1、第九章 醫(yī)用高分子材料,一、生物醫(yī)用材料的定義（Biomedical materials）,對(duì)生物體進(jìn)行診斷、治療和置換損壞組織、器官或增進(jìn)其功能的材料。,9.1 概述,按材料來(lái)源分,（1） 醫(yī)用金屬和合金。主要用于承力的骨、關(guān)節(jié)和牙等硬組織的修復(fù)和替換。不銹鋼、鈷基合金、鈦及鈦合金是目前醫(yī)用合金的三大支柱。醫(yī)用合金還有鉭、鈮和貴金屬等。 （2） 醫(yī)用高分子生物材料。高分子化合物是構(gòu)成人體絕大部分組織和器官的物質(zhì)，醫(yī)用高分子生物材料包括合成（如：聚酯、硅橡膠）和天然高分子（如：膠原、甲殼素）。近來(lái)，生物降解高分子材料得到重視。 （3） 醫(yī)用生物陶瓷。有惰性生物陶瓷和活性生物陶瓷（羥基磷灰石陶瓷

2、、可吸收磷酸三鈣陶瓷等） （4） 醫(yī)用生物復(fù)合材料。如羥基磷灰石涂復(fù)鈦合金，炭纖維或生物活性玻璃纖維增強(qiáng)聚乳酸等高分子材料。 （5） 生物衍生材料。這類(lèi)材料是將活性的生物體組織，包括自體和異體組織，經(jīng)處理改性而獲得的無(wú)活性的生物材料。,二、生物醫(yī)用材料的分類(lèi),生物衍生材料,取自患者自體的組織 例如：采用自身隱靜脈作為冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的血管替代物 取自其他人的同種組織 例如：利用他人角膜治療患者的角膜疾病 來(lái)自其它動(dòng)物的異種組織 例如：采用豬的心臟瓣膜代替人的心臟瓣膜，治療心臟病等。,聚四氟乙烯,人工關(guān)節(jié),例如： 德國(guó)產(chǎn)品 UHMWPE材料,ISO5834-2 ASTM F648 可用為人工關(guān)節(jié)、

3、人工骨骼植入人體 極低的能耗 ,人工心臟瓣膜,組織工程人工骨缺損修復(fù)示意圖,三、生物醫(yī)用高分子材料,分類(lèi) 用途 制備,按用途分類(lèi),手術(shù)治療用高分子材料 縫合線，黏膠劑，止血?jiǎng)?，各種導(dǎo)管，引流管，一次性輸血輸液器材 藥用及藥物傳遞用高分子材料 靶向性高分子載體（肝靶向性，腫瘤靶向性），高分子藥物（干擾素，降膽敏），高分子控制釋放載體（膠囊，水凝膠，脂質(zhì)體） 人造器官或組織 人造皮膚，血管，骨，關(guān)節(jié)，腸道，心臟，腎等,1. 分類(lèi),制備生物醫(yī)用高分子材料？,化學(xué)家合成原始材料并檢測(cè)各項(xiàng)理化指標(biāo) 生物學(xué)家檢測(cè)材料生物毒性及生物相容性 醫(yī)學(xué)家做臨床動(dòng)物試驗(yàn)-人體試驗(yàn) 化學(xué)工程師制造生物醫(yī)用高分子材料 臨

4、床應(yīng)用,化學(xué)家來(lái)做第一步,2. 生物醫(yī)用材料市場(chǎng)發(fā)展概況,全球生物醫(yī)用材料市場(chǎng),我國(guó)生物醫(yī)學(xué)材料的生物醫(yī)學(xué)工程產(chǎn)業(yè)的市場(chǎng)增長(zhǎng)率高達(dá) 28(全球市場(chǎng)增長(zhǎng)率20%),居全球之首。 我國(guó)人工關(guān)節(jié) 替換年增長(zhǎng)率高達(dá)30，遠(yuǎn)高于美國(guó)的4。 -國(guó)家科技部資料,中國(guó)生物醫(yī)用材料市場(chǎng),775萬(wàn)肢殘患者和每年新增的300萬(wàn)骨損傷患者 -需要大量骨修復(fù)材料 2000萬(wàn)心血管病患者 -每年需要24萬(wàn)套人工心瓣膜 腎衰患者 -每年需要12萬(wàn)個(gè)腎透析器 ,3. History of polymeric biomaterials 1943年 賽璐珞薄膜開(kāi)始用于血液透析 1949年 美國(guó)首先發(fā)表了醫(yī)用高分子的展望性論文。在

5、文章 中，第一次介紹了利用PMMA作為人的頭蓋骨、關(guān) 節(jié)和股骨，利用聚酰胺纖維作為手術(shù)縫合線的臨床 應(yīng)用情況。50年代，有機(jī)硅聚合物被用于醫(yī)學(xué)領(lǐng) 域，使人工器官的應(yīng)用范圍大大擴(kuò)大，包括器官替 代和整容等許多方面。,Drug controlled release,Tissue engineering,Gene therapy,此后，一大批人工器官在50年代試用于臨床。 如人工尿道（1950年）、人工血管（1951年）、 人工食道（1951年）、人工心臟瓣膜（1952）、 人工心肺（1953年）、人工關(guān)節(jié)（1954年）、人 工肝（1958年）等。進(jìn)入60年代，醫(yī)用高分子材 料開(kāi)始進(jìn)入一個(gè)嶄新的發(fā)展

6、時(shí)期。,1960s 可生物降解聚合物，如：Polylactide(PLA) 1970-80s 隱形眼鏡（Contact lens），藥物控制釋放(drug controlled release) 1990s- 聚合物在生物醫(yī)用材料中的占有率超過(guò)一半,高分子材料雖然不是萬(wàn)能的，不可能指望它解 決一切醫(yī)學(xué)問(wèn)題，但通過(guò)分子設(shè)計(jì)的途徑，合成出 具有生物醫(yī)學(xué)功能的理想醫(yī)用高分子材料的前景是 十分廣闊的。有人預(yù)計(jì)，在21世紀(jì)，醫(yī)用高分子將 進(jìn)入一個(gè)全新的時(shí)代。除了大腦之外，人體的所有 部位和臟器都可用高分子材料來(lái)取代。仿生人也將 比想象中更快地來(lái)到世上。,（Requirements for biomedi

7、cal polymers） Basic requirements 安全性Biocompatibility/Biostability / Biodegradability 滅菌性Sterilizability,4. 醫(yī)用高分子材料的要求,Requirements for biomedical polymers Other requirements according to specific applications 加工成型性machine-shaping properties 機(jī)械性能與穩(wěn)定性Mechanical properties 環(huán)境敏感性Environmental sensitivit

8、y 表面性能與結(jié)構(gòu)多空性Surface properties/Porosity 親疏水性Hydrophilicity / hydrophobicity , 不會(huì)致癌 根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，人體致癌的原因是由 于正常細(xì)胞發(fā)生了變異。當(dāng)這些變異細(xì)胞以極其迅 速的速度增長(zhǎng)并擴(kuò)散時(shí)，就形成了癌。而引起細(xì)胞 變異的因素是多方面的，有化學(xué)因素、物理因素， 也有病毒引起的原因。,安全性,具有良好的血液相容性 當(dāng)高分子材料用于人工臟器植入人體后，必然要長(zhǎng)時(shí)間與體內(nèi)的血液接觸。因此，應(yīng)用高分子對(duì)血液的相容性是所有性能中最重要的。,通常，當(dāng)人體的表皮受到損傷時(shí)，流出的血液會(huì)自動(dòng)凝固，稱(chēng)為血栓。 血液相容性指材料在

9、體內(nèi)與血液接觸后不發(fā)生凝血、溶血現(xiàn)象，不形成血栓。 實(shí)際上，血液在受到下列因素影響時(shí)，都可能發(fā)生血栓： 血管壁特性與狀態(tài)發(fā)生變化； 血液的性質(zhì)發(fā)生變化； 血液的流動(dòng)狀態(tài)發(fā)生變化。, 具有良好的組織相容性 有些高分子材料本身對(duì)人體有害，不能用作醫(yī)用材料。而有些高分子材料本身對(duì)人體組織并無(wú)不良的影響，但在合成、加工過(guò)程中不可避免地會(huì)殘留一些單體，或使用一些添加劑。當(dāng)材料植入人體以后，這些單體和添加劑會(huì)慢慢從內(nèi)部遷移到表面，從而對(duì)周?chē)M織發(fā)生作用，引起炎癥或組織畸變，嚴(yán)重的可引起全身性反應(yīng)。,滅菌性,高分子材料在植入體內(nèi)之前，都要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的 滅菌消毒。目前滅菌處理一般有三種方法：蒸汽滅 菌、化學(xué)滅菌

10、、射線滅菌。國(guó)內(nèi)大多采用前兩種 方法。因此在選擇材料時(shí)，要考慮能否耐受得了。,能經(jīng)受必要的清潔消毒措施而不產(chǎn)生變性,機(jī)械強(qiáng)度,表9-1 高分子材料在狗體內(nèi)的機(jī)械穩(wěn)定性,5. 材料界面性質(zhì)對(duì)血液相容性的關(guān)系,材料界面性質(zhì)與血液界面性能的不同可能造成吸附改變蛋白質(zhì)的形狀以及排列，產(chǎn)生溶血、凝血或者血栓 改善措施 強(qiáng)親水或強(qiáng)疏水表面 親水或疏水微相分離的聚合物 表面引入生物相容性物質(zhì)（肝素、白蛋白等） 引入負(fù)離子（血液中多組分呈負(fù)電性） 生成偽內(nèi)膜,高分子材料表面親/疏水性的改善,強(qiáng)疏水：對(duì)血液成分吸附能力小，因此血液相容性好，如：聚四氟乙烯 強(qiáng)親水：吸水后與血液表面性能接近，減小對(duì)蛋白質(zhì)的吸附，如

11、：聚氧化乙烯（非常重要的抗凝血材料） 添加聚氧化乙烯（分子量6000）于凝血酶溶液中，可防止凝血酶對(duì)玻璃的吸附。,通過(guò)接枝改性調(diào)節(jié)高分子材料表面分子結(jié)構(gòu)中的親水基團(tuán)與疏水基團(tuán)的比例，使其達(dá)到一個(gè)最佳值，也是改善材料血液相容性的有效方法。,制備具有微相分離結(jié)構(gòu)的材料 研究發(fā)現(xiàn)，具有微相分離結(jié)構(gòu)的高分子材料對(duì) 血液相容性有十分重要的作用。,它們基本上是嵌段共聚物和接枝共聚物。其中研究得較多的是聚氨酯嵌段共聚物，即由軟段和硬段組成的多嵌段共聚物，其中軟段一般為聚醚、聚丁二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成連續(xù)相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。,美國(guó)Ethicon公司推薦的四種醫(yī)用聚醚氨酯：Biom

12、er，Pellethane，Tecoflex和Cardiothane基本上都屬于這一類(lèi)聚合物。,原因被認(rèn)為是親水和疏水的蛋白質(zhì)被吸附于不同的微相區(qū)間，不會(huì)激活血小板表面的糖蛋白，血小板的特異識(shí)別功能表現(xiàn)不出來(lái)。,高分子材料的肝素化 肝素是一種硫酸多糖類(lèi)物質(zhì)（見(jiàn)下式），含有SO3-，COO-及NHSO3-等功能基團(tuán)。是最早被認(rèn)識(shí)的天然抗凝血產(chǎn)物之一。,將肝素通過(guò)接枝方法固定在高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的抗凝血性改變的重要途徑。在高分子材料結(jié)構(gòu)中引入肝素后，在使用過(guò)程中，肝素慢慢地釋放，能明顯提高抗血栓性。,人工合成的仿肝素共聚物，同樣具有較好的抗凝血功能,使材料表面帶上負(fù)電荷的基

13、團(tuán),例如：將芝加哥酸（1-氨基-8-萘酚-2, 4-二磺酸萘）（見(jiàn)下式）引入聚合物表面后，可減少血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。,材料表面?zhèn)蝺?nèi)膜化 人們發(fā)現(xiàn)，大部分高分子材料的表面容易沉漬 血纖蛋白而凝血。如果有意將某些高分子的表面制 成纖維林立狀態(tài)，當(dāng)血液流過(guò)這種粗糙的表面時(shí)， 迅速形成穩(wěn)定的凝固血栓膜，但不擴(kuò)展成血栓，然 后誘導(dǎo)出血管內(nèi)皮細(xì)胞。這樣就相當(dāng)于在材料表面 上覆蓋了一層光滑的生物層偽內(nèi)膜。這種偽內(nèi)膜 與人體心臟和血管一樣，具有光滑的表面，從而達(dá) 到永久性的抗血栓。,9.2 生物惰性醫(yī)用高分子材料,聚氯乙烯 有機(jī)硅類(lèi)滌綸 聚四氟乙烯 聚丙烯 高密度聚乙烯 聚丙烯酸酯類(lèi)

14、聚氨酯 室溫固化環(huán)氧樹(shù)酯 精制天然橡膠 無(wú)機(jī)高分子聚磷腈,表9-2 用于人工臟器的部分高分子材料,表9-2 用于人工臟器的部分高分子材料,Biodegradable polymers,Aliphatic polyesters,Aliphatic polycarbonates,聚乳酸,聚2-羥基乙酸,9.3 可降解生物高分子材料（biodegradable polymers）,結(jié)構(gòu)與性能 合成 應(yīng)用,合成可降解高分子材料,（synthetic biodegradable polymers）,聚酯 聚碳酸酯 聚磷酸酯 聚酸酐,聚乳酸,聚2-羥基乙酸,-羥基丙酸,（乳酸二聚體）,用途,手術(shù)縫合線 骨

15、固定材料 組織修補(bǔ)材料 藥物控制釋放材料,聚2-羥基乙酸（聚乙交酯）,商品名：Dexon，體內(nèi)降解速度快，用于手術(shù)縫合線，適合2-4周愈合的傷口,聚（丙交酯-乙交酯）,天然可降解高分子材料,膠原蛋白，纖維蛋白 甲殼素、殼聚糖、淀粉、纖維素海藻酸鈉衍生物 可吸收縫線 藥物控釋載體 人工皮膚,甲殼質(zhì),甲殼素與殼聚糖 甲殼素是一種的線性多糖。昆蟲(chóng)殼皮、蝦蟹殼中均含有豐富的甲殼素。殼聚糖為甲殼素的脫乙酰衍生物，由甲殼素在4050濃度的氫氧化鈉水溶液中110120下水解24h得到。,甲殼素能為肌體組織中的溶菌酶所分解，已用于制造吸收型手術(shù)縫合線。其抗拉強(qiáng)度優(yōu)于其他類(lèi)型的手術(shù)縫合線。在兔體內(nèi)試驗(yàn)觀察，甲殼

16、素手術(shù)縫合線4個(gè)月可以完全吸收。 甲殼素還具有促進(jìn)傷口愈合的功能，可用作傷口包扎材料。 甲殼素膜用于覆蓋外傷或新鮮燒傷的皮膚創(chuàng)傷面時(shí)，具有減輕疼痛和促進(jìn)表皮形成的作用，因此是一種良好的人造皮膚材料。,膠原,膠原是人體組織中最基本的蛋白質(zhì)類(lèi)物質(zhì)，至 今已經(jīng)鑒別出13種膠原，其中 IIII、V和 XI 型膠 原為成纖維膠原。I 型膠原在動(dòng)物體內(nèi)含量最多， 已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)用材料和生化試劑。牛和豬 的肌腱、生皮、骨骼是生產(chǎn)膠原的主要原料。,由各種物種和肌體組織制備的膠原差異很小。 最基本的膠原結(jié)構(gòu)為由三條分子量大約為1105的 肽鏈組成的三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)，直徑為11.5nm， 長(zhǎng)約300nm，每

17、條肽鏈都具有左手螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)。 膠原分子的兩端存在兩個(gè)小的短鏈肽，稱(chēng)為端 肽，不參與三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)。研究證明，端肽是 免疫原性識(shí)別點(diǎn)，可通過(guò)酶解將其除去。除去端肽 的膠原稱(chēng)為不全膠原，可用作生物醫(yī)學(xué)材料。,膠原可以用于制造止血海綿、創(chuàng)傷輔料、人工皮膚、手術(shù)縫合線、組織工程基質(zhì)等。膠原在應(yīng)用時(shí)必須交聯(lián)，以控制其物理性質(zhì)和生物可吸收性。,纖維蛋白 纖維蛋白是纖維蛋白原的聚合產(chǎn)物。纖維蛋白原是一種血漿蛋白質(zhì)，存在于動(dòng)物體的血液中。纖維蛋白原在人體內(nèi)的主要功能是參與凝血過(guò)程。,纖維蛋白具有良好的生物相容性，具有止血、 促進(jìn)組織愈合等功能，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著重要用途。 纖維蛋白的降解包括酶降解和細(xì)胞吞噬兩

18、種過(guò) 程，降解產(chǎn)物可以被肌體完全吸收。降解速度隨產(chǎn) 品不同從幾天到幾個(gè)月不等。通過(guò)交聯(lián)和改變其聚 集狀態(tài)是控制其降解速度的重要手段。,天然可降解高分子材料的優(yōu)點(diǎn),原料來(lái)源豐富，便宜易得 可用常規(guī)方法加工成型 具有良好的生物相容性 不引起異體反應(yīng),藥用高分子,高分子藥物 高分子藥物載體 靶向藥物高分子導(dǎo)向材料,高分子藥物,1. 高分子骨架本身具有藥理活性,p331,聚乙烯N-氧吡啶是一種具有藥理活性 的高分子，能溶于水中。注射其水溶 液或吸入其煙霧劑，對(duì)于治療因大量 吸入含游離二氧化硅粉塵所引起的急性 和慢性矽肺病有較好效果并有較好的 預(yù)防效果,聚乙烯磺酸鈉是一種具有抗凝血作用的聚合物 聚乙烯磺

19、酸鈉的聚合單體是乙烯基磺酸鈉。由于磺酸鈉基團(tuán)的強(qiáng)烈電斥作用，單體不易靠攏，因此，通過(guò)自由基聚合很難得到聚合物。有效的方法是采用等離子引發(fā)聚合。,血漿增量劑，用于治療外傷性急性出血及其他原因引起的 血容量減少,將青霉素與乙烯醇-乙烯胺共聚物以酰胺鍵相結(jié)合，得到水溶性的藥物高分子。這種高分子青霉素在人體內(nèi)停留時(shí)間比低分子青霉素長(zhǎng)30-40倍。,高分子載體藥物,高分子藥物緩釋材料,藥物控制釋放目的： 使藥物以最小的劑量在特定部位產(chǎn)生療效； 優(yōu)化藥物釋放速率以提高療效，降低毒副作用；,控釋藥物的劑型與技術(shù),口服 注射制劑 植入制劑 噴霧劑 經(jīng)皮給藥 粘膜貼劑 ,緩釋技術(shù)時(shí)間控制體系 靶向技術(shù)部位控制體

20、系 智能控制釋放反饋控制體系 ,緩釋機(jī)理,擴(kuò)散控制 化學(xué)反應(yīng)控制 溶劑活化控制體系 磁控制體系,口服緩釋制劑：新康泰克,納米樹(shù)形高分子 （納米在藥物輸運(yùn)中的應(yīng)用）,作為藥物載體的樹(shù)狀高分子,把樹(shù)形高分子設(shè)計(jì)得只在適當(dāng)?shù)挠|發(fā)分子存在的情況下自動(dòng)地膨脹并釋放出藥物 使定制的樹(shù)形高分子恰好在需要治療的組織或器官內(nèi)釋放出其運(yùn)載的藥物。,代表性藥物控釋系統(tǒng)及公司,壁虎膠帶仿生干型高分子粘合材料 聚酰亞胺薄膜 利用全范德華力作用原理微制造而成 具有緊密排列的規(guī)整微突起結(jié)構(gòu) 1cm2: 3N(300g),蜘蛛人玩具: 高15cm 重40g 覆蓋0.5cm2壁虎膠帶,Autumn K.,et al, Nature,2000,405:681-685 Autumn K.,et al, Proc.Natl.Acad.Sci.,USA, 2002, 99: 12252-12256,壁虎的腳上 覆蓋了一層非常細(xì)小的絨毛,壁虎及其腳趾的“英姿”,壁虎飛檐走壁的奧秘完全的范德華力,聚酰亞