1、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析,中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)與流行病學(xué)系 郭艷,2020/10/6,1,目錄,一、概述 二、數(shù)據(jù)核查 三、統(tǒng)計(jì)分析集 四、病例入組與試驗(yàn)完成情況 五、基線特征描述 六、有效性評(píng)價(jià) 七、安全性評(píng)價(jià) 八、結(jié)論,2020/10/6,2,數(shù)據(jù)分析基于臨床試驗(yàn)方案 要點(diǎn)： 試驗(yàn)完成情況總結(jié) 藥物/器械試驗(yàn)結(jié)果的有效性、安全性評(píng)價(jià),一、概述,2020/10/6,3,統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的主要內(nèi)容,試驗(yàn)?zāi)康?總體設(shè)計(jì) 評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法 統(tǒng)計(jì)分析方法 統(tǒng)計(jì)分析集 有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià) 結(jié)論,2020/10/6,4,報(bào)告撰寫(xiě)流程,2020/10/6,5,1. 核查內(nèi)容：數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛

2、盾等 2. SAS程序核查后，人工校對(duì)（主要指標(biāo)） 3.盲態(tài)審核后，鎖定數(shù)據(jù)、揭盲 數(shù)據(jù)鎖定時(shí) 組別（A/B組） 分析結(jié)束時(shí) 組別（ 試驗(yàn)/對(duì)照）,二、數(shù)據(jù)核查,二次揭盲,2020/10/6,6,統(tǒng)計(jì)分析集確定原則: ITT(Intention to Treatment):意向性治療原則 PP(Per-Protocol):符合方案原則 *數(shù)據(jù)集定義在揭盲前,三、統(tǒng)計(jì)分析集,2020/10/6,7,FAS/ PPS /SS,全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）：指盡可能接近符合意向性治療原則的受試者集 符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依從于試驗(yàn)方案的

3、受試者集，全分析集的子集 安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）：包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者集,2020/10/6,8,所有療效指標(biāo)分別用全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）分析 -一般以FAS的結(jié)論為主 安全性分析采用安全性數(shù)據(jù)集（SS）,2020/10/6,9,各中心入組及完成試驗(yàn)的病例數(shù) 各數(shù)據(jù)集（FAS、PPS、SS）的構(gòu)成描述 脫落、剔除病例清單 觀測(cè)指標(biāo)缺失清單,四、病例入組與試驗(yàn)完成情況,2020/10/6,10,例 入組病例及安全性、有效性分析集,2020/10/6,11,試驗(yàn)期間脫落病例清單,2020/10/6,12,未進(jìn)入FAS、PPS人群者清單,20

4、20/10/6,13,2020/10/6,14,基線定義為隨機(jī)入組時(shí)間 病例特征一般包括：人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動(dòng)情況、疾病情況等 分中心 /處理組別進(jìn)行描述 基線描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集,五、基線特征描述,2020/10/6,15,基線描述的統(tǒng)計(jì)指標(biāo),定量資料： 正態(tài)-均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小、最大值 非正態(tài)-中位數(shù)、四分位數(shù)間距、最小、最大值 定性資料： 各分類頻數(shù)(陰性數(shù)、陽(yáng)性數(shù))、構(gòu)成比 等級(jí)資料： 各等級(jí)頻數(shù)、構(gòu)成比,2020/10/6,16,入組病例人口學(xué)特征,腫瘤分化程度,中分化n(%),高分化n(%),合計(jì),2020/10/6,17,6.1 概述 6.2 有效性分析內(nèi)容 6.3 中心效應(yīng)

5、 6.4 亞組分析,六、有效性分析,2020/10/6,18,6.1 概述,分別分析主要、次要療效指標(biāo) 分別對(duì)FAS數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析 包括統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)推斷,2020/10/6,19,6.2 有效性分析內(nèi)容,統(tǒng)計(jì)描述：按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)、前后差值等描述 統(tǒng)計(jì)推斷：按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)等比較 結(jié)果報(bào)告： 假設(shè)檢驗(yàn)類型（等效/優(yōu)效/非劣效，單側(cè)/雙側(cè)） 統(tǒng)計(jì)分析方法 參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間、P值,2020/10/6,20,假設(shè)檢驗(yàn)類型,優(yōu)效(Superiority): “試驗(yàn)組(E)優(yōu)于對(duì)照組(C )” 等效(Equivalence): “試驗(yàn)組(E)與對(duì)照組(C )相當(dāng)” 非劣效(Non

6、-inferiority ): “試驗(yàn)組(E) 比對(duì)照組(C ) 差但不多”,2020/10/6,21,不同假設(shè)檢驗(yàn)類型的結(jié)論,非劣效性檢驗(yàn)： 97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥） - P 0.025， 無(wú)法判斷試驗(yàn)藥是否不差于陽(yáng)性對(duì)照藥 注： 代表有臨床意義的差異,2020/10/6,22,等效性檢驗(yàn)： - P1 0.025或 P2 0.025 無(wú)法判斷A藥是否等效于B藥,2020/10/6,23,優(yōu)效性檢驗(yàn)： 97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥） P 0.025， 無(wú)法判斷試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥,2020/10/6,24,注意,療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)必須與試驗(yàn)方案一致 療效的比較應(yīng)該考慮協(xié)變量影

7、響 (年齡,性別,病情,病程,中心效應(yīng)),2020/10/6,25,常用統(tǒng)計(jì)分析方法,2020/10/6,26,1）試驗(yàn)組與對(duì)照組療前各指標(biāo)的同質(zhì)性比較 定量資料用 t 檢驗(yàn) 定性資料用 2 檢驗(yàn), 或確切概率 等級(jí)資料用Wilcoxon檢驗(yàn),平行對(duì)照資料分析思路,2020/10/6,27,2）各指標(biāo)療前與療后的比較,定量資料用配對(duì) t 檢驗(yàn) 定性資料用2 檢驗(yàn)或確切概率 等級(jí)資料用符號(hào)秩和檢驗(yàn),2020/10/6,28,3）各組各指標(biāo)療前與療后差值的比較,定量資料用t檢驗(yàn) 等級(jí)資料用Wilcoxon檢驗(yàn),2020/10/6,29,有效性評(píng)價(jià)舉例(定量指標(biāo)),基線和不同訪視點(diǎn)及其變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描

8、述，計(jì)算例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值 協(xié)方差分析模型對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)變化進(jìn)行組間比較，考慮基線、分組、中心的作用, 計(jì)算各組均數(shù) 、95% CI 各中心結(jié)果的一致性檢驗(yàn)：模型中增加分組與中心交互項(xiàng) 對(duì)每組各指標(biāo)治療前后變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較,2020/10/6,30,評(píng)價(jià)某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、非劣效、多中心臨床研究 整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程歷時(shí)18周，其中藥物治療16周 以16周測(cè)定的HbA1c 相對(duì)基線(0周)變化值作為主要療效指標(biāo)。 根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)規(guī)定，如果試驗(yàn)組HbA1c不比陽(yáng)性對(duì)照藥差0.3，即可判定試驗(yàn)藥有效,例,2020/10/6,31,1）主要療效指標(biāo)治療前后

9、變化,2020/10/6,32,2）各中心主要療效指標(biāo)治療前后變化,3）主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析,2020/10/6,34,4）主要療效指標(biāo)有效性分析,2020/10/6,35,有效性判定: 試驗(yàn)組 對(duì)照組差值的 95% CI,不支持非劣,支持非劣,支持優(yōu)效,注：此處療效指標(biāo)（終點(diǎn)-基線)為負(fù)數(shù)，越小代表療效越好,2020/10/6,36,6.3 中心效應(yīng),定義：試驗(yàn)效應(yīng)在不同中心存在差異 檢驗(yàn)是否存在中心效應(yīng) 校正中心效應(yīng)： 定量-協(xié)方差分析 定性-CMH檢驗(yàn) 生存分析資料-Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型,2020/10/6,37,例,2020/10/6,38,有效率的評(píng)價(jià),中心間有效率一致性- Bre

10、slow-Day檢驗(yàn) DF=4, P=0.7037，各中心有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 校正中心效應(yīng)-CMH檢驗(yàn) DF=1, P0.001，扣除中心效應(yīng)后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組的有效率高于安慰劑對(duì)照組。,2020/10/6,39,6.4 亞組分析,探索性：事先無(wú)計(jì)劃 驗(yàn)證性：方案中預(yù)先計(jì)劃 方可做為申報(bào)注冊(cè)依據(jù) 常見(jiàn)亞組：病情輕重、疾病亞型等 注意事項(xiàng)：事先明確計(jì)劃 保證檢驗(yàn)功效 檢驗(yàn)水準(zhǔn)適當(dāng)調(diào)整（多次比較),2020/10/6,40,不良事件清單：與治療關(guān)系，嚴(yán)重程度，時(shí)間，轉(zhuǎn)歸等 比較不良事件發(fā)生率 包含因不良事件而退出的病例,七、安全性分析,2020/10/6,41

11、,不良反應(yīng)清單,編號(hào) 年齡 性別 中心 組別 不良 嚴(yán)重 與試驗(yàn) 出現(xiàn) 消失 反應(yīng) 程度 的關(guān)系 時(shí)間 時(shí)間 48 51 男 1 試驗(yàn)藥 疼痛 中 可能 開(kāi)始 2周 49 24 女 2 安慰劑 皮疹 輕 可能無(wú) 開(kāi)始 3周 112 43 女 2 試驗(yàn)藥 嘔吐 中 極可能 1周 停藥后 139 68 男 3 試驗(yàn)藥 疼痛 中 可能 開(kāi)始 4周 . .,2020/10/6,42,不良事件發(fā)生率比較,時(shí)間 組別 病例數(shù) 發(fā)生數(shù) 發(fā)生率% 確切概率 2周 安慰劑 112 12 10.71 0.029 試驗(yàn)藥 110 3 2.73 4周 安慰劑 110 8 7.27 0.376 試驗(yàn)藥 104 4 3.85 8周 安慰劑 105 7 6.25 0.338 試