較高選擇性。晚期乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌。,蒽環(huán)類抗生素,阿霉素（ADM,DXR）抗瘤譜廣，治療指數(shù)高，為細胞周期非特異性藥物。作用機理包括：（1）與DNA結(jié)合，（2）自由基的生成；（3）與金屬離子結(jié)合；（4）與細胞膜結(jié)合。通過以上結(jié)合，抑制DNA和RNA的合成。多數(shù)報告認為，對肺癌、乳腺癌、胃癌等有較明顯的效果。

13、此藥心臟毒性較強，累積劑量在400mg/ m2以下時，出現(xiàn)輕微心臟毒性，如心動過速、ST段改變，極量為550 mg/ m2，超過極量出現(xiàn)心力衰竭。骨髓抑制在給藥后2周出現(xiàn)，故常間歇給藥，30-50 mg/ m2，3周一次。,蒽環(huán)類抗生素,表阿霉素(Epirubicin) 第二代蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，全身及心臟毒性較阿霉素低。極量為1000 mg/ m2。60-90 mg/ m2，3周一次。60-90%病人出現(xiàn)脫發(fā)，為可逆性。 吡喃阿霉素THP,不脫發(fā),鉑類化合物,順鉑（CDDP）為細胞周期非特異性藥物，實驗治療及臨床化療均證實，順鉑與多種臨床已知的抗腫瘤藥聯(lián)用，均有程度不同的協(xié)同作用，并且無交叉

14、耐藥，應(yīng)用廣泛。毒副作用主要是（1）腎功能損傷，用藥時需充分水化，給液量在2000ml以上，順鉑后給速尿。近年來有報道用一種親質(zhì)子硫化物氨磷汀(WR-2721)減輕順鉑腎毒性。（2）消化道毒性，惡心、嘔吐較重，需用恩丹西酮類止吐。（3）有神經(jīng)毒性、耳毒性、脫發(fā)。骨髓抑制輕是其優(yōu)點。 80-100mg/ m2,鉑類化合物,卡鉑（Carboplatin）是第二代鉑類抗癌藥，同為細胞周期非特異性藥物，直接破壞靶細胞DNA的復(fù)制，抑制分裂旺盛的腫瘤細胞。主要毒性是骨髓抑制，用藥后2-3周明顯，常用劑量300-400mg/m2，3-4周重復(fù)。其它反應(yīng)如惡心、嘔吐較順鉑輕微，神經(jīng)毒性、耳毒性、脫發(fā)等低于順

15、鉑。目前按AUC5給藥。 草酸鉑(Oxaliplatin)是第三代鉑類抗癌藥，對多種腫瘤有效，是晚期大腸癌首選用藥，尤其是對CDDP耐藥的腫瘤亦有較高的療效。一般連續(xù)5天靜注，25mg/m2，每3周一次。主要不良反應(yīng)為外周感覺神經(jīng)毒性，遇冷（刷牙，洗手未擦干，扶鐵欄桿，喝冷水）刺激時加重，用藥時注意保暖。其次為胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制較輕。,紫杉醇(paclitaxel,taxol)是紫杉類植物中分離出的天然產(chǎn)品，是一種新型抗微管藥物。是唯一能促進微管聚合的藥物。難治性卵巢癌，單藥有效率20%-40%，與DDP聯(lián)合有效率70%。乳腺癌，單藥一線治療有效率50%-60%，與ADM聯(lián)合有效率62%-8

16、0%，二線或三線治療30%有效率。肺癌，單藥對小細胞肺癌有效率34%-41%，非小細胞肺癌有效率21%-24%，與DDP聯(lián)合有效率50%。主要副反應(yīng)是過敏，用藥前12小時、6小時口服地塞米松20mg，用藥前30分鐘給予苯海拉明50mg、西米替丁300mg。用玻璃瓶輸注，專用輸液器。,鬼臼乙叉甙 (Etoposide,VP-16)又稱足葉乙甙 細胞周期特異性藥物，作用在S期末G2之始， 作用機制是切斷拓撲異構(gòu)酶結(jié)合的DNA雙鏈 現(xiàn)已用于多種腫瘤的治療，單用VP-16治療晚期胃癌的有效率為21%，與阿霉素、順鉑、5-Fu聯(lián)用有效率提高達60-70%。Vp-16 的作用屬時間依賴性，在總劑量相同的情

17、況下，分次給藥比單次給藥效果好。常用300mg/ m2，分3天給予。毒性主要是骨髓抑制，最低點發(fā)生在21-28天，一般28天重復(fù)給藥。100%有脫發(fā)不良反應(yīng)。,亞硝脲類，有卡氮芥（carmustine,BCNU,路乙亞硝脲）、環(huán)己亞硝脲（lomustine,CCNU,羅氮芥）、甲環(huán)己亞硝脲 (semustine,Me-CCNU, 司莫斯汀)、嘧啶亞硝脲（nimustine,ACNU）。 這類藥脂溶性很強，易進入血腦屏障， 臨床用于治療腦腫瘤，抗瘤譜廣，用于腦膠質(zhì)瘤、惡性淋巴瘤、小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胃腸道腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤。 主要毒性是骨髓抑制，具有延遲性、累積性，因此在兩療程之間要有充分

18、的時間間歇。單藥的推薦劑量：BCNU 150-200 mg/ m2，靜點，每6-8周重復(fù)；CCNU100-130 mg/ m2，口服，每6-8周重復(fù)；Me-CCNU 150-200 mg/ m2，口服，每6-8周重復(fù)。,長春瑞賓(navelbine 諾維本)阻滯微管蛋白聚合形成微管，誘導(dǎo)微管的解聚，使細胞分裂停止于有絲分裂期，是抗有絲分裂的細胞周期特異性藥物。主要用于 非小細胞肺癌，初治單藥有效率31.5%，NVB+DDP有效率50%。 乳腺癌未用過ADM有效率77.8%，優(yōu)于蒽環(huán)類。 卵巢癌、淋巴瘤、食管癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、黑色素瘤也有療效。常用劑量25 mg/ m2，用生理鹽水稀釋5

19、0-100ml，快速輸入。主要毒性是粒細胞減少、周圍神經(jīng)毒性。藥物外滲可引起局部皮膚壞死。（鎖穿；肘正中靜脈）,伊立替康（CPT-11,Irinotecan,開普拓）是半合成喜樹堿衍生物，是DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑。是S期特異性藥物。（腹瀉為延遲性，多5天后出現(xiàn)，一旦出現(xiàn)腹瀉立即給予易蒙停，2H1片，最多48H） 大腸癌，法國178例晚期大腸癌，CPT-11采用350 mg/ m2，3周1次，CR4例，PR28例，有效率18%。美國、日本CPT-11采用100-150 mg/ m2，連續(xù)4周，休2周方案，初治有效率15%-32%。 肺癌，日本用CPT-11 100 mg/ m2，連續(xù)3周，休1周

20、方案，67例初治NSCLC，有效率34%，26例復(fù)治NSCLC無1例有效，35例 SCLC有效率37%。歐美CPT-11與DDP聯(lián)合對NSCLC有效率43%-54%，對SCLC有效率83%，CR30%。 婦科腫瘤，有效率14%-24%，聯(lián)合DDP有效率36%。其他腫瘤在觀察中。 副反應(yīng)為乙酰膽堿綜合征（24小時內(nèi)），延遲性腹瀉發(fā)生率90%，易蒙停有效。,拓撲替康(Topotecan,Hycamtin,和美新，金喜素TPT)是半合成拓撲異構(gòu)酶抑制劑。 小細胞肺癌，美國初治有效率39.6%，復(fù)治9.2%-24.3%，我國分別為50%，25.5%。 晚期卵巢癌，一線有效率16.3%-25%，國內(nèi)報有

21、效率37.9%。 單藥1.2-1.5 mg/ m2，先用生理鹽水溶解1mg/ml，再用生理鹽水或5%葡萄糖150-200ml稀釋，靜滴30分鐘，連用5天，21天一周期?？膳c鉑類、紫杉醇、異環(huán)磷酰胺聯(lián)用。主要副反應(yīng)是骨髓抑制。,吉西他濱（雙氟胞苷，Gemcitabine,dFdc,商品名：健擇）為嘧啶類抗腫瘤藥，作用機制和阿糖胞苷相同，其主要代謝物在細胞內(nèi)參入DNA主要作用于G1/S期。與阿糖胞苷不同的是還抑制核苷酸還原酶，還有自我增效作用。抗瘤譜也不同。 肺癌，歐美和美國522例未化療的晚期肺癌，1000 mg/ m2，第1、8、15天，加DDP第1天，或加VP-16 100 mg/ m2，第

22、1、2、3天，CR+PR分別為26%、33%。對經(jīng)多次治療的NSCLC，尤其腺癌療效較好，對不能手術(shù)的III期病人，放療后應(yīng)用健擇加順鉑1、2年生存率分別為63%、47%。 胰腺癌，可明顯改善癥狀，但達到PR的病人不多。卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌等也有姑息性療效。800-1250 mg/ m2，靜脈30-60分鐘，第1、8，每21天重復(fù)。主要反應(yīng)是骨髓抑制（血小板下降）。,化療的常見毒性及處理,1消化道反應(yīng)：順鉑(CDDP,PDD,DDP) ，氮芥(HN2)，卡氮芥(BCNU)，阿霉素(ADM)，表阿霉素（E-ADM），羥基喜樹堿，CPT-11 嘔吐恩丹西酮8mg/次，化療前30分

23、鐘，嚴(yán)重者化療后補充一次或格拉司瓊、托烷司瓊地塞米松5mg,甲強龍40mg化療前胃復(fù)安10mg bid，苯海拉明20mg im 腹瀉思密達易蒙停2片/2小時，至48小時固本益腸片，參苓白術(shù)散樟腦酊4ml（小心腸麻痹）,2骨髓抑制嚴(yán)重：紫杉醇(Taxol)，去甲長春花堿(NVB)，吉西他濱（健擇），阿霉素(ADM)，表阿霉素（E-ADM），卡氮芥(BCNU)，環(huán)己亞硝脲(CCNU)，甲環(huán)亞硝脲（司莫司汀Me-CCNU） 骨髓抑制不嚴(yán)重：5-氟脲嘧啶(5-FU)，長春新堿(VCR)，平陽霉素（博萊霉素BLM） 白細胞下降貞芪扶正、參芪片粒細胞集落刺激因子150g ih qd連3-5天，WBC200

24、00/ul停藥。 血小板下降EPO丙種球蛋白5-10g5天 IL-11或TPO或輸血小板,3、局部刺激：阿霉素(ADM)，去甲長春花堿(NVB)，紫杉醇，鬼臼乙叉甙(VP-16)，氮芥(HN2)，絲裂霉素(MMC)，長春新堿(VCR) 化療藥外滲處理： 即刻停止輸注，局部冷敷，24小時后熱敷 利多卡因5ml、地塞米松5mg/甲強龍或氫考局部封閉 清熱解毒膏，褥瘡油 4肝損傷：氨甲蝶呤(MTX)，亞硝脲類，蒽環(huán)類 肝太樂，甘利欣，復(fù)方益肝靈，茵蓮清肝合劑，還原型谷胱甘肽 香丹20-30ml/日,5腎損傷：亞硝脲類，順鉑(CDDP,PDD,DDP) 百令膠囊阿米福汀400-800mg化療前15分鐘

25、，已出現(xiàn)腎損害也來得及。 6心臟損傷：阿霉素(ADM)，表阿霉素（E-ADM） 復(fù)方丹參滴丸，樂脈顆粒1，6二磷酸果糖5g/日香丹20-30ml/日 7肺損傷：博萊霉素BLM，亞硝脲類 激素，中藥養(yǎng)陰清肺，活血 8神經(jīng)毒性：長春新堿(VCR)， 長春酰胺（VDS），去甲長春花堿(NVB)，順鉑(CDDP,PDD,DDP)，草酸鉑 腺苷古胺片500g Tid小活絡(luò)丹，天麻丸,9脫發(fā)：鬼臼乙叉甙(VP-16)， 表鬼臼毒（VM-26），阿霉素(ADM)，表阿霉素（E-ADM），環(huán)磷酰氨（CTX），博萊霉素BLM，CPT-11。 10性腺毒性：烷化劑，甲基芐肼 11免疫抑制：烷化劑，甲基芐肼，幾乎所

26、有化療藥 12致畸：烷化劑，抗代謝藥 13致癌；烷化劑，甲基芐肼,胸腔內(nèi)化療藥的應(yīng)用,順鉑是最常用的胸腔內(nèi)化療藥物，有效率50%-80%，卡鉑作為鉑類的第二代化合物應(yīng)用越來越多，卡鉑的作用機理、抗癌效果與順鉑基本一致，而毒性遠比順鉑輕，據(jù)報道，有效率80.8%，（CR46.1%）。 鬼臼乙叉甙（Etopside VP-16）腔內(nèi)注射近來也有報道，VP-16原不作為胸腹腔和鞘內(nèi)給藥，但該藥pH2.0可作為胸膜刺激劑，同時具有抗腫瘤活性，故對惡性胸水有治療作用，有效率85%(CR55%),且無順鉑和阿霉素的腎毒性和心臟毒性，值得推廣使用。,博萊霉素(Bleomycin BLM) 總有效率83.3%

27、,副作用小，主要副反應(yīng)是局部疼痛10.5%、胃腸道反應(yīng)5.5%，高熱。 多種藥聯(lián)合胸腔內(nèi)注射是一種方法，如干擾素與化療藥物DDP、5-Fu聯(lián)合胸腔灌注治療惡性胸水, 總有效率為89.4%,其中CR14例(36.8%),PR20例(52.6%)。有效者胸水緩解時間2-14月,平均緩解期為6.5月。,胸腔內(nèi)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用,白細胞介素-可促進T細胞和B細胞的分化和增殖，增強NK細胞的活性，誘生、活化LAK細胞，增強機體免疫功能，近年來用來治療惡性胸腹水的報道較多，有效率在75%-90%15。白細胞介素-與順鉑合用有協(xié)同作用16，有效率82.4%（CR35.3%）。 腫瘤壞死因子( TNF)是在

28、內(nèi)毒素刺激下由單核巨噬細胞、淋巴細胞等產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，除作為免疫調(diào)節(jié)劑外，還具有直接的細胞毒和細胞生長抑制作用，對腫瘤細胞有殺傷作用而對正常細胞不產(chǎn)生毒性。潘春華等報道有效率62.96%（CR18.52%），主要副反應(yīng)為發(fā)熱（44.4%）及寒戰(zhàn)（37.0%）。,胸腔穿刺技術(shù)的改進,傳統(tǒng)的胸腔穿刺技術(shù)分為普通胸腔穿刺術(shù)和胸腔閉式引流術(shù)。 細管留置引流治療惡性胸水有明顯的優(yōu)點： 穿次時間短。 并發(fā)癥少。 引流平穩(wěn)而徹底。 穿次次數(shù)少。一次穿次可以多次引流、多次用藥，直至胸水消失，減少了患者的痛苦,化療的臨床應(yīng)用 聯(lián)合化療的原則 1 Only those agents proven effecti

29、ve should be used 2 Each agent used should have a different mechanism of action 3 Each drug should have a different spectrum of toxicity 4 Each drug should be used at maximum dose 5 Drug combination should be administered in shortest interval between therapy cycles to allow for the recovery of norma

30、l tissue 聯(lián)合化療方案舉例: CHOP, NP,化療的療效,1. Cancers curable with chemotherapy alone Gestational choriocarcinoma Hodgkins disease Germ cell cancer of the testis Acute lymphoid leukemia Non-Hodgkins lymphoma(some types) Hairy cell leukemia 2. Occasionally curable with chemotherapy alone Acute myeloid leukemi

31、a Ovarian cancer small cell lung cancer,化療的療效,3. Cancers effectively treated by adjuvant chemotherapy Wilms tumor Osteosarcoma Breast cancer Colorectal cancer Lung cancer,化療的療效評價,近期療效：緩解率 1979年WHO: CRPR NC PD 1998年9月EORTC、NCI、NCIC: 新實體瘤療效評價指南（復(fù)雜） 可測量病變目標(biāo)病變 不可測量病變非目標(biāo)病變 遠期療效：生存期，生存率，無病生存期， 無病生存率，緩解期,療

32、效評價的新指標(biāo)：,1 QoL Scores: 肺癌、乳腺癌 2 Clinical Benefit Response (CBR)： Gemzar 治療胰腺癌 疼痛程度，止痛藥物消耗量， 行為狀態(tài)評分，體重改變 Disease related symptom improvement (DRSI) 疼痛改善或級別改變，KPS增加20分，體重 增加至少7% 3 Time to progression (TTP)：開始治療至疾病出 現(xiàn)進展,1 1991年NCI、FDA已經(jīng)認同改善腫瘤相關(guān)癥狀本身也是癌癥治療的一個有價值的目標(biāo)。 2 2000年ASCO會議上，Bailes博士指出：幾十年的研究結(jié)果表明，腫

33、瘤治療已經(jīng)從相對非特異性的細胞毒治療向指向性更強的治療轉(zhuǎn)化，通常不是根除疾病，而是長期控制其發(fā)展。,化療的適應(yīng)證,1 造血系統(tǒng)惡性腫瘤 2 化療療效較好的實體瘤 3 實體瘤術(shù)后、放療后輔助治療 4 實體瘤廣泛轉(zhuǎn)移、不適合手術(shù)/放療 5 實體瘤放療、手術(shù)后復(fù)發(fā)者 6 癌性體腔積液 7 腫瘤急癥可先化療后放療,注意： 在制定化療計劃和方案時，應(yīng)區(qū)別治療的目的是根治還是姑息，如以姑息為目的，不應(yīng)給患者帶來很大的風(fēng)險和痛苦，如為根治，應(yīng)最大限度消滅腫瘤，并采用必要的鞏固和強化治療，以期達到治愈。,慎重化療,1 年老體弱 2 既往多療程化療 3 肝、腎功能異常 4 貧血Hb80g/L, WBC3500/

34、ul, Tc8萬/ul 5 營養(yǎng)不良，白蛋白低下 6 骨髓轉(zhuǎn)移 7 腎上腺皮質(zhì)功能不全 8 發(fā)熱、感染 9 心肌病變,停藥指證,1 頻繁嘔吐，影響進食、電解質(zhì)平衡 2 腹瀉每日超過5次，或血性腹瀉 3 WBC 3500/ul Tc8萬/ul 4 心肌損害，明顯肝、腎毒性 5 化學(xué)性肺炎、肺纖維化,常見腫瘤的化療方案,小細胞肺癌 一線方案 EP / CE方案 CAV方案,小細胞肺癌,二線方案 VIP Topotecan Taxol Gem NVB,非小細胞肺癌,一線方案 NP TP DC GC DDP+CPT-11,非小細胞肺癌,二線方案 泰索帝 Alimta Iressa,大腸癌,5-FU+C

35、F FOLFOX CPT-11+5-FU+CF,乳腺癌 CMF CAF AC TP TA NA NP,NP（諾維本Navelbine NVB，順鉑Cisplatin PDD)方案是目前治療非小細胞肺癌、乳腺癌常用的方案。 其中諾維本是通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙而停止有絲分裂于中期，因此屬于細胞周期特異性藥物。 順鉑的主要靶點是增殖細胞的DNA，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，因而失去功能不能復(fù)制，屬于細胞周期非特異性藥物。 這個方案應(yīng)用時應(yīng)該先用順鉑，后用諾維本。,紫杉醇加順鉑/卡鉑是另一個治療非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌常用的方案， 紫杉醇是唯一能促進微管聚合的藥物，可明顯減少G1期細胞，增加G2和M期細胞，阻滯細胞增殖于G2和M期。 先用紫杉醇后用順鉑/卡鉑無疑會殺死更多的增殖期細胞, 且造血功能抑制輕。,CAF（環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide CTX，阿霉素Adriamycin ADM，5-氟脲嘧啶5-Fluorouracil 5-FU)方案是治療乳腺癌的一線方案， 其中環(huán)磷酰胺是細胞周期非特異性藥物，阿霉素阻礙DNA及RNA的合