1、皮膚組織創(chuàng)傷水凝膠敷料及其作為藥物緩釋載體研究,侯吉亮 2014.10.22,皮膚的結(jié)構(gòu)與功能,皮膚,皮膚總述: 成人的面積約為 1.52.0平方米 厚度約為0.54毫米（不包括皮 下組織） 占人體總體重量的815% 不同部位的皮膚厚薄不一，眼瞼最 薄，手掌腳掌最厚。從面積和重量 來說，皮膚是人體最大的器官.,皮膚,皮膚中有豐富的血管、淋巴管及神經(jīng)。 神經(jīng)可接受和傳導(dǎo)各種物理性、 機械性和其他的一些刺激，使皮膚 成為一個靈敏的感覺器官。 皮膚還是機體的一個重要的防御器官， 參與機體的免疫作用，反映機體免疫 功能的變化。 皮膚與人的精神生活、健康狀況、 營養(yǎng)條件密切相關(guān)。,構(gòu)成,表皮 皮層 真皮

2、 皮膚 皮下組織 皮膚的附屬器官：皮脂腺、汗腺、毛發(fā)、指 （趾）甲,皮膚的皮層,表皮層,真皮層,皮下組織,皮膚表層的結(jié)構(gòu),角質(zhì)層,透明層,顆粒層,棘細胞層,基底層,表皮,表皮層,角質(zhì)層(死亡期) 透明層 顆粒層(衰老期) 有棘層(成熟期) 基底層(嬰兒期),棘細胞層,表皮層,1)基底層,基底層由基底細胞和黑色素細胞構(gòu) 成，是表皮的最下層，與真皮層波 浪形連接。是所有上層細胞的生化 之源.具有分裂、增生、繁殖的作用， 又稱生發(fā)層。,表皮層,基底細胞： 基底細胞有產(chǎn)生新細胞的能力，直接從真皮層的乳頭層中的毛細血管中吸收營養(yǎng)，分裂、增生出新的細胞，是表皮各層細胞的生化之源。其分裂周期為19天。一般夜

3、間分裂旺盛，白天分裂受到抑制。當(dāng)人的皮膚受到外傷，受損于表皮層時，基底細胞會加快分裂繁殖，修補破損，傷口愈合不留痕跡。 黑色素細胞： 黑色素母細胞稀疏地分布在基底細胞之間，有分泌黑色素顆粒的作用，能夠吸收紫外線，防止其射入體內(nèi)，傷害內(nèi)部組織。,表皮層,2)棘細胞層： 棘層位于基底層之上，由基底細胞 變化而來，具有較強的生命力，由 4-8層帶棘的多角形細胞構(gòu)成，是表 皮中最厚的一層，細胞之間棘突相 連，細胞中含有大量的組織液，為 細胞提供各種營養(yǎng)并將廢物帶回到 靜脈。棘層中有許多感覺神經(jīng)末梢，可以感知外界各種刺 激。最下層的棘細胞有分裂功能， 參與創(chuàng)傷愈合。,表皮層,3)顆粒層 位于棘層之上，由

4、2-4層的菱形細 胞組成，細胞中有較多大小不等、 形狀不規(guī)則的透明角質(zhì)顆粒，稱為 晶樣角素，有折射光線的作用，可 減少紫外線射入體內(nèi)。,表皮層,4)透明層 僅見于手掌和足跖（zh）的表皮， 是角質(zhì)層的前期。由于處于角質(zhì)層 和顆粒層的23層扁平、境界不清、 緊密相連的細胞構(gòu)成。細胞內(nèi)含角 質(zhì)母蛋白，與張力細絲融合在一起， 有防止水及電解質(zhì)通過的屏障作用。,表皮層,5)角質(zhì)層 角質(zhì)層是表皮的最外層，由4-8層扁 平無核角化細胞構(gòu)成，其細胞核消失， 細胞質(zhì)干燥而形成纖細的纖維，細胞 膜增厚且褶皺不平，與鄰近的角化細 胞的邊緣相互折疊，細胞中充滿了角 質(zhì)蛋白，它比較堅韌，對物理因素（ 紫外線、濕度、溫

5、度）和化學(xué)因素（ 酸、堿）等均有新的角化細胞來補充。 角質(zhì)層的形成和脫落經(jīng)常處于平衡狀 態(tài)。,皮膚表層各部分的作用,基底層：生化之源 棘層細胞：運輸傳感 顆粒層：折射光線，減少輻射 透明層：防水、電解質(zhì)屏障 角質(zhì)層：貯水、代謝、保護皮膚,表皮新陳代謝的過程,表皮的各層處于角化過程中不同階段的細胞形成，基底細胞是所有上層細胞的生化之源，它不斷的產(chǎn)生新細胞，并逐漸向上層推移代謝，最后蛻變成無核的角化死細胞，以皮屑的方式脫落。從一個基底細胞的生成到變成皮屑脫落大約需要28天的時間。 備注：表皮層的每一種結(jié)構(gòu)細胞本質(zhì)上來說是基底細胞的不同時期的形態(tài)，因此當(dāng)對皮膚進行愈合時，從基底細胞的生成到角質(zhì)的生成

6、，基本需要28天以上。,真皮層,真皮是腺體、血管和神經(jīng)的大本 營，是皮膚的支撐系統(tǒng)。位于表 皮之下，與表皮呈波浪形連接。 可分為兩層：即在上部的較薄的 乳頭層及下部的較厚的網(wǎng)狀層。,真皮層,真皮層包括： （1）乳頭層：含有豐富的毛細血管、淋巴管盲端和感覺神經(jīng)末梢。最主要的作用：是在真皮與表皮之間輸送營養(yǎng)及氧份。 （2）網(wǎng)狀層：含有大量的膠原纖維、彈力纖維和網(wǎng)狀纖維，支撐著皮膚的彈性、韌性和張力。膠原纖維能抗拉，但缺乏彈性。網(wǎng)狀纖維是較幼稚的膠原纖維，常見于毛囊、皮脂腺、小汗腺、神經(jīng)、血管及皮下脂肪細胞周圍。彈力纖維有較好的伸縮彈性，在網(wǎng)狀層下部較多，較粗，與膠原纖維組織在一起，使膠原纖維網(wǎng)經(jīng)牽

7、拉后恢復(fù)原狀。,皮下組織,皮下組織位于皮膚最深層，其厚 度約為真皮的5倍，主要由脂肪 細胞和疏松的結(jié)締組織構(gòu)成。含 有豐富的血管、淋巴結(jié)、神經(jīng)、 汗腺和深部毛囊等。,皮下組織,皮下組織主要功能： （1）對外來沖擊起襯墊作用，以緩沖沖擊對身體的傷害； （2）熱的不良導(dǎo)體和絕緣帶，以防寒保暖； （3）高能物質(zhì)合成，貯存和供應(yīng)的場所，需要時可提供能量； （4）能表現(xiàn)人體曲線美和青春豐滿美。,皮膚附屬器官,（1）汗腺： 作用：調(diào)節(jié)體溫，協(xié)助腎臟代謝，保持皮膚表面濕潤。 （2）皮質(zhì)腺： 作用：分泌皮脂，防水保濕，滋潤皮膚，抑制細菌。,皮膚附屬器官,（3）血管 表皮層中無血管，血管主要分布在真皮及皮下組織

8、中，極為豐富，可以儲納人體血液總量的1/5,除了供給皮膚、毛發(fā)及腺體的營養(yǎng)外，亦參與調(diào)節(jié)體溫。當(dāng)機體收到外界各種因素損害時，血管便擴張充血，起防御作用，在傷口愈合過程中起重要作用。,皮膚附屬器官,（4）淋巴管 在真皮的淺層有豐富的淋巴管，與真皮的深層淋巴管相溝通，再通過皮下組織的淋巴管而到達附近的淋巴結(jié)。淋巴液是無色透明的液體，表皮細胞主要依靠細胞的淋巴液供給營養(yǎng)，并帶走細胞代謝物。淋巴液經(jīng)組織間隙進入淋巴管，流經(jīng)淋巴結(jié)以后，最后回到靜脈中。良好的淋巴循環(huán)系統(tǒng)是人體對抗疾病的天然抵御屏障。,六、皮膚的生理功能,（一）保護作用： 1、機械性損傷 2、物理性損傷 3、化學(xué)性損傷 4、微生物的防御作

9、用： 5、防止體液過度丟失,正常皮膚（干燥、弱酸性）， 常駐菌（葡萄a、棒狀b、腸道 b、念珠菌、糠秕）不致病。 皮脂腺內(nèi)寄生的痤瘡b.糠秕孢 所含酯酶將皮脂中的甘油三脂 分解為游離脂肪酸可抑制葡萄 a、鏈a、念、糠秕。 青春期皮脂腺分泌不飽和脂肪 酸可抑制小孢子菌使白癬自愈。,皮膚的生理功能,（二）吸收作用：通過角質(zhì)細胞及其間隙、毛囊、皮脂腺或汗管來吸收外界物質(zhì)。角質(zhì)層越薄處吸收作用越強。角質(zhì)細胞含水多，吸收量就大。外界物的性質(zhì)可影響吸收，如有些與脂肪酸結(jié)合成脂溶性的物質(zhì)易吸收。 （三）感覺作用：有觸、壓、痛、溫；干、濕、光滑、粗糙、軟、硬等感覺。,皮膚的生理功能,（四）分泌和排泄作用：汗腺

10、、頂泌汗腺、皮脂腺的分泌排淺。 （五）調(diào)節(jié)體溫的作用：汗液蒸發(fā)、血管舒張、皮表輻射蒸發(fā)、皮下脂肪隔熱等。 （六）代謝作用：糖、蛋白質(zhì)、脂類（7-脫氫膽固醇+紫外線VD）、水與電解、黑素代謝（被強酸性水解酶降解）,皮膚的生理功能,（七）免疫作用：皮膚是全身免疫系統(tǒng)的一部分。 細胞成分：角質(zhì)形成細胞，淋巴細胞，朗格漢 皮膚免 斯細胞，血管內(nèi)皮細胞，肥大細胞， 疫系統(tǒng) 巨噬細胞，成纖維細胞 免疫分子：細胞因子、免疫球蛋白、補體、 神經(jīng)肽等,皮膚的結(jié)構(gòu)及生理功能,一、皮膚,皮層,表皮,真皮,皮下組織,角質(zhì)層,透明層,顆粒層,棘細胞層,基底層,乳狀層,網(wǎng)狀層,皮膚的附屬器官：,皮脂腺、汗腺、毛發(fā)、指（趾

11、）甲,二、皮膚的生理功能：保護、感覺、分泌排泄、吸收、免疫、調(diào)節(jié)體溫、新陳代謝,傷口愈合,創(chuàng)傷愈合,定義：創(chuàng)傷愈合(woundhealing)是指機體遭受外力作用，皮膚等組織出現(xiàn)離斷或缺損后的愈復(fù)過程，為包括各種組織的再生和肉芽組織增生、瘢痕形成的復(fù)雜組合，表現(xiàn)出各種過程的協(xié)同作用。 注：瘢痕組織，瘢痕組織（scar tissue)是指肉芽組織經(jīng)改建成熟形成的老化階段的纖維結(jié)締組織。（不做細致分析）,創(chuàng)傷愈合的基本過程,最輕度的創(chuàng)傷僅限于皮膚表皮層，稍重者有皮膚和皮下組織斷裂，并出現(xiàn)傷口；嚴重的創(chuàng)傷可有肌肉、肌腱、神經(jīng)的斷裂及骨折。下述有傷口的創(chuàng)傷愈合的基本過程。 1 傷口的早期變化： 傷口局

12、部有不同程度的組織壞死和血管斷裂出血，數(shù)小時內(nèi)便出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為充血、漿液滲出及白細胞游擊，故局部紅腫。白細胞以中性粒細胞為主，3天后轉(zhuǎn)為以巨噬細胞為主。傷口中的血液和滲出液中的纖維蛋白原很快凝固形成的作用。凝塊，有的凝塊表面干燥形成痂皮，凝塊及痂皮起著保護傷口,創(chuàng)傷愈合的基本過程,2 傷口收縮 23天后傷口邊緣的整層皮膚及皮下組織向中心移動，于是傷口迅速縮小，直到14天左右停止。傷口收縮的意義在于縮小創(chuàng)面。實驗證明，傷口甚至可縮小80，不過在各種具體情況下傷口縮小的程度因動物種類、傷口部位、傷口大小及形狀而不同。傷口收縮是傷口邊緣新生的肌纖維母細胞的牽拉作用引起的，而與膠原無關(guān)。因為傷口

13、收縮的時間正好是肌纖維母細胞增生的時間。5HT、血管緊張素及去甲腎上腺素能促進傷口收縮，糖皮質(zhì)激素及平滑肌拮抗藥則能抑制傷口收縮。抑制膠原形成則對傷口收縮沒有影響，植皮可使傷口收縮停止。,創(chuàng)傷愈合的基本過程,3 肉芽組織增生和瘢痕形成： 大約從第3天開始從傷口底部及邊緣長出肉芽組織，填平傷口。毛細血管大約以每日延長0.10.6mm的速度增長，其方向大都垂直于創(chuàng)面，并呈袢狀彎曲。肉芽組織中沒有神經(jīng)，故無感覺。第56天起纖維母細胞產(chǎn)生膠原纖維，其后一周膠原纖維形成甚為活躍，以后逐漸緩慢下來。隨著膠原纖維越來越多，出現(xiàn)瘢痕形成過程，大約在傷后一個月瘢痕完全形成。可能由于局部張力的作用，瘢痕中的膠原纖

14、維最終與皮膚表面平行。,創(chuàng)傷愈合的基本過程,瘢痕可使創(chuàng)緣比較牢固地結(jié)合。傷口局部抗拉力的強度于傷后不久就開始增加，在第35周抗拉力強度增加迅速，然后緩慢下來，至3個月左右抗拉力強度達到頂點不再增加。但這時仍然只達到正常皮膚強度的7080。傷口抗拉力的強度可能主要由膠原纖維的量及其排列狀態(tài)決定，此外，還與一些其它組織成分有關(guān)。腹壁切口愈合后，如果瘢痕形成薄弱，抗拉強度較低，加之瘢痕組織本身缺乏彈性，故腹腔內(nèi)壓的作用有時可使愈合口逐漸向外膨出，形成腹壁疝。類似情況還見于心肌及動脈壁較大的瘢痕處，可形成室壁瘤及動脈瘤。,創(chuàng)傷愈合的基本過程,4 表皮及其它組織再生： 創(chuàng)傷發(fā)生24小時以內(nèi)，傷口邊緣的表

15、皮基底增生，并在凝塊下面向傷口中心移動，形成單層上皮，覆蓋于肉芽組織的表面，當(dāng)這些細胞彼此相遇時，則停止前進，并增生、分化成為鱗狀上皮。健康的肉芽組織對表皮再生十分重要，因為它可提供上皮再生所需的營養(yǎng)及生長因子，如果肉芽組織長時間不能將傷口填平，并形成瘢痕，則上皮再生將延緩；在另一種情況下，由于異物及感染等刺激而過度生長的肉芽組織(exuberant granulation)，高出于皮膚表面，也會阻止表皮再生，因此臨床常需將其切除。若傷口過大（一般認為直徑超過20cm時），則再生表皮很難將傷口完全覆蓋，往往需要植皮。,創(chuàng)傷愈合的基本過程,4 表皮及其它組織再生： 皮膚附屬器（毛囊、汗腺及皮脂腺

16、）如遭完全破壞，則不能完全再生，而出現(xiàn)瘢痕修復(fù)。肌腱斷裂后，初期也是瘢痕修復(fù)，但隨著功能鍛煉而不斷改建，膠原纖維可按原來肌腱纖維方向排列，達到完全再生。,創(chuàng)傷愈合的類型,根據(jù)損傷程度及有無感染，創(chuàng)傷愈合可分為以下三種類型。 1 一般愈合（healing by first intention）： 見于組織缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染、經(jīng)粘合或縫合后創(chuàng)面對合嚴密的傷口，例如手術(shù)切口。這種傷口中只有少量血凝塊，炎癥反應(yīng)輕微，表皮再生在2448小時內(nèi)便可將傷口覆蓋。肉芽組織在第三天就可從傷口邊緣長出并很快將傷口填滿，56天膠原纖維形成（此時可以拆線），約23周完全愈合，留下一條線狀瘢痕。一期愈合的時間短，

17、形成瘢痕少（下圖組）。,創(chuàng)緣整齊，組織破壞少,經(jīng)縫合，創(chuàng)緣對合，炎癥反應(yīng)輕,表皮再生，少量肉芽組織從傷口緣長入,愈合后少量疤痕形成,傷口的愈合類型,2 二期愈合（healing by second intention）： 見于組織缺損較大、創(chuàng)緣不整、哆開、無法整齊對合，或伴有感染的傷口。這種傷口的愈合與一期愈合有以下不同： 由于壞死組織多，或由于感染，繼續(xù)引起局部組織變性、壞死，炎癥反應(yīng)明顯。只有等到感染被控制，壞死組織被清除以后，再生才能開始。 傷口大，傷口收縮明顯，從傷口底部及邊緣長出多量的肉芽組織將傷口填平。 愈合的時間較長，形成的瘢痕較大（下圖組）。,創(chuàng)口大，創(chuàng)緣不整，組織破壞多,傷口

18、收縮，炎癥反應(yīng)重,.肉芽組織從傷口底部及邊緣將傷口填平，然后表皮再生,.愈合后形成疤痕大,傷口的愈合類型,3 痂下愈合(healing under scab)： 傷口表面的血液、滲出液及壞死物質(zhì)干燥后形成黑褐色硬痂，在痂下進行上述愈合過程。待上皮再生完成后，痂皮即脫落。痂下愈合所需時間通常較無痂者長，因此時的表皮再生必須首先將痂皮溶解，然后才能向前生長。痂皮由于干燥不利于細菌生長，故對傷口有一定的保護作用。但如果痂下滲出物較多，尤其是已有細菌感染時，痂皮反而成了滲出物引流排出的障礙，使感染加重，不利于愈合。,影響再生修復(fù)的因素,從上述可以看出，損傷的程度及組織的再生能力決定修復(fù)的方式、愈合的時

19、間及瘢痕的大不。因此，治療原則應(yīng)是縮小創(chuàng)面（如對合傷口）、防止再損傷和促進組織再生。雖然組織的再生能力是在進化過程中獲得的，但仍受全身及局部條件的影響。因此，應(yīng)當(dāng)避免一些不利因素，創(chuàng)造有利條件促進組織再生修復(fù)。此外，由于瘢痕組織在一定條件下可以造成危害，因而有時需要抑制瘢痕的形成或者促進瘢痕的吸收。 影響再生修復(fù)的因素包括全身因素及局部因素兩方面。,1全身因素,1年齡 青少年的組織再生能力強，愈合快。老年人則相反，組織再生能力差，愈合慢，與老年人血管硬化、血液供應(yīng)減少有很大的關(guān)系。 2營養(yǎng) 嚴重的蛋白質(zhì)缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸）缺乏時，肉芽組織及膠原形成不良，傷口愈合延緩。維

20、生素中以維生素C對愈合最重要。這是由于多肽鏈中的兩個主要氨基酸脯氨酸及賴氨酸，必須經(jīng)羥化酶羥化，才能形成前膠原分子，而維生素C具有催化羥化酶的作用，因此維生素C缺乏時前膠原分子難以形成，從而影響了膠原纖維的形成。在微量元素中鋅對創(chuàng)傷愈合有重要作用，手術(shù)后傷口愈合遲緩的病人，皮膚中鋅的含量大多比愈合良好的病人低。此外已證明，手術(shù)刺激、外傷及燒傷患者尿中鋅的排出量增加，補給鋅能促進愈合。鋅的作用機制不很清楚，可能與鋅是細胞內(nèi)一些氧化酶的成分有關(guān)。,2局部因素,1感染與異物感染對再生修復(fù)的妨礙甚大。許多化膿菌產(chǎn)生一些毒素和酶，能引起組織壞死，基質(zhì)或膠原纖維溶解。 2局部血液循壞 局部血液循環(huán)一方面保

21、證組織再生所需的氧和營養(yǎng)，另一方面對壞死物質(zhì)的吸收及控制局部感染也起重要作用。 3神經(jīng)支配 完整的神經(jīng)支配對組織再生有一定的作用。 4電離輻射 能破壞細胞，損傷小血管，抑制組織再生。,水凝膠的基本介紹,水凝膠,概念：水凝膠（Hydrogel）是以水為分散介質(zhì)的凝膠。具有網(wǎng)狀交聯(lián)結(jié)構(gòu)的水溶性高分子中引入一部分疏水基團和親水殘基，親水殘基與水分子結(jié)合，將水分子連接在網(wǎng)狀內(nèi)部，而疏水殘基遇水膨脹的交聯(lián)聚合物。是一種高分子網(wǎng)絡(luò)體系，性質(zhì)柔軟，能保持一定的形狀，能吸收大量的水。被廣泛用于多種領(lǐng)域，如：干旱地區(qū)的抗旱，在化妝品中的面膜、退熱貼、鎮(zhèn)痛貼等領(lǐng)域。,水凝膠理論,水凝膠是一種適度交聯(lián)的親水性高分子

22、，可以在水中溶脹，但不溶解。自20世紀40年代以來，水凝膠的物理化學(xué)性質(zhì)得到了廣泛地關(guān)注。最早在水凝膠領(lǐng)域做出巨大貢獻的standford大學(xué)的P.J.Flory教授，從熱力學(xué)角度出發(fā)，提出了凝膠彈性理論，為水凝膠的發(fā)展和分子設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。,水凝膠的結(jié)構(gòu),水凝膠由三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和其中含有的溶劑水組成，其網(wǎng)絡(luò)由大分子主鏈和親水性（極性基團）組成。當(dāng)具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的交聯(lián)高分子與水接觸時會發(fā)生溶脹，而交聯(lián)結(jié)構(gòu)則使其溶脹結(jié)構(gòu)受到限制。因此交聯(lián)度通常決定了水凝膠的溶脹程度，交聯(lián)密度大則溶脹程度小。當(dāng)水在高分子鏈上產(chǎn)生的溶脹力與交聯(lián)分子鏈的收縮力相平衡時，體系達到溶脹平衡狀態(tài)。此時凝膠網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)格達到最大，

23、水分子擴散也達到極致。,水凝膠的構(gòu)成,近程結(jié)構(gòu)：親水基團（極性）如羧基，羥基，酰胺基等。疏水基團如各種烷基。 遠程結(jié)構(gòu)：三維網(wǎng)狀交聯(lián)結(jié)構(gòu) 水的存在方式 結(jié)合水：水分子中的氧原子與網(wǎng)狀分子中的親水基團形成氫鍵。 束縛水：結(jié)合水粒子周圍被束縛的水分子。 自由水：由于凝膠分子的溶脹作用所吸收的水分子，所占比重高于90%。,水凝膠的性質(zhì),水凝膠在宏觀上具有固體不能流動的性質(zhì)，而在分子水平上又類似于溶液的行為。水溶性的分子在凝膠中擴散時由于具有不同的分散系數(shù)，從而可以反映出擴散劑的的不同尺寸和形狀，這一性質(zhì)可被用作分子篩。此外，水凝膠中的水盡管束縛于凝膠網(wǎng)絡(luò)中，但仍有一定的活性，這種結(jié)構(gòu)類似于生物體的結(jié)

24、構(gòu)，因而擁有良好的生物相容性，對外界刺激，如pH,溫度，電場等，具有良好的響應(yīng)性。被用于生物分離，醫(yī)藥緩釋等生物領(lǐng)域。利用凝膠結(jié)構(gòu)中的離子型基團，對帶有相反電荷的離子具有選擇性吸附，可將凝膠用于水處理。另外由于水凝膠具有優(yōu)異的吸水性和保水性，被廣泛地運用于衛(wèi)生和農(nóng)林園藝。,水凝膠的特點,吸水性：水凝膠具有交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并且網(wǎng)狀的大分子鏈含有大量的親水基團，使水凝膠具有超強的吸水性。 生物相容性：水凝膠中的水盡管束縛于凝膠網(wǎng)絡(luò)中，但仍有一定的活性，這種結(jié)構(gòu)類似于生物體的結(jié)構(gòu)，因而擁有良好的生物相容性。 可滲透性：水凝膠中的物質(zhì)可以通過電性，滲透壓等作用相互滲透，達到運輸物質(zhì)的作用。,水凝膠的分類

25、方法,水凝膠有各種分類方法： 根據(jù)水凝膠網(wǎng)絡(luò)鍵合的不同，可分為物理凝膠和化學(xué)凝膠。物理凝膠是通過物理作用力如靜電作用、氫鍵、鏈的纏繞等形成的，這種凝膠是非永久性的，通過加熱凝膠可轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤?，所以也被稱為假凝膠或熱可逆凝膠。許多天然高分子在常溫下呈穩(wěn)定的凝膠態(tài)，如k2型角叉菜膠、瓊脂等；在合成聚合物中，聚乙烯醇（PVA）是一典型的例子，經(jīng)過冰凍融化處理，可得到在60以下穩(wěn)定的水凝膠?；瘜W(xué)凝膠是由化學(xué)鍵交聯(lián)形成的三維網(wǎng)絡(luò)聚合物，是永久性的，又稱為真凝膠。,水凝膠的分類方法,根據(jù)水凝膠大小形狀的不同，有宏觀凝膠與微觀凝膠（微球）之分，根據(jù)形狀的不同宏觀凝膠又可分為柱狀、多孔海綿狀、纖維狀、膜狀、球狀

26、等，制備的微球有微米級及納米級之分。,水凝膠的分類方法,根據(jù)水凝膠對外界刺激的響應(yīng)情況可分為傳統(tǒng)的水凝膠和環(huán)境敏感（也叫智能水凝膠）的水凝膠兩大類。傳統(tǒng)的水凝膠對環(huán)境的變化如溫度或pH等的變化不敏感，而環(huán)境敏感的水凝膠是指自身能感知外界環(huán)境（如溫度、pH、光、電、壓力等）微小的變化或刺激，并能產(chǎn)生相應(yīng)的物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)變化甚至突變的一類高分子凝膠。此類凝膠的突出特點是在對環(huán)境的響應(yīng)過程中其溶脹行為有顯著的變化，利用這種刺激響應(yīng)特性可將其用做傳感器、控釋開關(guān)等。,水凝膠的分類方法,根據(jù)合成材料的不同，水凝膠又分為合成高分子水凝膠和天然高分子水凝膠。天然高分子由于具有更好的生物相容性、對環(huán)境的敏

27、感性以及豐富的來源、低廉的價格，因而正在引起越來越多學(xué)者的重視。但是天然高分子材料穩(wěn)定性較差，易降解。,水凝膠的形成,凡是水溶性或親水性的高分子，通過一定的化學(xué)交聯(lián)或物理交聯(lián)，都可以形成水凝膠。 原料分類： 天然的親水性高分子包括多糖類（淀粉、纖維素、海藻酸、透明質(zhì)酸，殼聚糖等）和多肽類（膠原、聚L-賴氨酸、聚L-谷胺酸等）。 合成的親水高分子包括聚乙烯、醇、 丙烯酸及其衍生物類（聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等）。,水凝膠的用途,作為一種高吸水高保水材料，水凝膠被廣泛用于多種領(lǐng)域，如：干旱地區(qū)的抗旱，在化妝品中的面膜、退熱貼、鎮(zhèn)痛貼、 農(nóng)用薄膜、建筑中的結(jié)露防止劑、調(diào)

28、濕劑、石油化工中的堵水調(diào)劑，原油或成品油的脫水，在礦業(yè)中的抑塵劑，食品中的保鮮劑、增稠劑，醫(yī)療中的藥物載體等等。值得注意的是，不同的應(yīng)用領(lǐng)域應(yīng)該選用不同的高分子原料，以滿足不同的需求。,水凝膠的前沿研究,可修復(fù)膝蓋軟骨的新型水凝膠生物材料 美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院報告稱，他們開發(fā)出一種新型水凝膠生物材料，在軟骨修復(fù)手術(shù)中將其注入骨骼小洞，能幫助刺激病人骨髓產(chǎn)生干細胞，長出新的軟骨。在臨床試驗中，新生軟骨覆蓋率達到86%，術(shù)后疼痛也大大減輕。 人體關(guān)節(jié)骨的兩端都有一層很薄的軟骨，就像覆蓋在骨頭上的薄膜，外傷、磨損、疾病或基因缺陷都可能傷害軟骨，軟骨一旦受損是不會自行生長的。微骨折術(shù)也叫關(guān)節(jié)鏡軟

29、骨手術(shù)，是在缺少軟骨覆蓋的骨頭上鉆幾個小洞，刺激骨髓細胞產(chǎn)生干細胞生成軟骨。但手術(shù)未必都能成功，可能無法刺激新的軟骨生長，或者新長出的軟骨不如原來的堅硬。,可修復(fù)膝蓋軟骨的新型水凝膠材料,理論上，干細胞需要附著在一種營養(yǎng)支架上才能更好生長。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化組織工程中心（TTEC）主任珍妮弗埃里希夫說，“水凝膠”支架在愈合過程中能為細胞提供“營養(yǎng)”，促進健康組織生長，加速傷口愈合。她們在實驗室里和山羊身上進行了多年實驗，以尋找最理想的植入材料，最終選定了一種水凝膠生物材料和一種黏合劑，黏合劑用來使水凝膠牢牢地黏在骨骼上。 研究小組隨后對15位病人進行了首次臨床試驗，通過微骨折術(shù)在受傷軟

30、骨附近的骨骼上打出一些微小的洞，將水凝膠和黏合劑注入其中。為了對照實驗，她們對另外3位病人僅實施了微骨折術(shù)。6個月后，植入物并未產(chǎn)生大的問題。核磁共振顯示，植入凝膠的病人長出了新軟骨，對膝蓋骨骼的平均覆蓋率達到86%，未植入凝膠的病人平均覆蓋率為64%，而且在術(shù)后的6個月中，植入凝膠的病人膝蓋疼痛也大幅度減輕。,可修復(fù)膝蓋軟骨的新型水凝膠材料,“初步研究顯示，植入的生物材料在患者體內(nèi)和在實驗室里一樣表現(xiàn)良好，所以我們希望該方法能成為護理與促進愈合的一種常規(guī)措施?！卑＠锵７蛘f，這一成果還屬于概念論證性實驗，要證明水凝膠的安全有效性和臨床價值，還需要更多時間和更大規(guī)模的實驗。他們已經(jīng)招募到更多病人

31、參與進一步實驗。 埃里希夫還說，研究小組正在開發(fā)下一代移植材料，水凝膠和黏合劑就是其中之一，二者將被整合為一種材料。此外，她們還在研究關(guān)節(jié)潤滑和減少發(fā)炎的技術(shù)。,水凝膠的前沿研究,殼聚糖基自愈性水凝膠 自愈殼聚糖基水凝膠（上：中間打出的孔洞在2小時后自愈）與無自愈的明膠（下）對比實驗。,殼聚糖基自愈性水凝膠,在2012年的生命科學(xué)的論壇上，來自清華大學(xué)化學(xué)系教授危巖課題組的副教授陶磊的匯報提出了一種關(guān)于水凝膠的最新研究成果：以殼聚糖（主要來源為蝦殼、蟹殼等）為主要原料，通過簡單材料合成，制備出具有自愈能力的水凝膠。這一自愈性水凝膠原料價廉易得、制備方法簡單、生物相容性好的特點，恰有望在靶向給藥

32、、可控釋放等方面發(fā)揮作用。 當(dāng)前，在進行傳統(tǒng)靜脈藥物注射時，藥物進入人體血液循環(huán)系統(tǒng)后，需要經(jīng)過心臟、肺、動脈等途徑達到病灶，這一過程造成大量藥物流失，給藥效率較低。同時，高濃度注射藥物時，藥物的副作用不可忽視。此外，頻繁給藥也給病人增加了身體和經(jīng)濟上的負擔(dān)。如果將自愈性水凝膠作為藥物載體，注射到病灶部位，注射過程中破碎的水凝膠迅速實現(xiàn)自修復(fù)，將藥物“固定”在預(yù)期部位，再緩慢釋放，達到治療目的，那么就能夠解決傳統(tǒng)靜脈給藥方法上的不足。,殼聚糖基自愈性水凝膠,實際應(yīng)用中存在的問題： 選擇多肽、蛋白、DNA片段等作為成膠元素，成本比較昂貴。 有些膠不能在生理條件下實現(xiàn)自愈。 生物安全性和生物相容性

33、不太理想等。 自愈性水凝膠在生物刺激條件下的響應(yīng) 課題組將水、維生素B6、木瓜蛋白酶、溶菌酶等分別與其結(jié)合，試圖找到殼聚糖水凝膠在不同生物刺激下的響應(yīng)規(guī)律，所以把水溶性染料作為藥物模型加入水凝膠中，記錄染料在不同生物刺激下的釋放速率。實驗結(jié)果表明在加入維生素B6和木瓜蛋白酶的條件下，水凝膠內(nèi)的藥物釋放速度明顯快于加入水或溶菌酶的對照組。課題組討論認為，這一實驗提供了兩個信息：一是藥物可以實現(xiàn)在生物刺激條件下的可控釋放；二是溶菌酶在這個體系中對殼聚糖幾乎沒有降解作用。,殼聚糖基自愈性水凝膠,溶菌酶是一種蛋白，所以我們想到可以將殼聚糖基水凝膠作為一種蛋白藥物的釋放載體。在記錄蛋白釋放數(shù)據(jù)時，研究人

34、員驚喜地發(fā)現(xiàn)溶菌酶不僅能夠可控釋放，而且釋放前后酶的活性幾乎不變，這證明了這種水凝膠不僅僅能作為小分子藥物的釋放載體，也能作為蛋白等生物大分子藥物的釋放載體。 臨床可行性： 課題組進而將目光轉(zhuǎn)向細胞治療。依舊是用殼聚糖的一個衍生物，加上功能化的聚乙二醇，這次他們把細胞也帶上了。細胞的生存條件更加苛刻，實驗檢驗它能夠否在這種神奇的水凝膠中存活。在室溫、pH值7.0的溫和條件下把細胞、成膠元素相混合，不到1分鐘，包含著細胞的水凝膠就迅速形成了。在激光共聚焦顯微鏡下觀察3D水凝膠中的細胞存活情況，發(fā)現(xiàn)只有極少量的死亡細胞。實驗開始后24小時和72小時的觀察結(jié)果顯示，細胞在水凝膠內(nèi)存活良好，死亡細胞數(shù)

35、量沒有明顯增加。實驗結(jié)果表明這種水凝膠的生物相容性良好，有可能成為細胞治療的新載體。,殼聚糖基自愈性水凝膠,臨床可行性： 課題組進而將目光轉(zhuǎn)向細胞治療。依舊是用殼聚糖的一個衍生物，加上功能化的聚乙二醇，這次他們把細胞也帶上了。細胞的生存條件更加苛刻，實驗檢驗它能夠否在這種神奇的水凝膠中存活。在室溫、pH值7.0的溫和條件下把細胞、成膠元素相混合，不到1分鐘，包含著細胞的水凝膠就迅速形成了。在激光共聚焦顯微鏡下觀察3D水凝膠中的細胞存活情況，發(fā)現(xiàn)只有極少量的死亡細胞。實驗開始后24小時和72小時的觀察結(jié)果顯示，細胞在水凝膠內(nèi)存活良好，死亡細胞數(shù)量沒有明顯增加。實驗結(jié)果表明這種水凝膠的生物相容性良

36、好，有可能成為細胞治療的新載體。,殼聚糖基自愈性水凝膠,會動的水凝膠： 課題組又在實驗中為水凝膠加入了磁性，賦予了這種殼聚糖基自愈性水凝膠行為的可控性。 在殼聚糖溶液中加入生物相容性良好的四氧化三鐵納米顆粒，再加上功能化的聚乙二醇。這種磁性水凝膠就宛如一只“軟體章魚”！在外部磁場的驅(qū)動下，它能夠通過改變自身形狀，移動通過狹窄的空隙。據(jù)了解，制備出同時具有磁性和自愈性的水凝膠尚屬首例。這 項為在智能藥物載體研究方向上打開一條新的道路。,醫(yī)用水凝膠的應(yīng)用進展,藥物控制釋放載體 作為組織填充材料 人工玻璃體 人工軟骨 醫(yī)用輔料 藥物崩解劑 角膜接觸鏡材料 醫(yī)用美容材料 分析和醫(yī)學(xué)診斷,藥物緩釋載體,

37、水凝膠兼具承載藥物、控制藥物釋放速度、驅(qū)動釋放三種功能,它既能調(diào)節(jié)制劑的強度和硬度,又能起到促進分解、賦形的作用,還能遮蔽醫(yī)藥品的苦味和氣味。因此,水凝膠在口服、鼻腔、口腔、直腸、陰道、眼部、注射等給藥途徑具有較大的應(yīng)用潛力。,作為組織填充材料,作為充填材料醫(yī)用聚丙烯酰胺水凝膠已廣泛用于人體各部位。 材料特點：它是一類具有親水基團能被水溶脹但不溶于水的聚合物，水凝膠中的水可使溶于其中的低分子量物質(zhì)從其間滲透擴散，具有膜的特性，類似于含大量水分的人體組織，具有較好的生物相溶性。此外，聚丙烯酰胺水凝膠為大分子物質(zhì)，不吸收、不脫落、不碎裂，在彌散的環(huán)境下能很好保持水分，有較好的粘度，彈性和柔軟度，適

38、合人體組織結(jié)構(gòu)。,作為組織填充材料,目前，一些成年女性為了提升個人女性 魅力而選擇手術(shù)豐胸。手術(shù)豐胸，是對 胸部填充硅膠等制品達到豐胸目的。,天然高強度水凝膠,豐胸充填物,人工玻璃體,人眼正常的玻璃體為凝膠狀，主要成分是水，凝膠的基質(zhì)為膠原和透明質(zhì)酸。玻璃體渾濁和視網(wǎng)膜脫落都可以引起視力下降甚至失明。 人工玻璃體,聚乙烯吡咯烷酮（PVP）水凝膠是第一個用作病變的玻璃體替代物的合成高聚物。作為一種優(yōu)異的病變玻璃體替代物，PVP水凝膠具有良好的生物相溶性和生物物理光學(xué)特性，其網(wǎng)狀支架對眼球內(nèi)的新陳代謝成分具有良好的通透性。另外，PVP水凝膠具有粘彈性，表現(xiàn)出良好的內(nèi)填充作用，可以封閉裂孔，展平視網(wǎng)

39、膜。,人工軟骨,人工軟骨材料-聚乙烯醇水凝膠的研制，用反復(fù)冷凍及真空脫水處理方法獲得的PVA水凝膠材料，其彈性模量和人關(guān)節(jié)軟骨相近，有希望成為理想的人工軟骨材料。PVA水凝膠的高含水性及其特殊的表面結(jié)構(gòu)與天然軟骨組織非常相似，具有良好的的生物相容性和摩擦學(xué)特性，同時該水凝膠具有類似于天然軟骨的多微孔組織，內(nèi)含大量的水，是一種可滲透材料。,關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉凝膠治療中早期骨性關(guān)節(jié)炎,醫(yī)用輔料,敷料的主要類型有兩種：干型如紗布；濕型如水凝膠。PVP水凝膠是一種類似于生命組織的高分子材料，有良好的生物相溶性，不影響生命體的代謝過程，并且代謝產(chǎn)物可通過水凝膠排出，還可根據(jù)需要將不同藥物包埋在水凝膠內(nèi)

40、，藥物可緩慢持續(xù)釋放到病變區(qū)，從而達到治愈傷口或皮膚病的目的。醫(yī)用水凝膠敷料可用于皮膚創(chuàng)傷、皮膚潰瘍（褥瘡、結(jié)核、霉菌、真菌感染等）、燒傷、燙傷及其它皮膚病。,醫(yī)用輔料,理想的燒傷涂敷材料，應(yīng)有一定的柔軟性和機械強度，具有較強的液體吸收能力，能夠透過空氣，但屏蔽細菌，水凝膠容易吸收藥物，并能釋放藥物，不刺激傷口。輻射交聯(lián)或者化學(xué)交聯(lián)的PVP能夠滿足上述要求。國內(nèi)已有學(xué)者成功研制了PVP燒傷涂敷材料。,藥物崩解劑,為避免免醫(yī)藥片劑或者膠囊在生產(chǎn)和運輸過程中碎裂，因此要求有一定的強度。服用后，又要求能夠迅速崩解，被人體吸收。而在醫(yī)藥片劑或者膠囊中加入適量干的PVP凝膠，則在服用后，凝膠吸收體液中的

41、水分而膨脹，在藥劑內(nèi)造成很大的壓力，從而使藥劑迅速崩解，并且有生產(chǎn)和運輸過程中不會碎裂。,角膜接觸鏡材料,角膜接觸鏡俗稱隱形眼鏡，是一 種兼具視力矯正、美容、眼睛防 護和醫(yī)療作用的產(chǎn)品。 最初的角膜接觸鏡是采用-甲基丙烯酸甲酯聚合物材料（PMMA）制造，這是一種硬性角膜接觸鏡，不含水分、不透氣，不能長時間配戴，并且舒適度差。 PVP水凝膠角膜接觸鏡是以PVP共聚物水凝膠作為材料制造的一種軟質(zhì)角膜接觸鏡。優(yōu)點是舒適度高，含水量高，氧氣通過性能好，可以長時間配戴。,醫(yī)用美容材料,全效保濕水凝膠 水凝膠面膜,傷口愈合發(fā)展與水凝膠濕性敷料的優(yōu)異性,傷口愈合發(fā)展的歷史,傳統(tǒng)護理： 18世紀以前，傷口護理

42、主要依靠經(jīng)驗，多使用自然物品 19世紀, 微生物學(xué)家巴斯德 Pasteur 使用干性敷料覆蓋傷口，以保持傷口干燥，避免細菌感染，成為主要的傷口護理原則，開創(chuàng)了干性愈合的先河,干燥環(huán)境可延遲傷口的愈合,傳統(tǒng)傷口處理方法： 保持傷口干燥，促進傷口結(jié)痂,結(jié)痂,粘連傷口,每天更換,疼痛,損傷新生成的肉芽組織,傷口愈合的發(fā)展史,濕性愈合理論： 1962年倫敦大學(xué)的Winter博士首先用動物試驗（豬）證 實，濕性環(huán)境的傷口愈合速度比干性愈合快一倍 1963年Hinman進行人體研究，證實濕性愈合的科學(xué)性。 七十年代“濕性傷口愈合”觀念逐漸被廣泛接受,傷口愈合的發(fā)展史,濕性愈合實踐： 八十年代，誕生了第一代

43、保濕性水膠體敷料。 九十年代， 材料技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生了適應(yīng)傷口愈合不同階段特點，有不同作用的多種敷料。在歐美得到了廣泛的應(yīng)用，用量超過了傳統(tǒng)干性敷料。,水膠顆粒膨脹,吸收傷口滲出物,理想的環(huán)境:,濕度 溫度 PH,管理滲液,半滲透性PU背襯,水和細菌不能進入,水膠顆粒,水 凝 膠,為 愈 合 創(chuàng) 造 了 最 佳 的 環(huán) 境,濕性環(huán)境中的愈合,敷料種類,傳統(tǒng)的敷料從最初的由棉花、軟麻布和亞麻布加工而成的紗布開始 ，逐漸發(fā)展，先后出現(xiàn)了合成纖維紗布（無紡布）、塑料膜性不粘紗布 等干性敷料再到到濕潤性不粘紗布 、半通透性膜(薄膜類敷料) 、泡沫類敷料、 PU泡沫敷料等改進保濕性敷料，再到現(xiàn)在的水凝膠

44、濕性敷料，皮膚創(chuàng)傷敷料的功能逐漸完善。,敷料種類,棉麻紗布 傳統(tǒng)敷料 合成纖維紗布 塑料膜性不粘紗 濕潤性不粘紗 改進性敷料 半通透性膜 皮膚輔料 泡沫類敷料 PU泡沫敷料 水凝膠敷料：海藻酸類、丙烯酸類、殼聚 糖類、透明質(zhì)酸類。 其他類,特點對比,對比 干性敷料 隔離環(huán)境 皮膚無粘連 愈合緩慢，結(jié)疤明顯 粘連皮膚 濕性敷料 暴露空氣中 （二次機械傷害） 快速愈合，疤痕較小,水膠體敷料的作用機理,創(chuàng)面溫度與濕度對促進傷口愈合影響的發(fā)現(xiàn),傳統(tǒng)的觀點認為保持地使創(chuàng)面干燥。創(chuàng)面干燥可以預(yù)防創(chuàng)面感染，因此臨床實踐中常常盡可能然而，1962年Winter博士在動物（豬）實驗中證實了創(chuàng)面在濕性環(huán)境下愈合速

45、度要比干性環(huán)境快一倍。隨后Hinman（1963）博士在人體創(chuàng)面上也得到了同樣的結(jié)果。從而產(chǎn)生一種全新的愈合理論以及由此而產(chǎn)生的新的創(chuàng)面護理用敷料 - 濕性愈合理論和閉合性敷料。 同樣，Lock(1979)證實保持創(chuàng)面局部溫度接近或者恒定在正常的37時，細胞的有絲分裂速度增加108%。傳統(tǒng)創(chuàng)面護理是頻繁更換敷料和用冷溶液沖洗創(chuàng)面，這樣常常是局部溫度比正常體溫低2-5，從而阻礙創(chuàng)面的愈合過程（Johnson, 1988）。,濕性愈合理論,一個真正的濕性環(huán)境是通過在傷口處覆蓋封閉、半封閉的敷料或覆蓋在創(chuàng)面處形成凝膠的覆蓋而形成 。創(chuàng)面的濕度對創(chuàng)面的愈合過程有非常明顯的影響。這一點不僅在動物實驗中得到驗證，而且在幾十年的臨床護理實踐中也得到了肯定,親水性水膠聚合物,吸收,膨脹,凝膠,水 膠 體 的 組 成,濕性愈合理論的優(yōu)點,有利于細胞增殖分化和移行 細胞增殖分化以及酶活性的發(fā)揮都需要水作為介質(zhì)，因此，濕潤的環(huán)境下能保持細胞和酶的活性，這些將有助于創(chuàng)面的愈合；同時，細胞在濕潤環(huán)境下更能快速移行。,濕