1、細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Cell Communication & Signaling,2,軟骨細(xì)胞分裂增殖的原因：生長(zhǎng)激素(Growth hormone) 生長(zhǎng)激素來自何處：垂體中的生長(zhǎng)激素細(xì)胞,骨的生長(zhǎng)是由于骺板軟骨細(xì)胞的分裂增殖引起的,3,可見，垂體中的生長(zhǎng)激素細(xì)胞可以調(diào)控軟骨細(xì)胞的分裂增殖： 細(xì)胞通訊 (cell communication) 軟骨細(xì)胞可以感知生長(zhǎng)激素并進(jìn)行分裂： 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (cell signaling),生長(zhǎng)激素,垂體 生長(zhǎng)激素細(xì)胞,4,問題：骺軟骨細(xì)胞是如何感知來自于垂體 的生長(zhǎng)激素并進(jìn)入細(xì)胞分裂的？,生長(zhǎng)激素,生長(zhǎng)激素,垂體 生長(zhǎng)激素細(xì)胞,？,細(xì)胞外環(huán)境中存在信號(hào)，

2、細(xì)胞感知信號(hào)并對(duì)之作出反應(yīng)。 多細(xì)胞生物的不同細(xì)胞之間需要協(xié)調(diào)互相關(guān)系，共同應(yīng)對(duì)環(huán)境信號(hào)。這些需求通過細(xì)胞通訊和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。,6,回顧 已經(jīng)學(xué)過的與“外界信號(hào)”有關(guān)的事件,細(xì)胞核,基因的表達(dá),細(xì)胞膜,蛋白質(zhì)分選運(yùn)輸,膜受體,細(xì)胞骨架,微絲的裝配 應(yīng)力纖維、偽足,細(xì)胞黏附,血液中 內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的黏附 整合素 介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),小分子物質(zhì)運(yùn)輸,神經(jīng)肌接頭（遞質(zhì)門控的陽(yáng)離子通道）,胞吞（吞噬），受調(diào)分泌,7,生存 (survival) 增殖 (proliferation) 分化 (differentiation) 腫瘤細(xì)胞的凋亡 (apoptosis),依賴“外界信號(hào)”的細(xì)胞基本生命活動(dòng)， 例如：

3、,酵母對(duì)鄰近細(xì)胞釋放的交配因子發(fā)生反應(yīng)而形成朝向因子源頭的突起 shmoos,卵子受精引發(fā)胞質(zhì)溶膠鈣離子快速增加，并形成從精子進(jìn)入部位向整個(gè)細(xì)胞播散的鈣波。 這個(gè)鈣波刺激質(zhì)膜發(fā)生改變，防止其他精子進(jìn)入，并啟動(dòng)受精卵發(fā)育,shmoo,(Figure from Princeton University website),分泌信號(hào)分子-細(xì)胞通訊,直接接觸-細(xì)胞通訊,細(xì)胞通訊： 細(xì)胞之間可以通過分泌信號(hào)分子或直接接觸而相互聯(lián)系。,Cell Communication：a way that cells signal to one another,10,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)： 細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)、把這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入

4、細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。,External Signal,Internal signal steps,Effects/function/changes,Cell Signaling: a way that signal transduces inside of a cell through molecules,第一節(jié) 細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識(shí)第二節(jié) 主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三節(jié) 基因表達(dá)調(diào)控概述,第一節(jié) 細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識(shí),一、細(xì)胞通訊的分類 二、細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成 三、細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一些特點(diǎn),細(xì)胞通訊分類,接觸依賴型 旁分泌型 內(nèi)分泌型 突觸型,信號(hào)發(fā)放細(xì)胞與靶細(xì)胞

5、之間的相互作用方式,14,信號(hào)發(fā)放細(xì)胞：多種細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等 信號(hào)：多為生長(zhǎng)因子(Growth factor)、細(xì)胞因子(Cytokine) 信號(hào)傳遞方式：局部彌散，作用于靶細(xì)胞、自身或鄰近同一類型細(xì)胞 例如： 某些細(xì)胞可分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)纖維生長(zhǎng)（旁分泌） 腫瘤細(xì)胞自分泌大量生長(zhǎng)因子, 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖 （自分泌）,旁分泌型,15,信號(hào)發(fā)放細(xì)胞：內(nèi)分泌細(xì)胞 信號(hào)：激素（Hormone) 信號(hào)傳遞方式：經(jīng)血液播散，作用于遠(yuǎn)端靶細(xì)胞 例如：生長(zhǎng)激素對(duì)骺軟骨細(xì)胞的作用、 性激素與其靶細(xì)胞之間的作用。,內(nèi)分泌型,16,突觸型,信號(hào)發(fā)放細(xì)胞：神經(jīng)細(xì)胞 信號(hào)：神經(jīng)遞質(zhì) (Neuro

6、transmitter) 信號(hào)傳遞方式：經(jīng)突觸傳遞 例如：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞釋放乙酰膽堿，引發(fā)肌肉收縮,17,接觸依賴型,信號(hào)發(fā)放細(xì)胞：多種細(xì)胞，包括免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞等 信號(hào)：膜表面分子 相互作用方式：膜表面分子相互識(shí)別 例如：抗原遞呈細(xì)胞與T細(xì)胞的識(shí)別，胚胎發(fā)育時(shí)組織構(gòu)建,接觸依賴型,旁分泌型,突觸型,內(nèi)分泌型,信號(hào)分子,細(xì)胞通訊的基本過程,信號(hào)發(fā)放細(xì)胞,靶細(xì)胞,20,信號(hào)：配體 化學(xué)性：激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、 神經(jīng)遞質(zhì)、氣體等 （分泌蛋白，受調(diào)分泌） 物理性：光、溫度、壓力、輻射等 其他： 細(xì)胞間的直接接觸、 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用,細(xì)胞外信號(hào)分子被細(xì)胞的信號(hào)接收裝置所感知, 然后細(xì)

7、胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置或小分子信使被依次激活,信號(hào)借此逐步傳遞下去, 最后,特定的靶蛋白被激活，由此引起細(xì)胞的各種反應(yīng)。,靶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式,代謝,基因表達(dá),形態(tài)運(yùn)動(dòng),信號(hào)接收裝置,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置,靶蛋白,2,3,4,5,1,22,提示：學(xué)習(xí)中注意的名詞 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的總的特征 1. 信號(hào)“轉(zhuǎn)導(dǎo)”（形式的改變） 2. 一過性：激活，活化，失活 構(gòu)象改變（磷酸化等） 3. 鏈?zhǔn)椒磻?yīng)：上游、下游,二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本構(gòu)成,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,細(xì)胞內(nèi)小分子信使,信號(hào)接收裝置-受體, 信號(hào)分子, 靶蛋白,受體: 位于細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)部的一類特殊蛋白質(zhì),能特異地識(shí)別信號(hào)分子(配體),并以很高的親和力與之結(jié)

8、合, 啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。,1. 信號(hào)接收裝置-受體 receptors,細(xì)胞表面受體 (膜受體 membrane receptors) 其配體為水溶性 細(xì)胞內(nèi)受體 (核受體 nuclear receptors) 其配體為脂溶性,細(xì)胞內(nèi)受體,細(xì)胞表面受體,信號(hào)接收裝置: 膜受體,G蛋白偶聯(lián)受體,離子通道偶聯(lián)受體,酶偶聯(lián)受體,細(xì)胞膜受體分類： 根據(jù)偶聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的不同，分為三大類：,膜受體種類： （1） 離子通道偶聯(lián)受體： 受體本身是離子通道 遞質(zhì)門控離子通道，親離子通道，受體-離子通道復(fù)合體 存在于電興奮性細(xì)胞（神經(jīng)、肌肉細(xì)胞）之間的突觸部位，是神經(jīng)遞質(zhì)的受體，將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)。

9、如乙酰膽堿受體，GABA受體等。,離子,信號(hào)分子,質(zhì)膜,受體,28,（2）G蛋白偶聯(lián)(G protein coupled) 受體 受體與G蛋白偶聯(lián) 許多激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體, 如腎上腺素受體,受體,信號(hào)分子,G蛋白,29,（3） 酶偶聯(lián)（enzyme-linked）受體 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域本身具有酶活性或與酶偶聯(lián)， 生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)激素等的受體。,受體,受體,信號(hào)分子,信號(hào)分子,激活的酶,激活的受體,30,信號(hào)分子：水溶性配體,受體：細(xì)胞表面 偶聯(lián)離子通道、G蛋白、酶 1.活化：構(gòu)象改變或活性的變化，由配體結(jié)合后誘發(fā) 2.具體功能：由所偶聯(lián)的信號(hào)蛋白體現(xiàn),配體與受體,31,信號(hào)分子：脂溶性配體

10、,受體：細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi) 1.活化：構(gòu)象改變，由配體結(jié)合后誘發(fā) 2.功能：轉(zhuǎn)錄因子（介導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄）,受體,配體,基因調(diào)控序列,激活的受體,配體與受體,32,細(xì)胞內(nèi)受體 功能：轉(zhuǎn)錄因子 結(jié)合DNA上基因調(diào)控序列，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄,類固醇激素受體,雌激素受體,維生素D受體,甲狀腺素受體,維甲酸受體,孕激素受體,1、一系列蛋白質(zhì)組成,2. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 (signaling proteins),接力蛋白-將信號(hào)傳至相鄰下游分子 信使蛋白-將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)另一亞區(qū) 接合蛋白-通過特定結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)其上下分子 信號(hào)放大蛋白-生成大量調(diào)節(jié)性小分子即第二信使 信號(hào)轉(zhuǎn)換蛋白-將信號(hào)轉(zhuǎn)換成另一種形式

11、切分蛋白-接收一條線路輸出至多條 整合蛋白-接收多條線路并整合/輸出至一條 潛在基因調(diào)節(jié)蛋白-活化后移入核內(nèi),信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,1、一系列蛋白質(zhì) 2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的功能,2. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,（）,（1）接力傳遞 （2）擴(kuò)增放大 （3）整合信息 （4）播散信息,2. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,1、一系列蛋白質(zhì) 2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的功能 3、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白“分子開關(guān)”特性,“分子開關(guān) (molecular switch)”特性,活化非活化 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白收到上游信號(hào)后迅速活化，在活化狀態(tài)下完成信號(hào)向下游傳遞，然后失活，恢復(fù)非活化狀態(tài)，以接收新一次的上游信號(hào)。 有兩大類型： 1. 蛋白質(zhì)修飾-

12、去修飾 2. 結(jié)合GTP-結(jié)合GDP：G蛋白 （GTP結(jié)合蛋白，GTP binding protein）,磷酸化-去磷酸化 phosphorylation- dephosphorylation,磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化,激酶（kinase） 使底物磷酸化,分子開關(guān),GTP結(jié)合-GDP結(jié)合,G蛋白與GTP結(jié)合時(shí)為活化狀態(tài)，將信號(hào)向 下游傳遞。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。,G蛋白水解GTP,G蛋白結(jié)合GTP,分子開關(guān),2. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,1、一系列蛋白質(zhì) 2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的功能 3、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白“分子開關(guān)”特性 4、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的相互作用結(jié)構(gòu)域和復(fù)合體,信

13、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的相互作用結(jié)構(gòu)域和復(fù)合體,許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白之間可以通過能互相識(shí)別的特定結(jié)構(gòu)域發(fā)生直接的相互作用，結(jié)合不同的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，由此決定信號(hào)的傳遞途徑。 這些結(jié)構(gòu)域有相似結(jié)構(gòu)。,調(diào)節(jié)性結(jié)合結(jié)構(gòu)域,信號(hào)蛋白1,信號(hào)蛋白2,信號(hào)蛋白3,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體的形成,通過蛋白結(jié)構(gòu)域之間的相互作用形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體, 提高信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)的速度、效率和特異性。 兩種形式： 1）通過腳手架蛋白把一組轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組織為一個(gè)信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體。 2）激活的受體胞內(nèi)段暫時(shí)性地為多個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白提供 錨定位點(diǎn)，復(fù)合體形成。,在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑上某些節(jié)點(diǎn)快速增多的非蛋白類小分子，能與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性，迅速將信號(hào)播散。

14、 又被稱為第二信使(second messenger)（胞外信號(hào)為第一信使）,3. 細(xì)胞內(nèi)信使 intracellular messenger,種類： cAMP、 cGMP、Ca2+、 DG（二酰甘油）、 IP3（三磷酸肌醇） 特點(diǎn)： 1.小分子 2.量的變化：大量產(chǎn)生、迅速清除 3. 信號(hào)傳遞和 放大的一過性 功能： 1.實(shí)現(xiàn)胞外信號(hào)到胞內(nèi)的放大和轉(zhuǎn)換， 2.實(shí)施負(fù)性調(diào)節(jié)的環(huán)節(jié)。,47,cAMP： cAMP-PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 DG： DG-PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 IP3： IP3-Ca信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Ca2+： Ca-鈣調(diào)素-靶蛋白,第二信使的“轉(zhuǎn)換”功能,48,靶蛋白,效應(yīng),代謝,基因表達(dá),形

15、態(tài)、運(yùn)動(dòng),細(xì)胞功能、生存、增殖、分化、衰老、死亡,參與代謝的酶，基因調(diào)控蛋白，細(xì)胞骨架等,5. 靶蛋白,種類：,49,最終引起分泌、收縮、代謝活性變化以及分裂、分化等行為 例如：骺軟骨細(xì)胞在生長(zhǎng)激素刺激下進(jìn)入分裂,終點(diǎn)在細(xì)胞質(zhì)： 蛋白質(zhì)活性改變 、蛋白質(zhì)降解改變,終點(diǎn)在細(xì)胞核： 基因表達(dá)改變，轉(zhuǎn)錄合成出新的或更多的蛋白質(zhì),快,慢,靶蛋白及效應(yīng),50,靶蛋白之一：轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor),在G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)途徑中有CREB 在受體酪氨酸激酶信號(hào)途徑途徑中有cMyc, AP-1 在受調(diào)蛋白水解依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有NF-B 在核受體信號(hào)途徑中, 核受體自身為轉(zhuǎn)錄因子。

16、,轉(zhuǎn)錄因子就是基因調(diào)控蛋白，通過與DNA上基因調(diào)控序列結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。,51,現(xiàn)在我們知道，骺軟骨細(xì)胞可以通過受體來感知來自垂體的生長(zhǎng)激素，并通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或小分子信使把信號(hào)從細(xì)胞外轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，最終引發(fā)細(xì)胞促分裂蛋白質(zhì)的增多，細(xì)胞從而進(jìn)入細(xì)胞分裂。那么，受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和小分子信使是怎么工作的呢？,生長(zhǎng)激素,垂體 生長(zhǎng)激素細(xì)胞,一、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 二、受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 三、依賴潛在基因調(diào)控蛋白降解的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 四、細(xì)胞內(nèi)受體對(duì)基因表達(dá)的,第二節(jié) 主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,1. 配體: 激素和神經(jīng)遞質(zhì) 配體1：腎上腺素 促發(fā)肌肉細(xì)胞糖原分解成葡萄糖 配體2：黃體生成

17、素 促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成與分泌雄激素 2. 視覺信號(hào)、味覺和嗅覺信號(hào),一.G蛋白偶聯(lián)受體 (G protein coupled receptor,GPCR)激活途徑,54,G蛋白偶聯(lián)受體,G蛋白(非活化),2. G蛋白偶聯(lián)受體的激活,2. G蛋白偶聯(lián)受體的激活,信號(hào)分子激活膜受體, 受體激活G蛋白 (GDP變成GTP),G蛋白激活A(yù)C,自己失活 (GTP變成GDP),56,3. 第二信使的產(chǎn)生 腺苷酸環(huán)化酶（AC）是G蛋白的靶蛋白之一， 腺苷酸環(huán)化酶（AC）促發(fā)cAMP的產(chǎn)生, cAMP激活蛋白激酶A（protein kinase A,PKA), PKA有多種靶蛋白，可調(diào)節(jié)多種生理活動(dòng)。,57

18、,細(xì)胞質(zhì)：代謝酶活性 改變糖原代謝活性、激活離子通道、 改變激素合成酶的活性、促進(jìn)分泌等。 細(xì)胞核：轉(zhuǎn)錄因子 激活CREB, CREB結(jié)合至CRE, 啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。 這些基因與糖異生、激素合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化等有關(guān)。,4. cAMP-PKA調(diào)節(jié)的一些生理活動(dòng),58,在肌肉及肝臟細(xì)胞質(zhì)中 抑制糖原合成酶、激活糖原磷酸化酶激酶，從而促進(jìn)糖原分解、抑制糖原合成，加速葡萄糖的生成。 在肝臟細(xì)胞核中 通過啟動(dòng)與糖異生有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，從而利用乳酸等物質(zhì)生成更多糖原，并進(jìn)一步分解為葡萄糖。,應(yīng)激（stress)狀態(tài)下，腎上腺素通過 cAMP-PKA系統(tǒng)緊急調(diào)動(dòng)“葡萄糖儲(chǔ)備”,小結(jié)：GPR-cAMP-PK

19、A信號(hào)途徑,配體多為激素和神經(jīng)遞質(zhì)：腎上腺素、黃體生成素 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白：G蛋白，分子開關(guān) 第二信使：cAMP 胞內(nèi)信號(hào)途徑：cAMP-PKA 靶蛋白：代謝酶、基因調(diào)控蛋白等,60,除了腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑還有磷脂酶C-IP3/DG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與學(xué)習(xí)、記憶、細(xì)胞生長(zhǎng)分化、肌肉收縮等活動(dòng),其他GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,一、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 二、受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 三、依賴潛在基因調(diào)控蛋白降解的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 四、細(xì)胞內(nèi)受體對(duì)基因表達(dá)的,第二節(jié) 主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,62,1. 酶偶聯(lián)受體,多為單次跨膜受體（胞外部分結(jié)合配體）,激活自身的（胞內(nèi)部分）或與其相結(jié)合的酶

20、,63,酪氨酸激酶活性受體 (受體酪氨酸激酶, Receptor tyrosine kinase, RTK) 酪氨酸激酶偶聯(lián)受體 (Tyrosine kinase coupled receptor) 其他酶活性受體（絲氨酸/蘇氨酸激酶受體、組氨酸激酶偶聯(lián)受體、類受體酪氨酸磷酸酯酶、受體鳥甘酸環(huán)化酶）,六種已知的酶聯(lián)受體,64,與酪氨酸激酶相關(guān)的受體，分為兩類,受體本身具有酪氨酸激酶活性，如上皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體,受體本身無酪氨酸激酶活性，而與酪氨酸激酶緊密偶聯(lián)，如干擾素、生長(zhǎng)激素受體,65,受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK),此類受體包括多肽生

21、長(zhǎng)因子受體、胰島素受體和癌基因產(chǎn)物,66,信號(hào)分子,激活的受體,2. 受體的激活-二聚化和磷酸化,67,3. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,RTK-Ras-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 RTK-PI3K-Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 RTK-PLC-IP3/DG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,特征：級(jí)聯(lián)磷酸化反應(yīng),1.信號(hào)分子結(jié)合至膜受體(RTK), 受體二聚化和磷酸化而激活.,2.形成信號(hào)復(fù)合體 (RTK-Grb2-Sos),蛋白質(zhì)活性改變,基因表達(dá)改變 蛋白質(zhì)合成改變,3.激活Ras,4.Ras-MAPK途徑,RTK-Ras-MAPK信號(hào)途徑,Ras-MAPK信號(hào)途徑調(diào)節(jié)的一些生理活動(dòng),骺軟骨細(xì)胞分裂 創(chuàng)傷愈合中的細(xì)胞擴(kuò)增 神經(jīng)纖維

22、的生長(zhǎng),例如: 上皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)多種細(xì)胞的分裂增殖 神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)纖維的生長(zhǎng) 生長(zhǎng)激素促進(jìn)軟骨細(xì)胞分裂增殖,配體：生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等 受體：聚合為寡聚體，自身磷酸化 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物：接合蛋白（含SH2結(jié)構(gòu)域）Grb2和Sos ，激活Ras Ras：1. 是單體G蛋白 2. 引起MAPKKK-MAPKK-MAPK級(jí)聯(lián)激活 3. 最保守的癌基因產(chǎn)物 靶蛋白：主要是轉(zhuǎn)錄因子: cMyc, cJun, cFos 效應(yīng)：一系列基因的表達(dá)：與增殖、分化相關(guān),小結(jié)：RTK-Ras-MAPK信號(hào)途徑,參與細(xì)胞的增殖、分化,一、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 二、受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 三、依賴潛在基因

23、調(diào)控蛋白降解的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 四、細(xì)胞內(nèi)受體對(duì)基因表達(dá)的,第二節(jié) 主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,72,潛在基因調(diào)控蛋白（latent gene regulatory proteins) 1. 調(diào)控基因表達(dá)的活性 2. 未接受信號(hào)時(shí)，無活性或不位于核內(nèi) 3. 接受信號(hào)后，有活性、入核發(fā)揮作用 如：NF-Kb, Notch,Wnt信號(hào)途徑的b-catenin, Hedgehog途徑的Ci,受調(diào)水解（regulated proteolysis) 信號(hào)-潛在基因調(diào)控蛋白抑制亞基磷酸化修飾-水解 信號(hào)-潛在基因調(diào)控蛋白自身剪切水解,在胚胎發(fā)育中至關(guān)重要,依賴潛在基因調(diào)控蛋白降解的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,膜受體激活,通過接合蛋白

24、激活受體作用蛋白激酶RIP, 后者又激活一系列激酶. 抑制性信號(hào)分子被磷酸化,再被泛素化,然后經(jīng)歷蛋白水解. 轉(zhuǎn)錄因子被解除抑制而激活,進(jìn)入胞核,與DNA作用促進(jìn)新蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄.,IB-p 受調(diào)水解,激酶活性復(fù)合物IKK,靶基因轉(zhuǎn)錄,NF-B釋放,一、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 二、受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 三、依賴潛在基因調(diào)控蛋白降解的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 四、細(xì)胞內(nèi)受體對(duì)基因表達(dá)的,第二節(jié) 主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,信號(hào)分子（配體）,激活的 細(xì)胞內(nèi)受體,靶基因的轉(zhuǎn)錄,受體與DNA結(jié)合,未激活的 細(xì)胞內(nèi)受體,構(gòu)象改變,四. 細(xì)胞內(nèi)受體 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 例如：皮質(zhì)激素促進(jìn)脂肪增多和特殊分布,效應(yīng) 原發(fā)/繼發(fā),

25、皮質(zhì)激素,細(xì)胞內(nèi)受體,激活靶基因轉(zhuǎn)錄出新的蛋白質(zhì),新的蛋白質(zhì)對(duì)另一些基因起調(diào)控作用 促進(jìn)或抑制其轉(zhuǎn)錄,原發(fā)反應(yīng),繼發(fā)反應(yīng),保證信號(hào)傳遞一過性的機(jī)制: 1. 受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的快速活化-失活 2. 第二信使的快速產(chǎn)生-降解 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性的意義: 1.降低背景, 保證對(duì)連續(xù)信號(hào)的靈敏應(yīng)答 2.限制時(shí)間, 保證信號(hào)強(qiáng)度適度 霍亂是由于G蛋白持續(xù)激活導(dǎo)致的,一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一過性,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)和調(diào)節(jié),二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的記憶性,某些情況下, 在上游信號(hào)已經(jīng)終止后, 某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白扔保持一定時(shí)間的持續(xù)活化狀態(tài), 表現(xiàn)出記憶性 這種持續(xù)活化(記憶)是受到嚴(yán)格調(diào)控的,在學(xué)習(xí)、記憶和胚胎發(fā)育中 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中重

26、要作用,三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的放大效應(yīng),放大效應(yīng): 少量胞外信號(hào)分子大量胞內(nèi)效應(yīng)分子 1個(gè)受體/配體復(fù)合物激活多個(gè)G蛋白 1個(gè)G蛋白激活1個(gè)AC 1個(gè)AC產(chǎn)生大量cAMP 1個(gè)cAMP激活多個(gè)PKA (級(jí)聯(lián)反應(yīng) cascade) 放大效應(yīng)也是嚴(yán)格受控的,調(diào)控,四、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié),概念: 利用負(fù)反饋機(jī)制終止某節(jié)點(diǎn)的信號(hào) 意義: 保證對(duì)外來信號(hào)作出適度、精確的反應(yīng) 表現(xiàn)方面： 1、受體 2、抑制性蛋白,受體減量,受體失敏,受體滯留,受體失敏、滯留和減量調(diào)節(jié) 信號(hào)被預(yù)置性抑制蛋白所抑制 信號(hào)造成抑制蛋白活化或產(chǎn)生，后者反饋地作用于信號(hào),信號(hào)被抑制,抑制蛋白產(chǎn)生,G蛋白-cAMP-PKA-CREB信號(hào)系統(tǒng)

27、的一過性和負(fù)性調(diào)節(jié) 受體的調(diào)節(jié) G蛋白的一過性激活 cAMP的快速降解 CREB去磷酸化調(diào)節(jié),G蛋白偶聯(lián)受體某些突變?cè)斐墒荏w持續(xù)激活與疾?。?如，TSH受體點(diǎn)突變引起甲狀腺腺瘤合并甲亢， LH受體的突變引起家族性性早熟。,第一節(jié) 細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識(shí)第二節(jié) 主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三節(jié) 基因表達(dá)調(diào)控概述,85,1992，Krebs 和 Fischer：蛋白質(zhì)的可逆磷酸化 1994，Gilman 和 Rodbell： G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 1998, Furchgott 、Ignarro 和 Murad：NO的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 2004，Axel 和 Buck: 嗅覺受體,上世紀(jì)90年代以來信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域

28、獲諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)家（除特殊標(biāo)注外，均為生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）,百年諾獎(jiǎng)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)幾多輝煌,本章重點(diǎn),重點(diǎn)掌握細(xì)胞通訊和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識(shí) 1、細(xì)胞通訊： 細(xì)胞之間可以通過分泌信號(hào)分子或直接 接觸而相互實(shí)施調(diào)控。 2、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)： 細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)、把這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入 細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。,87,小結(jié)： 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一些特點(diǎn)： 1.信號(hào)：組合效應(yīng) 2.一過性：分子開關(guān)，活化-失活 3.放大效應(yīng)：第二信使等 4.負(fù)性調(diào)節(jié)：一過性、受體的調(diào)節(jié) 5.鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，反應(yīng)網(wǎng)絡(luò) 6.網(wǎng)絡(luò)中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性：特定結(jié)合結(jié)構(gòu)域、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體,本章重點(diǎn),3、細(xì)胞通訊有6類： 1. 接觸依賴型 2. 旁分泌型 3. 突觸型 4. 內(nèi)分泌型 5. 自分泌型 6. 間隙連接型,本章重點(diǎn),4、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式: 細(xì)胞外信號(hào)分子被細(xì)胞的信號(hào)接收裝置(受體)所感知,然后細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置(一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白)或小分子信使被依次激活,信號(hào)借此逐步傳遞下去,最后,特定的靶蛋白(參與代謝的酶、基因調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞骨架蛋白等