ANCA相關(guān)小血管炎診斷和治療的進(jìn)展-2011-08-14, 泉州,趙明輝北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科北京大學(xué)腎臟病研究所,1,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展,2,原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎,韋格納肉芽腫?。╓G）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）顯微鏡下型多血管炎（MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,最近的變化WG-GPA：Granulomatosis with polyangiitisCSS-EGPA: Eosinophilic GPAAnti-GBM disease,3,ANCA相關(guān)小血管炎的腎臟病理分型,基于腎小球病變(50%)硬化正常細(xì)胞新月體,Bajema, IM, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628-36.,4,ANCA 相關(guān)小血管炎,我國發(fā)病情況 80年代認(rèn)識不足90年代后期逐年增加本科室近5年診斷1000例,認(rèn)識水平提高方法學(xué)的改進(jìn),5,ANCA相關(guān)小血管炎的特點,疾病構(gòu)成與緯度相關(guān)北歐：GPA南歐：MPA亞洲中國與日本：MPA疾病構(gòu)成-北大醫(yī)院GPA: 87/426（20.4%）MPA: 337/426 （79.1%） EGPA: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原-北大醫(yī)院MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,6,GPA: 89 cases（ACRChapel Hill consensus）pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) MPO-ANCA: MPA vs. GPA GPA 腎臟慢性病變的程度輕新月體較少（p0.01）正常腎小球多（p0.01）,Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45,7,老年人患者的特點,99/234（42.3%）為老年人老年人vs中青年抗MPO抗體：94.9% vs. 80.0%MPA：79.8% vs. 50.4GPA：18.2% vs. 37.8%肺受累重：發(fā)病和繼發(fā)感染年齡和肺部感染是死亡的獨立危險因素,Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209,我國以抗MPO抗體為主,8,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點,誤漏診現(xiàn)象嚴(yán)重發(fā)病至ANCA檢測的時間均數(shù)237.6 （3-1460）天中位數(shù) 60天 23.2% 為 30 天內(nèi)確診11.0%確診需要1年 腎、肺最常受累,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,9,我國ANCA相關(guān)小血管炎,誤漏診多，如何解決？提高認(rèn)識，綜合診斷思維臨床和病理表現(xiàn)熟悉診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化的ANCA檢測,10,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展,11,ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn),中老年為主非特異性表現(xiàn)發(fā)燒、乏力、體重下降多臟器受累實驗室檢查,臨床上懷疑惡性腫瘤、消耗性疾病者,12,肺受累的表現(xiàn),90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困難胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎易誤診為感染、肺水腫,13,小血管炎腎損害,血尿、蛋白尿、RPGN可隱襲起病多為非少尿性易誤診為CRF免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行,14,頭頸部受累的表現(xiàn),多數(shù)病人可分別受累，問診眼“紅眼病”、畏光流淚、視力下降耳：中耳炎：耳鳴，聽力下降鼻鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄,15,其他臟器受累,外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50%多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道-約2/3受累。食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎,16,17,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出現(xiàn)鏡下血尿、腎病綜合征。腎活檢為局灶壞死性腎小球腎炎，ANCA陰性,應(yīng)用激素前胃鏡檢查為食道炎、胃炎,應(yīng)用強的松后2.5個月復(fù)查胃鏡正常,陳旻等。中華腎臟病雜志 2002;18(3):230-231,5年后成功停藥, 8年后復(fù)發(fā),皮膚，肌肉和外周神經(jīng)受累,18,實驗室檢查,一般指標(biāo)ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正?；蚱吞禺愋灾笜?biāo)-ANCAIIF + ELISA診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā),19,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展,20,美國1990年GPA分類診斷標(biāo)準(zhǔn),鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤或空洞尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活檢見動脈壁，動脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎癥有2項陽性，即可診斷為GPAcANCA/抗PR3抗體陽性？,21,1990年美國PAN及MPA診斷標(biāo)準(zhǔn),體重下降4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標(biāo)記陽性動脈造影異?；顧z示中、小動脈炎癥10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）,22,變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（EGPA),哮喘史血嗜酸性粒細(xì)胞增高10%單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過性肺浸潤副鼻竇炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，甚至肉芽腫形成4/6陽性可診斷,23,如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？,臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)ANCApANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體：99%,綜合分析，一元論？,24,如何判斷病情活動？,臨床病理表現(xiàn)BVAS積分高滴度的ANCA其它指標(biāo)ESR，CRP（+）,25,BVAS積分系統(tǒng),分為9大類或系統(tǒng)（63）全身非特異性表現(xiàn)（3）皮膚（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃腸道（9）腎臟（12）神經(jīng)系統(tǒng)（9）,耳鼻喉無0鼻分泌物/鼻堵2鼻竇炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新發(fā)聽力下降/耳聾6聲嘶/喉炎2聲門下受累 6,BVAS達(dá)到25即為高危,26,判斷復(fù)發(fā)？,緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？癥狀與首次發(fā)病一致：70%降鈣素原ANCA重新陽性或滴度4倍升高ESR和CRP？,Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450,27,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展,28,研究進(jìn)展,天然自身抗體補體活化藥物誘發(fā)的血管炎-PTU,29,Healthy individuals possess NAAs against MPO, PR3, and GBM.Affinity purified from IgG fractions of normal human plasma, but not detected in the original plasma or their IgG fractions.There is no cross-reaction among NAAs against MPO, PR3 or GBM.,30,Cui et al. Kidney Int 2010;78:590-597,MPO-NAA vs. MPO-ANCA,31,Lower titerThe median titer 1:40 vs. 1:4800, p0.001 Lower avidityThe median 2.2107/M vs. 8.7107/M, p=0.014 The IgG subclasses MPO-NAA were restricted to IgG1 (100%) and lack of IgG3,Xu PC, et al. Rheumatology 2011; Epub,32,Xu PC, et al. Rheumatology 2011; Epub,The inhibition of the binding between ceruloplasmin and MPO was significantly lower (p=0.046) The MPO-NAA induced respiratory burst of neutrophils was significantly weaker (p=0.036).,MPO-NAA vs. MPO-ANCA,研究進(jìn)展,天然自身抗體補體活化藥物誘發(fā)的血管炎-PTU,33,小血管炎腎損害,免疫病理和電鏡Pauci-immuneIg 和補體（-）,為什么？,34,ANCA陽性小血管炎腎臟免疫病理,原發(fā)性：8/40（20%）：Ig沉積+有免疫沉積：蛋白尿多PTU誘發(fā)者：7/10有Ig沉積兒童： 6/9有Ig沉積,Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80Yu F, et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502,臨床和病理懷疑血管炎及時檢測ANCA血管炎可以合并其他疾病？,35,補體活化參與了人血管炎腎損害,腎組織補體沉積C3c: 37/112 (33.0%)蛋白尿多腎損害重,Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2009;48(4):355-8.,36,37,Complement activation,C3c-C3d,C4d,人類pauci-immune是否有補體參與？,經(jīng)典的MPA：無免疫沉積C3c （-）C3d和MAC共沉積（7/7）FB和MAC共沉積（7/7）C4d無沉積（7/7）,C3d,MAC,merge,FB,MAC,merge,C4d,MAC,merge,Xing GQ et al. J Clin Immunol 2009; 29:282291,補體旁路途徑參與ANCA相關(guān)小血管炎的組織損傷,38,研究進(jìn)展,天然自身抗體補體活化藥物誘發(fā)的血管炎-PTU,39,F/20服用PTU治療甲亢2年6 月前發(fā)現(xiàn)貧血, Hb99g/L5 月前發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)痛, 皮疹2 月前發(fā)燒、咯血、蛋白尿和血尿1 月前, Hb35g/L，體重下降: 4kg腎活檢：局灶壞死性新月體腎炎,診斷: PTU-誘發(fā)的小血管炎ARFARDS,Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481,40,治療停用 PTUPE: 2L x 2甲強沖擊: 0.5g x 3結(jié)果完全緩解 7年ANCA 持續(xù)陽性6個月內(nèi)停用激素和CTX,入院當(dāng)天,入院后4天,Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481,41,PTU-誘發(fā)的 ANCA 陽性血管炎,PTU可誘發(fā) ANCA發(fā)生率達(dá)到22.6%27.3%出現(xiàn)血管炎PTU誘發(fā)的ANCA 多克隆 B細(xì)胞活化高滴度,鑒別原發(fā)和藥物性,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60,42,ANCA陽性-小血管炎：危險因素？,服用PTU 治療的患者,ANCA 陽性無血管炎,ANCA 陽性有血管炎,?,治療后緩解,原發(fā)性ANCA相關(guān)小血管炎,收集了67例ANCA陽性患者27例：有血管炎40例：無血管炎,43,Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574,ANCA陽性患者發(fā)生小血管炎的危險因素？,AECA的出現(xiàn)與臨床血管炎的發(fā)生密切相關(guān)緩解后1m：3/10,44,治療甲亢的藥物PTU和MMI均可抑制TPOTPO vs MPO？只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能PTU誘發(fā)的抗MPO抗體可抑制MPO氧化活性抗原決定簇臨近酶活性中心,Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193,MPO,抗體PTUMMI,底物,推翻了MMI不能用于PTU-ANCA陽性患者的結(jié)論,45,臨床應(yīng)用價值,臨床-5年的隨訪研究血管炎：治療不同于原發(fā)性小血管炎首選停藥不需要維持緩解？甲亢MMI、放射性碘、手術(shù)ANCA以及血管炎的發(fā)生機制ANCA的免疫學(xué)特性與血管炎病情相關(guān)AECA在血管炎發(fā)病中具有重要意義,Gao Y, et al. Rheumatology 2008;47(10):1515-20 Gao Y, Zhao MH. Nephrology 2009;14(1):33-41.,46,Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 Gao Y, Zhao MH. Nephrology 2009;14(1):33-41.,47,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展,48,ANCA相關(guān)小血管炎的治療策略,誘導(dǎo)緩解治療,長期保護腎功能減少復(fù)發(fā),維持緩解治療,盡快控制炎癥爭取完全緩解,治療目標(biāo),減少副作用,49,誘導(dǎo)治療：,強的松劑量：1mg/k