1、第十五章 癌基因和抑癌基因,本章我們討論 1. 癌基因（細胞癌基因 . 病毒癌基因 . 原癌基因 ）和抗癌基因（抑癌基因）的概念 2 .癌基因的分類 3 .癌基因產(chǎn)物 的作用 4 .癌基因激活的機理 5 .抑癌基因表達失效的機理 第一節(jié) 概 述 正常細胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤（tumor）細胞是一個復雜而漫長的過程。從分子生物學角度來看，這是細胞分子生物調(diào)控機制從量變到質(zhì)變長期積累的后果。人們認為，正常細胞的原癌基因和抑癌基因以正負信號調(diào)節(jié)細胞的增殖分化。而人癌細胞中原癌基因和抑癌基因的異常改變失去了對細胞的調(diào)控能力，從而導致了細胞惡性轉(zhuǎn)化，無控制生長，侵襲和轉(zhuǎn)移。正常細胞增生受到嚴格調(diào)控和制約，而腫

2、瘤細胞是一種惡性增生細胞。,一、腫瘤細胞惡性增殖特性 （一）腫瘤細胞失去了生長調(diào)節(jié)的反饋抑制 正常細胞受損 ,一旦恢復原狀，細胞就會停止增殖，但是腫瘤細胞不受這一反饋機制抑制。 （二）腫瘤細胞失去了細胞分裂的接觸抑制。 正常細胞體外培養(yǎng)，相鄰細胞相接觸，長在一起，細胞就會停止增殖，而腫瘤細胞生長滿培養(yǎng)皿后，細胞可以重疊起生長。 （三） 腫瘤細胞表現(xiàn)出比正常細胞更低的營養(yǎng)要求。 （四）腫瘤細胞生長有一種自分泌作用，自己分泌生長需要的生長因子和調(diào)控信號, 促進自身的惡性增殖。,二、癌基因的定義 癌基因（oncogene, onc）是細胞內(nèi)控制細胞生長的基因，在異常表達時，這些基因不受體內(nèi)各種調(diào)節(jié)因

3、素的影響，可持續(xù)表達或過高表達，其產(chǎn)物可以使細胞持續(xù)增殖。 三、病毒癌基因（virus oncogene，v-oncogene，v-onc） 是存在于病毒基因組中的癌基因，這種基因不編碼結(jié)構(gòu)成分，對病毒的復制無作用，但可使細胞持續(xù)增殖。,（二）病毒本身具有完整的轉(zhuǎn)錄啟動成分，當病毒進入細胞，其結(jié)構(gòu)成分逆轉(zhuǎn)錄酶將病毒逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，cDNA重組插入到細胞的基因組，病毒基組可利用細胞內(nèi)由各種調(diào)控蛋白進行轉(zhuǎn)錄和表達，病毒癌基因也隨之表達，無需特殊激活機制。 1_1_1_1_ gag pol env src 逆轉(zhuǎn)錄 插入 RNA cDNA 宿主細胞基因組利用宿主酶和調(diào)控蛋白病毒癌基因表達,（一）病毒

4、癌基因最先是在勞氏肉瘤病毒（Rous sarccma virus，RSV）中發(fā)現(xiàn)的1、Rsv是致癌的RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒（也稱RNA腫瘤病毒）.2 、RNA腫瘤病毒基因組的基本結(jié)構(gòu)包含了3個基因區(qū)，除此之外，還有第四個基因：Src 病毒癌基因不 編碼結(jié)構(gòu)成分，對病毒的 復制亦無作用 但可使細胞增殖。 3、不同腫瘤病毒的 v-onc是不同的，但共同特點是可以使細胞增殖。4、不同腫瘤病毒的深入研究 ,不僅對病毒致癌機制有了較深入的了解，更重要的是促使人們發(fā)現(xiàn)了細胞癌基因，為探索腫瘤發(fā)生根本原因及腫瘤發(fā)生機制研究開創(chuàng)了新紀元,四、細胞癌基因 近年來，利用重組DNA和核酸探針技術(shù)，證實了在正常真核細胞基因

5、組，包括人的正常有與v-onc同源順序的基因，其功能是控制細胞生長，這就是細胞癌基因。,細胞癌基因（cellular oncogene ,c-onc）是在正常的真核細胞基因組中存在的有與v-onc 同源序列的基因，其功能是控制細胞生長。這就是細胞癌基因。 （一）細胞癌基因在進化過程中是高度保守的，很多c-onc見于節(jié)肢動物（如果蠅），甚至見于酵母。 （二）c-onc是生命活動的基礎(chǔ)，與細胞增殖分化密切相關(guān)，其表達與個體發(fā)育有關(guān)，受到嚴格程序調(diào)控，但并不具有致癌性。,（三） c-onc也稱為原癌基因（proto-oncgene）有兩層含義： 1.原癌基因是不發(fā)揮致癌作用的c-onc，正常情況是與

6、細胞增殖有關(guān)的基因。 2. v-onc來源于原癌基因，目前所知v-onc，在哺乳動物都可以找到與之相對應的c-onc，具有相似的核苷酸序列，編碼結(jié)構(gòu)和功能相似的產(chǎn)物，反之則不然，目前發(fā)現(xiàn)幾種c-onc沒有相應的 v-onc。另一方面，細胞具有c-onc，但沒有與之相關(guān)的癌基因成分?，F(xiàn)在一般認為v-onc源于c-onc，是病毒基因組與細胞基因組發(fā)生重組而形成的。,第二節(jié) 癌基因的分類 目前對癌基因尚無統(tǒng)一分類的方法，一般有下面3種分類方法： 一、 按結(jié)構(gòu)特點分（6）類 （一）src 癌基因家族 （二）ras 癌基因家族 （三）sis 癌基因家族 （四）myc 癌基因家族 （五）myb 癌基因家族

7、 （六）其它：如fos，erbA等。,二、 按產(chǎn)物功能分（8）類 （一）生長因子類 （二）酪氨酸蛋白激酶 （三）膜相關(guān)G蛋白 （四）受體， 無蛋白激酶活性 （五）胞質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶 （六）胞質(zhì)調(diào)控因子 （七）核反式調(diào)控因子 （八）其它: db1 、bcl2,三、按細胞增殖調(diào)控蛋白特性分成（4）類 （一）生長因子 （二）受體類（三）細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)換器（四）細胞核因子,第三節(jié) 癌基因產(chǎn)物的作用 一、癌基因產(chǎn)物作用的一般特點 （一）目前發(fā)現(xiàn)c-onc都是單拷貝基因，且均為結(jié)構(gòu)基因. （二）癌基因產(chǎn)物可分布在膜質(zhì)核也可分泌至胞外. 癌基因產(chǎn)物生成后，往往需要經(jīng)過修飾，加工方能獲得與其細胞成分的親

8、和特性，其對細胞增殖分化一般是增強作用. （三）研究較多的猴肉瘤病毒（simian sarccma virus，SSV ）v-sis 二、癌基因產(chǎn)物本身是生長因子 人的c-sis位于22號染色體，編碼產(chǎn)物P28sis氨基酸順序與PDGF（血小板生長因子）的B 鏈相似，P28sisBB二聚體化，就有刺激生長活性（它結(jié)合并激活纖維母細胞PDGF受體，刺激DNA合成）（PDGF 是雜二聚體，也有 A-A/B-B同源二聚體) 單抗可以封閉PDGF，P28sisDNA合成 刺激生長活性 癌基因編碼產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)）與生長因子不一樣，但可發(fā)揮一樣的刺激作用，并且是持續(xù)的刺激.,三、癌基因產(chǎn)物作用于細胞信號轉(zhuǎn)導系

9、統(tǒng), 加強信號轉(zhuǎn)導作用 生物信號是怎樣從胞外傳至胞內(nèi)的？即生物信息的跨膜傳遞機制如何？這一直是細胞生物學的研究熱點和前沿課題。 胞外信號 作用于 膜表面受體胞內(nèi)信使物質(zhì)的生成便意味著胞外信號跨膜傳遞的完成。胞內(nèi)信使至少有：cAMP（環(huán)磷酸腺苷）IP3（三磷酸肌醇）PG （前列腺素）cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）DG（二酰基甘油）Ca2（鈣離子）CAM（鈣調(diào)素）它們是如何激發(fā)細胞內(nèi)一系列復雜反應的其主要機制是通過蛋白激酶活化引起底物蛋白一連串磷酸化的生物信號反應過程, 跨膜機制涉及到： （一）質(zhì)膜上cAMP信使系統(tǒng) （二）質(zhì)膜上肌醇脂質(zhì)系統(tǒng) 這兩個系統(tǒng)都是由受體鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白（GTP-regulator

10、y protein，G蛋白）和效應酶（腺苷酸環(huán)化酶磷脂酶等）組成，有相似的信號 轉(zhuǎn)導過程：即受體活化后引起GTP與不同G蛋白結(jié)合活化和抑制效應酶從而影響胞內(nèi)信使產(chǎn)生而發(fā)生不同的調(diào)控效應。 （三）受體操縱的離子通道系統(tǒng) （四）受體酪氨酸蛋白激酶的轉(zhuǎn)導 （五）受體 內(nèi)部化 的信息傳導途徑 與本章關(guān)系密切的 是（二）肌醇脂質(zhì)系統(tǒng)（四）Tyr激酶自身轉(zhuǎn)導,1、受體型酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase Tyr-pk） 是蛋白激酶的一種，能特異催化由ATP向蛋白質(zhì)或多肽底物Tyr殘基轉(zhuǎn)移磷酸基團而命名，該酶一般性質(zhì)是： （1）只能特異地使Tyr殘基磷酸化； （ 2）反應需要Mn

11、2存在和ATP 摻入； （3）癌基因產(chǎn)物蛋白激酶均能使其催化區(qū)的同源Tyr殘基磷酸化，即自我磷酸化； （4） 除生長因子外，目前尚未發(fā)現(xiàn)Tyr-pk活性受任何因子的直接影響，它既不受c-AMP/cGMP，也不依賴Ca2 、磷脂鈣調(diào)素蛋白。在分布上，Tyr-pk不能作為1個獨立物質(zhì)分泌于胞外，而是與生長因子受體，癌基因產(chǎn)物相伴，或在胞核或在胞漿，以可溶形式出現(xiàn)，而質(zhì)膜則與Tyr-pk有密切聯(lián)系。 Tyr殘基磷酸化可能與淋巴因子刺激，發(fā)育分化及致癌病毒誘導的腫瘤過程有關(guān)。（所有動物含少量Tyr殘基，量處于平衡，說明體內(nèi)有Tyr-pk，還有水解磷酸酪氨酸酶存在） EGF與受體結(jié)合有TPK（Tyr-p

12、k）活性（EGF-R）erb-B2癌基因與EGF-R的膜內(nèi)分布有82%同源（互補性）缺少膜外部分（圖14-1，P302）其產(chǎn)物是TPK 使Tyr磷酸化開啟信號轉(zhuǎn)導膜開關(guān)erb-B2和v- erb-B同源性非常高，在（唾液，胃）腺癌，乳腺癌該onc檢出率高，表明erb-B2可導致上述細胞惡變。,2 、非受體型酪氨酸蛋白激酶 研究的較早的是src，其產(chǎn)物為P60-src與P60csrc比較，P60v-src分布廣泛作用底物更多使許多蛋白質(zhì)磷酸化導致： 代謝加快如糖酵解產(chǎn)物 Tyr磷酸化水平 本身具有肌醇磷脂激酶作用，使PI磷酸化，致DG和IP3的前體物和PIP2 增加 體外實驗 用E26-myb（

13、白血病毒）Ok10V-myc（白血病毒） 雞骨髓 細胞；但被有Src基因逆轉(zhuǎn)錄病毒超感染后，可以不依賴cMGF（myelomonaytic growth factor，骨髓單核細胞生長因子）使該細胞持續(xù)增殖。 肌醇脂質(zhì)（inositol lipids）是肌酸磷脂（inositol phosphol lipids）和肌酸磷酸脂（inasphates）的總稱。肌醇磷酸脂存在于胞漿，肌醇磷酯是生物磷脂的組分，共同特征是含有肌醇（myoincsitol）。哺乳動物膜含有磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷脂酰肌酸-4-磷酸（PI（4）P或PIP）磷脂酰肌醇4，5二磷酸（PIP

14、2），IP3特指肌醇1，4，5三磷酸，是環(huán)己六醇與磷酸戊酯即為肌酸磷酸酯和DG(二?；视停┚哂械诙攀沟淖饔?。,轉(zhuǎn)化,cMGF,3、GTP和GDP結(jié)合蛋白 G蛋白（全稱GTP結(jié)合蛋白或GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)是廣泛存在于各種組織的細胞膜上，在受體與效應酶之間起主要的調(diào)節(jié)作用，是G蛋白偶聯(lián)受體與效應酶（或離子通道）之間中介物質(zhì)，是一種酶（P187）。 Ras蛋白是 G蛋白家族的新成員 P21ras有GTP酶活性，可以結(jié)合水解GTPGDP 、 EGF-R可刺激P21ras的GTP結(jié)合活性。 異常情況下，P21ras（如ras點突變激活）水解GTP能力結(jié)合GTP能力持續(xù)處于激活狀態(tài)使磷脂酶C水解，PI

15、P2IP3+DG，持續(xù)增高，導致細胞激活。（P21ras水解GTPGDP，本身失活，也解除對磷脂酶的作用）,四、核反式調(diào)控因子影響基因表達調(diào)控 反式調(diào)控因子（trans-acting factor） 是蛋白質(zhì)，是基因產(chǎn)物，是含大量，序列特異性的（DNA）結(jié)合蛋白，可與RNApol相互作用，影響基因表達的調(diào)控。順式調(diào)控元件（cis-acting element）是核酸，是DNA，是那些對結(jié)構(gòu)，基因表達有調(diào)控作用的序列如啟，序列如啟 動子和增強子。核酸。 基因表達調(diào)控從化學本質(zhì)來說是核酸 蛋白質(zhì) 相互作用來完成的。癌基因產(chǎn)物是核反式調(diào)控因子，且基因本質(zhì)上是調(diào)控因子，癌基因編碼反式作用因子引起細胞轉(zhuǎn)

16、化機制不清楚，如新近發(fā)現(xiàn)： 47KDC-myc與 異二聚體促進細胞DNA合成 max蛋白配對 若c-myc持續(xù)過高表達，則使細胞增殖，分化,五、癌基因產(chǎn)物的協(xié)同作用 實驗證明，用ras或myc同時轉(zhuǎn)染細胞，可使細胞長期增殖，但不能轉(zhuǎn)化成癌細胞 ，在裸鼠體內(nèi)也不能形成腫瘤。但用ras+myc同時轉(zhuǎn)染細胞，則使細胞轉(zhuǎn)化成癌細胞。 說明：致癌至少需要2種或以上的onc協(xié)同作用，2種onc在2條通路上發(fā)揮作用，由于細胞增殖調(diào)控是多因子，多階段影響的結(jié)果。而影響增殖分化的onc 達幾十種之多，所以大多數(shù)人認為：癌發(fā)生是多階段多步驟的。,第四節(jié) 癌基因的激活 癌基因不表達表達 受控制不受控制 不致癌致癌

17、稱癌基因激活（惡性激活） （maligant activation ） 機理如下：,一、前病毒插入 前病毒 整合到宿主染色體中去的病毒DNA（不管是源于DNA還是RNA病毒）稱之為前病毒。這段DNA可隨宿主DNA一起復制傳給子細胞。 1、轉(zhuǎn)錄激活 1987年Hayward和Astrin等同時發(fā)現(xiàn)雞蛋白血病毒（avian cell kemia virus ALV）感染細胞后，可以激活細胞c-myc原癌基因，誘發(fā) 雞B細胞淋巴瘤。 5 ALV1 1 c-myc 3 ALV本身沒有轉(zhuǎn)化基因，即v-onc，但其病毒兩端LTR（長末端重復序列l(wèi)ong terminal repeat sequence ，

18、即反向倒轉(zhuǎn)重復順序，如ACTGA-TGAGT/TGACT-AGTCA 的啟動子啟動c-myc的轉(zhuǎn)錄，該啟動子不受細胞的調(diào)控，持續(xù)轉(zhuǎn)錄，導致細胞癌變。 LTR的增強子可以強化啟動子的這一作用。 另外可促進c-myc本身的啟動子發(fā)揮作用 帶有v-onc的病毒插入基因組后，也可歸于這一類。,2、翻譯激活 實驗證明，翻譯效率與起始密碼前的5-非編碼區(qū)的AUG有關(guān)，該AUG稱5-AUG，去掉5-AUG，翻譯效率就提高。（例如，1988Marth JD發(fā)現(xiàn)的病毒引起的LCK原癌基因的激活就屬此例。LCR編碼TPK ，P56lck。） 在LAStRA淋巴瘤細胞中，由于lck編碼的TPK （酪氨酸蛋白激酶LC

19、R）的激活而導致白血病的發(fā)生。 酶激活的原因是： 前病毒Mo-MLV（moloney 小鼠白血病病毒）插入使宿主基因發(fā)生了重排，重排LCK基因的轉(zhuǎn)錄本（transcript）起始于前病毒LTR，使LAStRA的LCKmRNA轉(zhuǎn)錄提高了7倍，翻譯產(chǎn)物提高了50多倍。 宿主因此失去了（正常LCKmRNA5非編碼區(qū)的）177bp，取而代之的是病毒LTR240bp,正常的LCK mRNA 的起始密碼（AUG）前有3個5AUG 5 LCK AUG AUG AUG AUG 3 點突變使第2個AUG變?yōu)镃UG，翻譯效率增加3-4倍 使5端138bp核苷酸顛倒而 清除3個AUG翻譯效率增加7倍 缺失138bp

20、核苷酸序列而消除3個AUG，翻譯效率增加9-10倍。 正常情況下，含5-AUG的基因在哺乳類基因中僅占10%，而在原癌基因中表達65%，可見原癌基因受到嚴密的調(diào)控，這是一種調(diào)控機制。 trsanscript(轉(zhuǎn)錄本)-每一個基因都有特定的閱讀框，閱讀框規(guī)定了那3個核苷酸成為1組讀做1個密碼子，這是由起始密碼子AUG決定的，閱讀從第一個字母開始到最后一個字母結(jié)束，閱讀方向53，翻譯方向是NC，這樣才能合成一個正常的多肽。（RNApol 作用的起始位與終止點之間的DNA順序（稱轉(zhuǎn)錄單位）的產(chǎn)物，即mRNA）。,二 、癌基因突變 1. 突變使原癌基因產(chǎn)物激活 前面提到（ras的）P21ras是G蛋白

21、家族新成員，可以結(jié)合水的GTP，有GTP酶活性。 但當c-ras第12，13，59，61位密碼子中任何1個發(fā)生突變時，P21ras 可以結(jié)合靶分子，但GTP酶活性降低了10倍左右，與正常P21蛋白比較，GTP酶活性低1000 倍左右。突變后P21ras不能迅速水解GTP-GDP，持續(xù)保持對磷脂酶C的刺激使第二信使DG，IP3持續(xù) 細胞持續(xù)增殖，導致腫瘤發(fā)生。,2. 突變或缺失使原癌基因產(chǎn)物功能改變 正常情況下，c-src蛋白的Tyr527被磷酸化并以頭尾自身締結(jié)折疊到其同源（互補）結(jié)構(gòu)的SH-2區(qū)，使TPK隱匿，TPK活性下降若：Tyr527脫磷酸或被其它激活SH-2區(qū)隱形結(jié)合則src蛋白SH

22、-2區(qū)結(jié)合激酶TPK暴露使多種底物Tyr磷酸化，其中包括細胞信號轉(zhuǎn)導中重要的酶和調(diào)節(jié)蛋白被活化信息分子細胞增生轉(zhuǎn)化。,三、 染色體易位與基因重排 染色體易位染色體一部分跑到（易位）另一染色體上去了 基因重排DNA分子一部分斷鏈，新的部位重接，然后基因發(fā)生重新排列組合的過程。（按照達爾文進化觀點，沒有突變，沒有變異，沒有易位和重排，就沒有進化，進化對于個體是不幸的，導致癌癥和分子病。染色體85%不活躍，15%活躍）。 染色體易位往往導致基因重排對原癌基因?qū)е聝煞N后果： 表達融合蛋白易位使1個原癌基因與1個基因重排在一起，產(chǎn)生1個融合基因，表達1個融合蛋白，這個蛋白具有轉(zhuǎn)化活性 原癌基因異常異位表

23、達將原癌基因置于另一個旺盛表達基因的控制之下，就會使之異常異位表達,（一）易位基因融合導致原癌基因產(chǎn)物功能激活 如CML存在染色體易位和基因融合 易位 t9。22： c-sis 斷裂點 bcr 斷裂點 c-abl 融合 c-sis 9 c-abl22 9 22 ph染色體 融合：“ bcr-ab1”融合，融合基因有原癌基因c-abl。 原癌基因產(chǎn)物功能的激活 c-abl是TPK類的癌基因，非受體型，體外實驗表明該基因編碼的產(chǎn)物不具有激酶活性，而“bcr+c-abl”產(chǎn)生的P210 bcr+abl具有較高的TPK活性。 Ph（philadelphia）染色體，在費城首次發(fā)現(xiàn)的。,（二）染色體易位

24、導致原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活 大家知道抗體是人類在分子水平上抵抗外來侵襲的一種重要物質(zhì) 人可以產(chǎn)生106-108個免疫球蛋白（Ig） 而人的基因只有2.8104個為什么能產(chǎn)生106Ig？用一般的蛋白質(zhì)合成理論不能解釋，現(xiàn)有3個理論認為： （胚系）基因重排（成為功能基因）； 不精確剪切導致Ig多態(tài)性； 基因（主要是V區(qū)）突變導致抗體多樣性；,與我們今天有關(guān)的內(nèi)容是。 免疫球蛋白（Ig） 由輕重鏈組成，在形成Ig的多態(tài)性上，重鏈所起的作用更大，重鏈由4個不連續(xù)的基因簇組成： VH可變區(qū)DH多變區(qū)JH：結(jié)合區(qū)CH恒定區(qū) 重鏈基因于14q32（14染色體長臂3區(qū)2帶），所謂類型轉(zhuǎn)換區(qū)，是B細胞在分化過程中，

25、Ig分子會發(fā)生類型轉(zhuǎn)換，是經(jīng)過重排結(jié)合的VHDHJH與C和Cg的CH基因重排的過程。 在C、Cr3、Cr1、Cr2b、Cr2a、C、C的5約1-4kb處有一段特殊的順序，叫做轉(zhuǎn)換區(qū)（switch region）相應轉(zhuǎn)換區(qū)為S、S r3、。S。（S長2-3kb，具有（GAGCT）nGGGGGTm特殊重復順序n可以是1-7，常見是3，m約為150。重鏈的類型轉(zhuǎn)換也叫S-S重組，其機制不清楚。） c-myc位于8號染色體上，易位至14號染色體上，表達增加，原因是可能是移至1個非?；顒拥幕蛭恢茫↖g基因）被激活。激活機制參p309，3種可能（自學）。 易位c-myc基因重排參p309 圖14-5。,

26、四、癌基因擴增 一般癌基因多為單拷貝（copy，單拷貝，即1份）基因。 （拷貝數(shù)（copy number 細胞所含的按每一基因組計算的某種質(zhì)?；蚧虻臄?shù)目） 癌基因擴增導致癌基因過度表達，原因是： （一）轉(zhuǎn)錄過程 （二）基因拷貝數(shù)增加如：人早幼粒白血病HL-60細胞比相應的細胞c-myc多20多倍，已發(fā)現(xiàn)許多癌細胞中有癌基因擴增，結(jié)果導致癌基因過剩。 癌基因擴增常伴有染色體易位。,第五節(jié) 抑癌基因 一、抑癌基因的定義 抗癌基因（antioncogene）是最初的叫法，大約可以追溯到1985 年左右，現(xiàn)多稱為抑癌基因（tumor suppressor gene），這是一類可 抑制細胞生長并有潛在抑癌作用的基因，當它失活后，可能使癌基因充分發(fā)揮作用而導致癌的發(fā)生發(fā)展。 如果要確定某一特定組織或細胞惡性腫瘤的抗癌基因，需滿足以下三個 條件： 在癌的相應正常組織中必須有正常的表達； 在惡性腫瘤中。相應基因應有所改變，包括點突變，片斷缺失或 表達缺陷； 導入該基因缺陷的惡性腫瘤細胞中將部分或全部抑制惡性表型