抗菌藥物的合理應(yīng)用,金正明 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 江蘇省血液研究所,NEJM 2009，Jan 29,抗菌藥的合理應(yīng)用包括 最佳選擇 適當(dāng)劑量 合理療程,David M. Shlaes, Clinical Infectious Diseases 1997;25:58499,抗菌藥的合理應(yīng)用目的 最大限度地發(fā)揮臨床治療作用 降低藥物相關(guān)不良反應(yīng) 降低耐藥性的發(fā)生 符合成本-效益原則,CDC 對合理應(yīng)用抗菌藥的推薦,僅于抗菌藥治療對患者很可能有益時使用 應(yīng)用對最可能病原菌具針對性的抗菌藥物 應(yīng)用恰當(dāng)?shù)膭┝?、療?感染流行病學(xué) 預(yù)防性使用抗生素的問題 臨床常見感染的治療 醫(yī)院獲得性肺炎 腹腔內(nèi)感染 粒缺感染 耐藥菌感染的抗菌素治療 如何優(yōu)化抗菌治療,最新感染流行病學(xué)及抗菌藥物耐藥現(xiàn)狀,腸桿菌科細(xì)菌,常棲于胃腸道，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌及檸檬酸桿菌等 BMT后腸桿菌感染表現(xiàn)多種多樣，最嚴(yán)重的是G-菌血癥引起的膿毒癥性休克 腸桿菌對碳青酶烯類很少耐藥，對-內(nèi)酰胺類或喹諾酮類敏感，發(fā)生耐藥機(jī)制為產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶，嚴(yán)重G-桿菌感染，碳青霉烯類常是最后的有效藥物,非發(fā)酵類G-桿菌,銅綠假單胞菌 不動桿菌 嗜麥芽窄食單胞菌,G+菌,G+菌感染的重要來源：患者自身菌群 皮膚：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌 口腔：草綠色鏈球菌 上呼吸道：肺炎球菌 腸道：腸球菌,衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測-革蘭陰性桿菌菌種分布 2006-2007年度報告,革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動桿菌（10.2%）,74859株革蘭陰性菌分布,6072株大腸埃希菌的耐藥率(%),IMP、MEM耐藥率均1%，對PIP/TAZ、CPA/SB、AMK耐藥率10% 頭孢他啶、頭孢西丁、頭孢吡肟耐藥率20%,耐藥率(%),3138株ESBL(+) 大腸埃希菌的耐藥率(%),耐藥率(%),對內(nèi)酰胺類(除氨芐西林外)、AG、FQ和SMZco的耐藥率比ESBLs(-)株高 對亞胺培南美羅培南耐藥率均1，對PIP/TAZ、 CPZ/SB耐藥率10，對頭孢西丁、AMK耐藥率15,3452株克雷伯菌屬的耐藥率(%),IMP、MEM耐藥率均1% 對頭孢西丁、頭孢吡肟、CPZ/SB、PIP/TAZ、AMK耐藥率20%,耐藥率(%),1480株ESBL(+) 克雷伯菌屬的耐藥率(%),對內(nèi)酰胺類(除氨芐西林外)、AG、FQ和SMZco的耐藥率比ESBLs(-)株高 對亞胺培南美羅培南耐藥率均1，對頭孢西丁、CPZ/SUL、PIP/TAZ、AMK耐藥率為23.338.5%,耐藥率(%),CHINET ESBLs百分率,CHINET 2006 12197株腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率(%),耐藥率(%),4752株銅綠假單胞菌的耐藥率(%),阿米卡星、CPZ/SB、頭孢吡肟、頭孢他啶耐藥率：16.530 環(huán)丙沙星、氨曲南、美羅培南、PIP/TAZ耐藥率 30 ，亞胺培南耐藥率40%,耐藥率(%),2968株不動桿菌屬的耐藥率(%) （其中90.3%為鮑曼不動桿菌）,對頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素耐藥率分別為11.6 、31.4 對亞胺培南、美羅培南耐藥率為3041 對其余藥物耐藥率均55,耐藥率(%),不同時期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率,檢出率（%）,葡萄球菌中的甲氧西林耐藥菌株仍在繼續(xù)上升 MRSA和MRCNS對各種抗菌藥的耐藥率較MSSA和MSCNS高 MRCNS對抗菌藥的耐藥率較MRSA低 未發(fā)現(xiàn)VISA和VRSA,1799株MRSA的耐藥率(%),MRSA對內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、FQ和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率高 對磷霉素、利福平、SMZ/TMP有4573%敏感率 對萬古霉素敏感,耐藥率(%),1298株糞腸球菌屬的耐藥率(%),對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺均敏感 氨芐西林、磷霉素高度敏感，慶大霉素和利福平耐藥率分別為51.2和60.8,1135株屎腸球菌屬的耐藥率(%),對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺高度敏感，磷霉素、氯霉素耐藥率較低 對慶大霉素、氨芐西林耐藥率分別為77.4和88.9. 12株VRE（Van A型11株，Van B型1株）,感染流行病學(xué),近年G菌感染率及死亡率下降，而G菌感染率呈上升趨勢 侵襲性真菌感染率及死亡率上升 （念珠菌、曲霉菌及其它真菌） 病毒感染（如皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等），合并免疫缺陷者常見 其它病原微生物感染（如結(jié)核等）在免疫缺陷患者發(fā)生率高于普通人群,預(yù)防性使用抗生素的問題,預(yù)防性使用抗生素的問題,何種患者需要預(yù)防性使用抗生素？ 預(yù)防用藥目的？ 應(yīng)該如何使用？,外科手術(shù)預(yù)防用藥目的,預(yù)防手術(shù)部位感染 切口感染 手術(shù)所涉及的器官和腔隙感染 但不包括與手術(shù)無直接關(guān)系、術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染,外科手術(shù)的分類,不同外科手術(shù)的SSI發(fā)生率研究,Yalcin報道的4146例手術(shù)表明了不同手術(shù)SSI發(fā)生率的極大差異,外科預(yù)防用抗菌藥的選擇,抗菌藥的選擇視預(yù)防目的而定 為預(yù)防術(shù)后切口感染，應(yīng)針對金葡菌選用藥物 預(yù)防手術(shù)部位感染，需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用，如結(jié)腸或直腸手術(shù)前應(yīng)選用對大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥 選用的抗菌藥必須是療效肯定、安全、使用方便及價格相對較低的品種,粒細(xì)胞缺乏患者預(yù)防用藥,目的：減少發(fā)熱率及感染率 目標(biāo)人群：具有高感染風(fēng)險者 藥物選擇：新一代氟喹諾酮類（左旋氧氟沙星、 加替沙星等），可兼顧G及G菌，保 留腸道厭氧菌群，胃腸道副作用小、 耐受性好 結(jié)果：未減少感染相關(guān)死亡率及生存率，并有可 能誘使耐藥菌的感染增加,臨床常見感染的治療,肺炎分類,社區(qū)獲得性肺炎（院外獲得性肺炎） community-acquired pneumonia, CAP 醫(yī)院獲得性肺炎 hospital-acquired pneumonia, HAP 入院 48h 發(fā)生，排除入院時處潛伏期感染 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎 ventilator-associated pneumonia, VAP 氣管插管48-72小時后發(fā)生的肺炎,肺炎分類,衛(wèi)生保健相關(guān)性肺炎 healthcare-associated pneumonia, HCAP 包括以下肺炎病人： 最近90天內(nèi)在急診觀察室留置2-3天； 在療養(yǎng)院或長期護(hù)理機(jī)構(gòu)中生活； 最近30天內(nèi)有接受過經(jīng)靜脈抗生素治療、化學(xué)治療或外傷后處理； 在醫(yī)院或門診接受血液透析治療。,CURB-65 評分系統(tǒng),Confusion (對人、地點、時間的認(rèn)知障礙) Uremia (BUN7mmol/dl, 20mg/dl) Respiratory rate ( 30次/分) Blood pressure ( SBP 65歲 ) 該評分系統(tǒng)直接與肺炎嚴(yán)重程度相關(guān)， 2分以上需要住院治療 3分以上需要入住ICU,醫(yī)院獲得性肺炎 Hospital Acquired Pneumonia,醫(yī)院獲得性肺炎的病原體,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌,MSSA MRSA,腸桿菌屬,克雷伯菌，大腸,銅綠假單胞菌,不動桿菌屬,嗜麥芽窄食單胞菌,入院天數(shù),2019/8/23,39,可編輯,醫(yī)院內(nèi)肺炎常見病原體,HAP的經(jīng)驗治療,MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險因素,90天內(nèi)用過抗生素治療 本次住院時間5天 所在社區(qū)或病區(qū)的抗生素耐藥率較高 出現(xiàn)HCAP的危險因素 先前90天內(nèi)住院時間2天 居住在養(yǎng)老院或護(hù)理院 家庭輸液治療（包括抗生素治療） 先前30天內(nèi)進(jìn)行慢性透析 家庭外傷處理 家庭成員中有MDR病原菌感染 免疫抑制疾病和/或治療,腹腔內(nèi)感染 Intra-Abdominal Infections,IAI病原學(xué),繼發(fā)性IAI通常為混合感染 絕大部分患者的病原菌源于胃腸道 需氧菌有大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬和腸球菌屬 厭氧菌有脆弱擬桿菌、產(chǎn)黑色素普雷沃菌、消化球菌、消化鏈球菌、梭桿菌屬、遲緩真桿菌和梭菌屬 金葡菌、銅綠假單胞菌和念珠菌屬等不常見,治療原則,抗菌藥物不能代替外科處理 當(dāng)留取恰當(dāng)標(biāo)本后，立即予以抗菌藥物治療 經(jīng)驗治療必須覆蓋最可能的厭氧菌和兼性需氧菌，選用最可靠的、毒性最低的抗菌藥物 根據(jù)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后調(diào)整治療方案,粒缺感染及其處理,病原菌變遷,GPC CNS、草鏈和腸球菌增多 金葡菌的主導(dǎo)地位已被上述病原菌取代 出現(xiàn)了PRSP、MRS及VRE、VISA GNB E.coli、銅綠假單胞菌有所減少 克雷伯菌屬、腸桿菌屬及其他假單胞菌屬增多 出現(xiàn)了產(chǎn)ESBLs的E.coli和克雷伯菌屬，多重耐藥銅綠假單胞菌，以及對FQs耐藥的E.coli,國內(nèi)血液系統(tǒng)腫瘤合并感染的病原菌,血液腫瘤合并感染的病原菌分布n=536,中華血液學(xué)雜志2004,25:328,粒缺感染初始治療方案,IDSA 單藥治療：頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類； 二聯(lián)療法：AGAP青霉素、頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類 如有指征選用萬古霉素頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類AG 由于不同國家、不同地區(qū)的病原菌分布、細(xì)菌耐藥性及藥源不同，因此在初始經(jīng)驗治療選用藥物上有所差異 日本除選用上述藥物外，尚選用CPZ/SB、頭孢匹羅或PAN/BET 德國尚推薦應(yīng)用PIP/TAZ、替考拉寧 2005年亞太區(qū)指南中推薦選用BL/BLI,中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)熱的處理,IDSA Guideline. WT Hughes et al. Clin Infect Dis 34:730,2002,是,繼續(xù)使用,好轉(zhuǎn),經(jīng)驗性治療3-5天,否,檢測,+,病原學(xué)依據(jù),有,再分析,更廣譜的聯(lián)合或針對之前方案未涉及的可疑病原菌,針對性治療,無,停用抗生素指征 1.中性粒細(xì)胞高于0.5109/L -優(yōu)點：減少感染復(fù)發(fā) -缺點：增加治療費用、誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生 2.退熱5天以上、一般情況良好、未發(fā)現(xiàn)明確感染灶（中性粒細(xì)胞仍低于0.5109/L） -停藥后密切觀察，如有感染復(fù)發(fā)征象重新治療,持續(xù)發(fā)熱退熱后再次發(fā)熱的治療 -調(diào)整抗生素后再治療4872小時發(fā)熱仍持續(xù) 未退 -退熱后尚未停用抗生素又再次發(fā)熱者 以上情況高度懷疑真菌感染，應(yīng)即進(jìn)行相關(guān)檢 查并經(jīng)驗性抗真菌治療,初始治療是否聯(lián)合糖肽類抗生素？,-臨床高度懷疑G菌感染 導(dǎo)管源性感染 病情危重者 嚴(yán)重粘膜炎 有MRSA定植者 MRSA感染率較高的單位 以上情況初始治療即聯(lián)合萬古霉素，其他患者初 始治療3-5天無效后或培養(yǎng)結(jié)果陽性時再加用 糖肽類抗生素,耐藥菌感染的抗菌藥治療,耐藥菌感染的抗菌藥治療,耐藥菌感染的抗菌藥治療,耐藥菌感染的抗菌藥治療,如何優(yōu)化抗菌治療,體外抗菌活性并不等同于體內(nèi)抗菌作用,在實際使用抗生素的時候，需要同時考慮PK和PD兩個因素,什么是 PK 和 PD ?,藥代動力學(xué)Pharmacokinetics (PK) 是指機(jī)體對藥物的作用.包括吸收、分布、代謝和排泄 藥效學(xué)Pharmacodynamics (PD) 描述藥物對機(jī)體的生化和生理作用及其作用機(jī)制.即藥物對機(jī)體的作用（或抗生素對細(xì)菌）,PK 與 PD間的關(guān)系,From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:112.),抗生素 劑量,血漿有效濃度 和持續(xù)時間,吸收 分佈 排泄,Pharmacokinetics 藥代動力學(xué),Phamacodynamics 藥效學(xué),組織和體液中 有效濃度 和持續(xù)時間,感染部位 有效濃度 和持續(xù)時間,藥理、毒理學(xué) 作用,抗菌效果及 抗菌時間,PK/PD 與抗生素效果,殺菌的3 種方式 濃度依賴型 伴延長的持續(xù)效應(yīng) 氨基糖甙類 喹諾酮類 與 AUC/MIC Peak/MIC相關(guān),藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加 時間依賴型 不伴持續(xù)效應(yīng) -內(nèi)酰胺酶類 與MIC上的時間(TMIC)相關(guān),在藥物濃度超過MIC 4-5倍以上時殺菌活力不再增加 時間相關(guān)性 伴中等度至延長的持續(xù)效應(yīng) 大環(huán)內(nèi)酯類 azalides 克林霉素 四環(huán)素類 糖肽類 oxazolidinones 與 AUC/MIC比值相關(guān),Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003,病理生理學(xué)或醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝,Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,選擇合適抗生素的要點,微生物學(xué)資料(體外藥敏) 單藥vs. 聯(lián)合治療 劑量和給藥頻率 組織穿透能力 給藥時間 毒性 對細(xì)菌耐藥的影響 抗生素的暴露史,Kollef. Clin Infect Dis 2000; 31(suppl 4): S131-S138 Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155, 患者臨床特征 抗生素抗菌譜，毒副作用 當(dāng)?shù)亓餍行阅退幉≡瓕W(xué)，如MRSA，綠膿或其他產(chǎn)ESBL菌等 經(jīng)驗性治療： 因地制宜，因人而異,經(jīng)驗性抗生素治療注意：,優(yōu)化Beta-Lactams抗生素的方法,療效最大化，對%TMIC的要求： 頭孢菌素： 60%70% 青霉素類： 50% 碳青霉烯類： 40% 提高% TMIC的方法： 提高使用劑量 增加給藥次數(shù) 延長靜脈輸注時間 持續(xù)靜脈點滴 先給一個負(fù)荷劑量，隨后靜脈泵，24小時持續(xù)靜脈點滴。,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,聯(lián)合用藥是否應(yīng)該常規(guī)使用？,毫無疑問，體外實驗中內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌有協(xié)同作用 Hilf et al (Am J Med 1989) 對匹茲堡200名銅綠假單胞菌菌血癥患者的前瞻性觀察研究顯示 聯(lián)合組和單藥治療組病死率分別為 聯(lián)合治療 27% 單藥治療 4