1、鄧字巍 Email: Tel局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定,1,一. 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?2,1、通過(guò)苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過(guò)程 2、掌握?；?、氧化、水解、酯化的原理及基本操作。 3 、熟悉化合物結(jié)構(gòu)確證的常用方法，并對(duì)本品進(jìn)行紅外光譜等波譜的測(cè)定以確證本品的結(jié)構(gòu)。,3,最早的局部麻醉藥是從南美洲生長(zhǎng)的古柯植物中提取的古柯生物堿或稱柯卡因，但具有容易成癮和毒性大等缺點(diǎn)。 化學(xué)家在搞清了古柯堿的結(jié)構(gòu)和藥理作用之后，合成出數(shù)百種局部麻醉劑，多為羧酸酯類（作用更強(qiáng)，副作用較小和較為安全）。 苯佐卡因和普魯卡因是在1904年前后發(fā)現(xiàn)的兩種。,局部麻醉劑,4,羧酸酯類

2、局麻劑一般通式可表示如下：,這類藥物均有如下共同的結(jié)構(gòu)特征： 分子的一端是芳環(huán)，另一端則是仲胺或叔胺，兩個(gè)結(jié)構(gòu)單元之間相隔14個(gè)原子連接的中間鏈。 苯環(huán)部分通常為芳香酸酯，它與麻醉劑在人體內(nèi)的解毒有著密切的關(guān)系； 氨基還有助于使此類化合物形成溶于水的鹽酸鹽以制成注射液。,5,二. 實(shí)驗(yàn)步驟,1. 苯佐卡因通常由對(duì)硝基甲苯首先被氧化成對(duì)硝基苯甲酸，再經(jīng)乙酯化后還原而得。這是一條比較經(jīng)濟(jì)合理的路線。,6,2. 本實(shí)驗(yàn)采用對(duì)甲苯胺為原料，經(jīng)酰化、氧化、水解、酯化一系列反應(yīng)合成苯佐卡因。此路線雖然比以前對(duì)硝基甲苯為原料長(zhǎng)一些，但原料易得，操作方便，適合于實(shí)驗(yàn)室小量制備。,?；?氧化 水解,酯化,7,一

3、.對(duì)氨基苯甲酸的制備,以對(duì)甲苯胺為原料，經(jīng)乙?；?，氧化和酸性水解，制取對(duì)氨基苯甲酸(合成涉及三個(gè)反應(yīng)),【基本原理】,1.將對(duì)甲苯胺用乙酸酐處理轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺，這是一個(gè)制備酰胺的標(biāo)準(zhǔn)方法，其目的是在第二步高錳酸鉀氧化反應(yīng)中保護(hù)氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化條件下是穩(wěn)定的。 2.對(duì)甲基乙酰苯胺中的甲基被高錳酸鉀氧化為相應(yīng)的羧基。氧化過(guò)程中，紫色的高錳酸鹽被還原成棕色的二氧化錳沉淀。鑒于溶液中有氫氧根離子生成，故要加入少量的硫酸鎂作為緩沖劑，使溶液堿性變得不致太強(qiáng)而使酰胺基發(fā)生水解。反應(yīng)產(chǎn)物是羧酸鹽，經(jīng)酸化后可使生成的羧酸從溶液中析出。 3. 酰胺的水解，除去起保護(hù)作用的乙?；?，此反

4、應(yīng)在稀酸溶液中很容易進(jìn)行。,8,(1),(2),(3),將對(duì)甲苯胺用乙酸酐處理轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺,對(duì)甲基乙酰苯胺中的甲基被高錳酸鉀氧化為相應(yīng)的羧基,酰胺的水解，除去起保護(hù)作用的乙?；?9,【主要試劑與物理性質(zhì)】,對(duì)甲苯胺,醋酸酐,高錳酸鉀,硫酸鎂晶體,對(duì)甲苯胺( p-toluidine)：分子量 107.16，沸點(diǎn) 200，熔點(diǎn) 44-45。微溶于水，易溶于乙醇、乙醚及丙酮，本品吸入或接觸皮膚時(shí)有毒，并有蓄積性危害,應(yīng)避光保存。,對(duì)氨基苯甲酸(p-aminobenzoic acid)：分子量 137.14，熔點(diǎn) 186187,難溶于冷水，易溶于乙醇、乙醚乙酸乙酯和冰乙酸，在空氣中或見(jiàn)光變淺黃色。

5、本品對(duì)眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚有刺激性,醋酸鈉,10,【操作步驟】,1. 對(duì)甲基乙酰苯胺,在250mL燒杯中，加入3.8g對(duì)甲苯胺，90mL水和3.8mL濃鹽酸，必要時(shí)在水浴上溫?zé)釘嚢璐偈谷芙狻?若溶液顏色較深，可加適量的活性炭脫色后過(guò)濾。同時(shí)配制6g三水合醋酸鈉溶于10mL水的溶液，必要時(shí)溫?zé)嶂了械墓腆w溶解。 將脫色后的鹽酸對(duì)甲苯胺加熱至50，加入4.2mL醋酸酐，并立即加入預(yù)先制備好的醋酸鈉溶液，充分?jǐn)嚢韬髮⒒旌衔镏糜诒±鋮s，此時(shí)應(yīng)析出對(duì)甲基乙酰苯胺的白色固體。 抽濾，用少量冷水洗滌，干燥后稱重，產(chǎn)量約3-4g。,11,2.對(duì)乙酰氨基苯甲酸,在250mL燒杯中，加入上述制得的對(duì)甲基乙酰苯胺

6、(約3.5g)、10g七水合結(jié)晶硫酸鎂和175mL水，將混合物在水浴上加熱到約85。 同時(shí)制備10.3g高錳酸鉀溶于35mL沸水的溶液。在充分?jǐn)嚢柘?，將熱的高錳酸鉀溶液在30min內(nèi)分批加到對(duì)甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化劑局部濃度過(guò)高破壞產(chǎn)物。 加完后，繼續(xù)在85攪拌15min。混合物變成深棕色，趁熱用兩層濾紙抽濾除去二氧化錳沉淀，并用少量熱水洗滌二氧化錳沉淀。 若濾液成紫色，可加入11.5mL乙醇煮沸直至紫色消失，將濾液再用折疊濾紙過(guò)濾一次。 冷卻無(wú)色濾液，加20硫酸酸化至溶液呈酸性，此時(shí)應(yīng)生成白色固體，抽濾，壓干， 干燥后對(duì)乙酰氨基苯甲酸產(chǎn)量約23g。純化合物的熔點(diǎn)為250252。濕產(chǎn)

7、品可直接進(jìn)行下一步合成。,12,3. 對(duì)氨基苯甲酸,稱量上步得到的對(duì)乙酰氨基苯甲酸，將每克濕產(chǎn)品用5mL18的鹽酸進(jìn)行水解。將反應(yīng)物置于125mL圓底燒瓶中，加熱緩緩回流30min。 待反應(yīng)物冷卻后，加入15mL冷水，然后用10氨水中和，使反應(yīng)混合物對(duì)石蕊試紙恰成堿性，切勿使氨水過(guò)量。 每30mL最終溶液加1mL冰醋酸，充分搖振后置于冰浴中驟冷以引發(fā)結(jié)晶，必要時(shí)用玻棒摩擦瓶壁或放入晶種引發(fā)結(jié)晶。 抽濾收集產(chǎn)物，干燥后以對(duì)甲苯胺為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算累計(jì)產(chǎn)率。,13,【思考題】 1 對(duì)甲苯胺用醋酐酰化反應(yīng)中加入醋酸鈉的目的何在？ 2 對(duì)甲乙酰苯胺用高錳酸鉀氧化時(shí)，為何要加入硫酸鎂結(jié)晶？ 3 在氧化步驟中，若

8、濾液有色，需加入少量乙醇煮沸，發(fā)生了什么反應(yīng)？ 4 在最后水解步驟中，用氫氧化鈉溶液代替氨水中和，可以嗎？中和后加入醋酸的目的何在？,14,二.對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備,以對(duì)氨基苯甲酸和乙醇,在濃H2SO4催化下，制備對(duì)氨基苯甲酸乙酯,【基本原理】,15,【試劑與規(guī)格】,對(duì)氨基苯甲酸（自制）, 95乙醇, 濃硫酸,【物理常數(shù)及化學(xué)性質(zhì)】 對(duì)氨基苯甲酸乙酯(ethyl-p-aminobenzoate)：分子量 165.19，熔點(diǎn) 9192。不溶于水，易溶于乙醇、乙醚和稀酸。,16,【操作步驟】,在50mL圓底燒瓶中，加入1g對(duì)氨基苯甲酸和12.5mL95%乙醇，旋搖燒瓶使大部分固體溶解。 將燒瓶置

9、于冰水浴中冷卻，加入1mL濃硫酸，立即產(chǎn)生大量沉淀（在接下來(lái)的回流中沉淀將逐漸溶解），將反應(yīng)混合物在水浴上回流1h，并時(shí)加搖蕩。,將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入燒杯中，冷卻后分批加入10碳酸鈉溶液中和（約需6mL），可觀察到有氣體逸出，并產(chǎn)生泡沫（發(fā)生了什么反應(yīng)？），直至加入碳酸鈉溶液后無(wú)明顯氣體釋放。 反應(yīng)混合物接近中性時(shí)，檢查溶液pH，再加入少量碳酸鈉溶液至pH為9左右。在中和過(guò)程中產(chǎn)生少量固體沉淀（生成了什么物質(zhì)？）。 將溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，并用少量乙醚洗滌固體后并入分液漏斗。向分液漏斗中加入20mL乙醚，振蕩萃取。 經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸去乙醚和大部分乙醇，至殘余油狀物約1mL為止。殘余液加入乙醇和水混合液，得到結(jié)晶