抗凝藥物臨床應用,（動脈 - 高流速、靜脈 - 低流速）,血小板,血流,動脈,血管內(nèi)皮細胞TM,前列環(huán)素PGI2,血栓形成機制,DVT + PE = 靜脈血栓栓塞性疾病( VTE),血栓形成是很多疾病的重要環(huán)節(jié),傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑,內(nèi)源性途徑,外源性途徑,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,組織因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,抗凝藥物,直接,間接,口服,非口服,VK拮抗劑,重組水蛭素比伐盧定阿加曲班,肝素類低分子肝素類磺達肝癸鈉,利伐沙班阿哌沙班達比加群酯,多靶點,單靶點,常見抗凝藥物,外源性凝血途徑,XIa,IXa,Xa,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,肝素類抗凝機制,外源性凝血途徑,XIa,IXa,Xa,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,戊糖,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,肝素類抗凝機制,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素（LMDH）平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,肝素類抗凝藥物的作用機制示意圖,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,肝素類的藥效學特征,蘇定馮，陳豐原。心血管藥理學。北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:522,不同的商品制劑其生產(chǎn)工藝不同，抗a活性特點及其生物利用度、t1/2等藥動學特點不同，因此使用時劑量及療程應參見藥品說明書，且不同類別的低分子肝素不等效，同一療程中不能互換！,外源性凝血途徑,XIa,IXa,Xa,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,組織因子,華法林,內(nèi)源性凝血途徑,華法林作用機制,華法林作用機制,華法林藥學特征,起效緩慢,治療窗窄,與眾多藥物存在相互作用；受肝臟代謝酶的基因多態(tài)性影響,預防及治療：口服第13天34mg（年老體弱及糖尿病患者半量即可），3天后可給維持量每天2.55mg（可參考凝血時間調(diào)整劑量使INR值達23）,華法林的用法用量,對已合成的凝血因子無對抗作用，需待其耗竭后，才能發(fā)揮作用，故起效緩慢，用藥初期可與肝素類并用。,不足：需頻繁監(jiān)測INR影響因素多依從性差.,華法林臨床應用特點,優(yōu)勢：服用方便療效確定價格低廉,新型口服抗凝藥(NOACs)作用機制,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,Adapted from Bates Br J Haematol 2006,口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）,口服IIa因子抑制劑達比加群（Dabigatran）,17,NOCAs的藥學特征,利伐沙班的用法用量,相似的藥物，不同的適應證和推薦級別,肝素類藥物的適應證,達比加群,利伐沙班,NOACs(New Oral anticoagulants ),ACCP9 指南：1.VTE不同抗凝治療階段與藥物選擇,Kearon C et al. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494S,對于急性DVT或PE，推薦初始注射抗凝治療(1B)或利伐沙班。,對于近端DVT或PE，推薦抗凝治療3個月優(yōu)于短期抗凝(1B)對于首發(fā)無誘因的近端DVT或PE患者，如低至中出血風險，推薦持續(xù)抗凝(2B)對于活動性癌癥患者，推薦持續(xù)抗凝(1B；如高出血風險2B),推薦低分子肝素或磺達肝癸鈉優(yōu)于靜脈滴注普通肝素(2C)或皮下注射普通肝素(2B),中國血管外科雜志(電子版)2013年3月第5卷第1期Chin J Vasc Surg(Electronic Version)，March 2013，Vol 5，No1,2. DVT 治療領域,3. 房顫卒中預防領域,European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253,與華法林相比，新型口服抗凝藥物治療更為有效、安全，方便,與華法林相比，NOACs可減少顱內(nèi)出血發(fā)生,NOACs無需監(jiān)測INR,鑒于不同研究的異質(zhì)性，在缺少直接對比試驗的情況下確定哪一種NOACs為最佳選擇是不合適的,相似的藥物，特殊人群中應用不同,特殊人群-腎功能不全,特殊人群中的使用,肝功能不全,LMWH、磺達肝癸鈉無需進行劑量調(diào)整利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風險的肝病患者達比加群酯房顫相關(guān)性卒中和SEE預防的臨床試驗中派出了肝酶增高大于2ULN的患者，不推薦這部分人群應用華法林禁用于嚴重肝功能不足及肝硬化,既往有HIT病史患者禁用肝素及LMWH可以選用利伐沙班、磺達肝癸鈉不能與血小板因子4結(jié)合不與來自型肝素誘導血小板減少癥患者的血清發(fā)生交叉反應,特殊人群中的使用,特殊人群中的使用,相似的藥物，用藥過量時處理方式不同,肝素&LMWH魚精蛋白肝素：1mg硫酸魚精蛋白可中和100U肝素依諾肝素（克賽）8小時內(nèi)，魚精蛋白100抗肝素單位可中和低分子肝素100 AxaIU8小時以上或需要再次注射魚精蛋白時，則每100 AxaIU的依諾肝素鈉需給予魚精蛋白50抗肝素單位后12小時以上，則不需要注射魚精蛋白低分子肝素（速碧林）0.6ml硫酸魚精蛋白能中和大約950IU抗a活性的低分子肝素低分子肝素（齊征）：1IU鹽酸魚精蛋白可中和1.6IU的本品,藥物過量時的解救,魚精蛋白：1mg：0.1ml：100抗肝素單位,華法林Vit k1磺達肝癸鈉(安卓)外科止血、血液置換，輸注新鮮血漿以及血漿置換達比加群酯用藥過量：活性炭；出血：停藥，對癥處理，重組因子a利伐沙班停藥，對癥處理，重組因子a、凝血因子、,藥物過量時的解救,可能的藥物相互作用,藥物相互作用,從傳統(tǒng)抗凝藥華法林向NOACs過渡，需充分考慮不同種類NOACs的藥代動力學和藥效動力學特點。當國際化標準比值（INR）小于2.5時即可直接開始應用 NOACs；