1、侵襲性肺部真菌感染經(jīng)驗性治療進展,1,-1-,北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸科 徐作軍,發(fā)病率升高的原因,2,念珠菌屬感染已名列美國院內血流感染第四名,Clin Infect Dis. 2004;39:309-17.,BSI=血流感染,美國SCOPE研究中1995-2002年期間數(shù)據(jù) (49家醫(yī)院24,179個病例),-3-,3,侵襲性念珠菌病的累積發(fā)生率呈持續(xù)增長態(tài)勢,CPHA=醫(yī)院與專業(yè)活動委員會； CDC=疾病預防控制中心； NHDS=美國國立醫(yī)院出院調查,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,侵襲性真菌病的累積發(fā)生

2、率,-4-,4,法蘭克福/美因河：2707 例尸檢中IFIs患者221例 IFIs增多從 6.6% (1993-1996年) 上升到 10.4% (2001-2005年),Lehrnbecher T et al - Journal of Infection 2010;61:259-265,尸檢侵襲性真菌感染流行病學的趨勢,5,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,2004-2008年期間美國院內侵襲性真菌病病原體的分布,*其它酵母包括6例馬拉色菌屬 ，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌

3、*其它霉菌包括2例支頂孢菌，9例交鏈孢霉，3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌，13例賽多孢子菌， 6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉,念珠菌屬與曲霉菌屬已成為院內侵襲性真菌感染的首要病原體,-6-,6,侵襲性念珠菌病的發(fā)生率與首次暴露的死亡率均居IFI之首,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,侵襲性真菌病的發(fā)生率與首次暴露的死亡率,-7-,7,肺部是侵襲性真菌感染最常見的部位,-8-,劉永碧等。中華醫(yī)院感染學雜志 1998;8(1):31-2.,老年(60歲)患者 (n=156),中青年患者 (n=124

4、),一項對280例深部念珠菌感染患者的研究,8,我國肺真菌病現(xiàn)狀十年多中心回顧性研究,研究組織者：中華醫(yī)學會呼吸病學分會組織 研究設計：多中心回顧性研究 研究目的：旨在了解我國主要肺真菌病的種類、臨床微生物學及影像學特征等 研究對象：1998年1月-2007年12月期間，我國10個城市16個中心所有滿足診斷標準的474名肺真菌病患者,中華結核和呼吸雜志 2011;34(2):86-90.,-9-,9,曲霉菌屬與念珠菌屬位居中國肺真菌病病原菌之首,中華結核和呼吸雜志 2011;34(2):86-90.,-10-,10,近10年來肺念珠菌病的構成比有所上升,中華結核和呼吸雜志 2011;34(2)

5、:86-90.,-11-,11,肺念珠菌感染的臨床預后比肺曲霉菌感染更不容樂觀,-12-,中華結核和呼吸雜志 2011;34(2):86-90.,診斷IFD的三個級別,注：原發(fā)性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）,中華醫(yī)學會呼吸病分會專家共識 IPFI分級診斷標準,Unreliable often made post-mortem Blood culture often no fungaemia Radiology CT may not be classical ELISA high level of false negatives/positives PCR pr

6、omising results but still unvalidated Histology frequently impossible to obtain,現(xiàn)行IFI指南的診斷模式在臨床實際應用中的困難,念珠菌血癥的診斷臨床中被延誤23-52小時,Horvath LL, George BJ. JCM. 2004;42:115-8.,首發(fā)癥狀到血培養(yǎng)的獲得 _ (無可獲取數(shù)據(jù)；估計時間：0-2小時）,血培養(yǎng)的配送及實驗室操作過程 _ (無可獲取數(shù)據(jù)；估計時間：1-8 小時),培養(yǎng)時間 _ (平均: 21-34 小時)1,革蘭染色及報告 _ (無可獲取數(shù)據(jù)；估計時間：1-8 小時),總體估計延

7、誤時間達到: 23-52 小時,需氧菌 厭氧菌 真菌 BACTEC 9240 血培養(yǎng)系統(tǒng),需氧菌 厭氧菌 真菌 BacT/ALERT 3D血培養(yǎng)系統(tǒng),-16-,目前的診斷手段無法滿足臨床需求,IFI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性1 病原體檢出需一定的時間 1 目前尚缺乏簡便、快速、敏感、特異且臨床廣泛適用的IFI診斷方法 2,臨床治療被延遲,-17-,1.中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內科雜志.2010;49(5):451-4. 2. 鐘南山, 葉楓. 中華結核和呼吸雜志 2006;29(5):289-90.,高院內感染率:真菌是院內感染常見微生物:血液感染的第四位 高死亡率：念珠菌病病死率40%（5

8、5%-70%） 低臨床診斷率：約有高達85%的播散性念珠菌病患者無法獲得及時和正確的診斷 低實驗室診斷率:約有高達50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來,IFD的診治現(xiàn)狀：兩高兩低,經(jīng)驗性抗真菌治療的概念,目的: 避免延遲治療導致病死率增加 時機: 達到擬診標準即開始抗真菌治療 適用人群(同時滿足以下條件) 免疫缺陷(包括長期接受大劑量激素治療) 不明原因發(fā)熱 適當?shù)膹V譜抗生素治療無效 抗真菌藥物選擇 綜合考慮廣譜、安全和效價比等因素,經(jīng)驗性治療,嚴格掌握經(jīng)驗性治療的適應征 注意區(qū)分原發(fā)感染與繼發(fā)感染、社區(qū)感染與醫(yī)院感染 不能因為經(jīng)驗性治療而忽視對致病原的分析和檢

9、查 經(jīng)驗性治療應遵循快速、廣譜、足量的原則 重視基礎疾病的治療，盡快消除危險因素、恢復免疫功能,經(jīng)驗性抗真菌治療中應注意的幾個問題,經(jīng)驗性治療的時機,針對的是擬診IFI的患者 爭論多、難掌握、很重要 ICU患者一旦感染IFI，則病情的危重度和高死亡率 ，令經(jīng)驗性治療的地位極為重要 高危+臨床表現(xiàn)，但尚無真菌感染證據(jù) 存在高危因素的病人在進入危險期時開始 長時間、嚴重的粒缺 持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效或起初有效但3-7d后再發(fā)熱 侵襲性真菌感染不能被排除,-22-,Clinical Infectious Diseases 2004;39:S38-43,經(jīng)驗性治療與侵襲性念珠菌感染死亡

10、獨立相關,Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007;60:6138,侵襲性念珠菌感染患者死亡率危險因素的回歸分析,-23-,23,卡泊芬凈治療的啟動時機是侵襲性念珠菌病治療預后的預測因子,JAC. 2010;65(8):1765-70,美國3個醫(yī)療中心2004年1月2007年12月期間 侵襲性念珠菌病患者的一項回顧性隊列研究,盡早啟動卡泊芬凈 對治療應答的影響,P=0.006,關于侵襲性念珠菌病治療療效差的 多變量建模及逆向逐步回歸方法分析結果,-24-,24,Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005;

11、49:3640-5,早期經(jīng)驗性抗真菌治療有效減少念珠菌血癥患者死亡率,回顧性隊列分析157例念珠菌血癥患者,-25-,抗真菌治療的延遲時間（小時）,抗真菌治療的延遲時間（小時）,住院死亡率 (%),n=9,n=10,n=86,n=52,60%,25,患者總生存率經(jīng)驗治療顯著優(yōu)于搶先治療,Pagano L, et al. Haematologica. 2011;96(9):1366-70.,P=0.002,P=0.002,經(jīng)驗治療,經(jīng)驗治療,搶先治療,搶先治療,Kaplan-Meier 生存曲線,397例進行化療的惡性血液病持續(xù)發(fā)熱和 疑似侵襲性真菌病的患者90天的總生存率,321例一線治療AM

12、L患者 90天的總生存率,-26-,意大利Hema e-Chart登記表數(shù)據(jù)分析經(jīng)驗性治療 與搶先治療在中性粒細胞減少血液高危病患者預后的影響,經(jīng)驗性治療：對于已接受適當抗生素治療，但仍持續(xù)發(fā)熱且未知感染病原體的中性粒細胞減少的患者給予抗真菌治療 搶先治療：指對于實驗室檢測或影像學指標提示侵襲性真菌病，但尚無確切的組織病理學或臨床亞組的定植證據(jù)的亞組患者給予抗真菌治療。這一亞組患者包括發(fā)熱伴多點念珠菌屬菌株的定植（多重、非連續(xù)人體部位的定植）。,26,經(jīng)驗性治療的藥物選擇,個體化治療 需考慮患者的感染危重程度，APACHE評分 需考慮可能的病原真菌 需考慮患者預防用藥的種類 藥物的抗菌譜、安全

13、性和效價比等 對臟器功能的影響,-27-,27,Towards a recommendation of drugsfor empirical antifungal therapy,28,Crit Care Med 2009;37:1612-8.,唑類廣泛使用導致念珠菌株屬的耐藥性增加,氟康唑對非白念珠菌耐藥率較高， 唑類暴露后的耐藥率顯著增加,-29-,29,對氟康唑不敏感的念珠菌株對伏立康唑的藥敏數(shù)據(jù),Pfaller MA, JCM, 2010;8(4):136677,全球念珠菌監(jiān)測體外藥敏數(shù)據(jù)(1997-2007),ARTEMIS全球念珠菌監(jiān)測結果證實：對氟康唑不敏感的念珠菌株對伏立康唑也

14、不敏感,氟康唑與伏立康唑交叉耐藥比例高,-30-,R=耐藥 SDD=劑量依賴型敏感,IDSA 指南推薦： 唑類預防使用過的患者，不建議再繼續(xù)使用唑類,30,J Clin Microbio 2009;47(10):31853190.,2001-2007年美國醫(yī)療機構念珠菌血流感染的病原體藥敏檢測結果,與唑類相比，卡泊芬凈對光滑念珠菌敏感性優(yōu)勢更明顯,-31-,31,2009 IDSA 指南: 突出了棘白菌素類的重要性 !,Clinical Infectious Diseases 2009;48;503-35,念珠菌病管理臨床實踐指南IDSA 2009年更新,32,2011年最新歐洲念珠菌病指南E

15、SCMID,不再推薦使用 傳統(tǒng)的兩性霉素B !,33,念珠菌血癥的靶向治療：唑類,2011年 念珠菌病 ESCMID診治療南,氟康唑 不太推薦!,34,念珠菌血癥的靶向治療：棘白菌素類,棘白菌素類 強烈推薦！,2011年 念珠菌病 ESCMID診治療南,35,Cornely OA et al. 21st ECCMID, Milano 20011 /escmid_library/online_lecture_library/eccmid/21st_eccmid27th_icc_2011_milan/educational_workshops_2011/,非

16、中性粒細胞減少患者的念珠菌病治療(ESCMID指南 2011),36,非中性粒細胞減少或念珠菌血癥 ESCMID vs IDSA 指南,37,2011 ATS指南推薦卡泊芬凈為念珠菌病的首選治療,Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128,-38-,38,指南推薦：卡泊芬凈為經(jīng)驗性治療及確診IFI治療的一線選擇,1.中國實用內科雜志 2007;27(20):1573-5; 2.Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35; 3.熱病-桑福德抗微生物治療指南(新譯第40版)(2010-2011); 4.BCSH Date for g

17、uideline review. 2010; 5. Bone Marrow Transplantation 2011;46,:709-8,-39-,39,最新循證再次驗證 卡泊芬凈是經(jīng)驗性抗真菌治療的一線選擇， 卡泊芬凈的啟動時機直接影響侵襲性念珠菌病的轉歸,卡泊芬凈不再是經(jīng)驗性治療的補救之選,及時啟動有效的經(jīng)驗性抗真菌治療， 對臨床預后產(chǎn)生決定性的影響。,卡泊芬凈通常被認為是 真菌感染首次治療(氟康唑等)效果不佳時的補救治療藥物。,-40-,40,卡泊芬凈 IPFI經(jīng)驗性治療,-41-,41,卡泊芬凈獨特殺菌機制,Kartsonis NA. Presented at the 12th Eur

18、opean Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,多烯類:兩性霉素B 作用機制：與麥角固醇結合 作用靶點：細胞膜,麥角甾醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,-(1,3) -葡聚糖合成酶,GS,棘白菌素 :卡泊芬凈、米卡芬凈 作用機制：抑制葡聚糖合成酶 作用靶點：細胞壁,氮唑類:氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑 作用機制：抑制負責麥角固醇合成的CYP-450酶 作用靶點：細胞膜,真菌細胞壁,真菌細胞膜 磷脂雙分子層,-42-,42,電

19、鏡照片：白色念珠菌暴露于 (A) 對照； (B)卡泊芬凈，濃度=80% MIC；(C)卡泊芬凈，濃度=100% MIC。 比例尺為1 mm,Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999;33:7580,體外試驗顯示卡泊芬凈對念珠菌有明確的殺傷作用,-43-,43,卡泊芬凈的抗真菌譜更廣,.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html,R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴敏感; V:多變,-44-,卡泊芬凈的

20、抗菌療效 無論非白念珠菌與白念珠菌均具有顯著療效,Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(5):1864-71,-45-,45,卡泊芬凈，肺組織濃度高,-46-,Int J Antimicrob Agents. 2009;34(5):491-2,46,卡泊芬凈有效治療肺部侵襲性真菌感染,-47-,意大利一項開放性非對照研究,Eur J Haematol 2005;75(3):227-33.,(18/32),(3/7),(15/25),47,卡泊芬凈，有效治療老年IFI,-48-,-48-,3個卡泊芬凈作為目標治療或經(jīng)驗治療研究的 一項回顧性分析,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(8):663