抗心律失常藥 Antiarrhythmic Drugs,抗心律失常藥 心律失常，cardiac arrhythmia（心動(dòng)頻率、節(jié)律）,緩慢型（阿托品、異丙腎上腺素） 快速型（房性早搏、房性心動(dòng)過速、心房纖顫、 心房撲動(dòng)、陳發(fā)性室上性心動(dòng)過速、 室性早搏、心室顫動(dòng)等）,第一節(jié) 心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ) 一、正常心肌電生理 1、心肌細(xì)胞膜電位 靜息電位 - 90mv(心室肌、普肯野) 動(dòng)作電位 0相（快速除極）Na+內(nèi)流 1相（快速復(fù)極期）K+ 短暫外流 2相（緩慢復(fù)極）Ca2+和Na+（少量）內(nèi)流， K+外流 3相（快速復(fù)極末期）K+外流 4相（靜息期） 離子通道： Na+ 、Ca2+ 、K +通道,非自律細(xì)胞靜息電位,自律細(xì)胞4相坡度,3、膜反應(yīng)性膜對離子的通透性 指膜電位水平與0相除極速度和幅度的關(guān)系，反映傳導(dǎo)速度 膜電位與傳導(dǎo)速度的關(guān)系 膜電位 0相上升速度 動(dòng)作電位振幅 傳導(dǎo)速度 高 快 大 快 低 慢 小 慢 藥物降低膜反應(yīng)性減慢傳導(dǎo)速度,4、動(dòng)作電位時(shí)程（APD）,指0相3相末的時(shí)間，為膜電位恢復(fù)所需時(shí)間， 其長短與膜對K+的通透性有關(guān),5、有效不應(yīng)期（ERP） 指膜接受刺激而不能產(chǎn)生全面除極化的動(dòng)作電位的這段時(shí)間,反映了“膜反應(yīng)性恢復(fù)時(shí)間”，與膜對Na+的通透性有關(guān)。 有效不應(yīng)期（ERP） 0相 -60mv 絕對不應(yīng)期 (ARP) 0相 -55mv,ERP與APD的關(guān)系,（1）二者同向關(guān)系，ERP在APD內(nèi)， 若APD延長 ERP延長（絕對延長） （2）ERP相對延長 即 ERP / APD （ ERP/APD ） （利多卡因）,二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制 1、沖動(dòng)形成障礙 （1）自律性異常（ ） 原因：竇房結(jié)功能降低或潛在起搏 自律性增高 非自律細(xì)胞（膜電位減小至 - 60mv以下）出現(xiàn)自律性 決定自律性的因素：4相自發(fā)性除極速率加 快， 最大舒張電位變小,閾電位下移,（2）后除極和觸發(fā)活動(dòng) 后除極：動(dòng)作電位中繼0相除極后發(fā)生的除極 特點(diǎn)：頻率快，振幅較小，膜電位不穩(wěn)定，呈 振蕩性波動(dòng)，引起觸發(fā)活動(dòng) 早后除極：2相、3相中，為異常性動(dòng)作電 位顯著延長所致（Na+、 Ca2+內(nèi)流） 遲后除極：4相中（Na+內(nèi)流、Ca2+超載 ） 觸發(fā)活動(dòng)：由后除極所導(dǎo)致的異常沖動(dòng)的發(fā) 放，由前一個(gè)沖動(dòng)所觸發(fā),2、沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙 （1）傳導(dǎo)障礙傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯 （阿托品治療） （2）折返激動(dòng)一次沖動(dòng)下傳后，又可沿環(huán) 行通路返回到起源的 部位， 并再次激動(dòng) 單次折返期前收縮 連續(xù)折返心動(dòng)過速，撲動(dòng)或顫動(dòng),產(chǎn)生折返條件： 解剖或生理學(xué)環(huán)形通路 單向傳導(dǎo)阻滯 回路傳導(dǎo)的時(shí)間足夠長，折回的沖 動(dòng)落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外 相鄰細(xì)胞ERP不均一,環(huán)形通路包括： 解剖性竇房結(jié)附近的心房肌，圍繞腔靜脈構(gòu)成 環(huán)路 房室結(jié)附近有異常的側(cè)支返回心房 心室壁浦肯野纖維末稍穿入心內(nèi)膜， 再伸向外膜發(fā)生二支與心肌形成環(huán)路 功能性心肌缺血傳導(dǎo)阻滯，相鄰心肌ERP長 短不一,第二節(jié) 抗心律失常藥的基本電 生理作用及藥物分類 一、降低自律性 1、增加最大舒張電位 2、減慢4相自動(dòng)除極速率 3、上移閾電位（阻Na+ 通道）,二、減少后除極和觸發(fā)活動(dòng) 1、減少早后除極（抑制Ca2+內(nèi)流） 加速復(fù)極（縮短APD） 上移閾電位水平 增加最大舒張電位 2、減少遲后除極（抑制Ca2+、Na+內(nèi)流）,三、改變膜反應(yīng)性（傳導(dǎo)） 1、增加膜反應(yīng)性 加快傳導(dǎo)，取消單向 傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動(dòng) 2、降低膜反應(yīng)性 單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p 向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動(dòng),四、延長不應(yīng)期，終止折返 1、延長ERP ，絕對延長ERP 2、縮短APD ERP，相對延長ERP 3、鄰近細(xì)胞ERP趨向均一,藥物抗心律失常四種機(jī)制 1、 自律性 2、 或 傳導(dǎo) 3、延長ERP或使相鄰細(xì)胞ERP均一 4、減少后除極和觸發(fā)活動(dòng),抗心律失常藥的分類 類 鈉通道阻滯藥，阻滯鈉通道程度分a、b、c三個(gè)亞類 a 類 適度阻鈉，減慢傳導(dǎo)，輕度阻鉀延長復(fù)極 奎尼丁、普魯卡因胺 b 類 輕度阻鈉，傳導(dǎo)略減慢或不變，加速復(fù)極 利多卡因，苯妥英鈉 c 類 重度阻鈉，明顯減慢傳導(dǎo)，對復(fù)極影響小 氟卡尼、普羅帕酮 類 -腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾 類 延長的藥物：胺碘酮、索他洛爾 類 鈣拮抗藥：維拉帕米 其他類 腺苷,2019/8/23,33,可編輯,第三節(jié) 抗心律失常藥 a類藥 奎尼丁（quinidine）1918 生物堿（金雞納樹皮） 一、藥理作用： 1、奎尼丁與心肌細(xì)胞膜Na+通道蛋白結(jié)合，阻 滯Na+內(nèi)流 降低自律性（ 4相除極速度， 閾電位） 減慢傳導(dǎo)（ 0相Na+ 內(nèi)流， 0相上升速度、幅度） 延長ERP 2、抑制Ca2+內(nèi)流負(fù)性肌力作用 3、阻滯K+通道，減少K+外流延長APD和ERP 4、阻斷受體和M受體（靜注引起低血壓和心動(dòng)過速）,二、體內(nèi)過程 吸收：生物利用度70%80% 分布：心肌 血漿1020倍 血漿蛋白結(jié)合率：80% 代謝：肝氧化（羥基化物仍有活性） 排泄：腎原型10%25% t1/2 ：6 h 、心衰，肝腎疾病延長,三、臨床應(yīng)用 廣譜抗心律失常藥 1、預(yù)防和轉(zhuǎn)復(fù)心律（心房顫動(dòng)、心房撲 動(dòng)、室上性和室性心動(dòng)過速） 2、治療頻發(fā)性室上性和室性早博,四、不良反應(yīng)： 安全范圍小，個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多 1、金雞鈉反應(yīng)：惡心、嘔吐、耳鳴、頭昏 2、心血管：低血壓、心力衰竭、傳導(dǎo)阻滯，尖端 扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（奎尼丁暈厥 意識(shí)喪失，四肢抽搐、呼吸停止） 心室顫動(dòng)或停搏 奎尼丁暈厥治療：異丙腎上腺素或阿托品， 心率 110次/分，補(bǔ)鉀、鎂，電復(fù)律,五、藥物相互作用 苯巴比妥、苯妥英鈉（藥酶誘導(dǎo)） 加速奎尼丁代謝 地高辛合用（降低地高辛清除率） 普萘洛爾、維拉帕米、西米替丁（減慢奎尼丁肝代謝） 雙香豆素、華法林（競爭與血漿蛋白結(jié)合，增加血藥濃度）,普魯卡因胺(procainamide) 一、藥理作用 特點(diǎn)：1、作用弱于奎尼丁 2、電生理同奎尼?。?自律性， 傳導(dǎo)，相對延 長ERP）但代謝產(chǎn)物有明顯的III類藥物特性 3、對室性心律失常較好 二、臨床應(yīng)用 1、室性心律失常（早搏、心動(dòng)過速等），快V 給藥危急病例 2、室上性心律失常不如奎尼丁,三、不良反應(yīng) 1、心臟（竇性心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯） 2、胃腸道（惡心、厭食） 3、過敏反應(yīng)（皮疹、藥熱、WBC ） 4、系統(tǒng)性紅斑狼瘡綜合征（長期）關(guān) 節(jié)痛、肌肉痛、胸膜炎、發(fā)熱等 心衰、低血壓、肝腎功能不全慎用,Ib類藥,藥物：利多卡因，苯妥英鈉，美西律，妥卡尼 電生理特點(diǎn)：1、輕度阻Na+ ,促K+外流 2、相對延長ERP 3、選擇希浦纖維和心室肌 用于室性心律失常（窄譜）,利多卡因（lidocaine）1963 一、藥理作用 1、降低自律性（ 4相坡度， 室顫閾值） 2、傳導(dǎo)性 治療量對心室傳導(dǎo)無影響，高濃度或細(xì)胞外高 K+減慢傳導(dǎo) 細(xì)胞外K+低時(shí)促K+外流致超極化 加快傳導(dǎo) 消除折返 心肌梗死區(qū)能減慢傳導(dǎo) 消除折返 3、ERP相對延長,二、體內(nèi)過程 1、不口服：首關(guān)消除（1/3入循環(huán)） 胃刺激（惡心、嘔吐） 2、靜注：作用時(shí)間短（20min） 3、肝代謝（全部） 嚴(yán)重肝功能不良慎用 4、急性心肌梗死產(chǎn)生耐受（與1-酸性糖蛋白合， 游離藥物濃度） 三、臨床應(yīng)用 室性心律失常（早搏、心動(dòng)過速、室顫） 心肌梗死急性期防室顫,苯妥英鈉（Phenytoin Sodium） 一、藥理作用 同利多卡因，輕抑Na+，促K+ 1、 自律性（ 最大舒張期電位，4相坡度） 2、相對延長ERP： APD ERP 3、傳導(dǎo)：加快房室結(jié)傳導(dǎo)（對抗強(qiáng)心苷中毒傳導(dǎo)阻滯） 二、臨床應(yīng)用 1、室性心律失常 心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)律等引起的室性心律失常 強(qiáng)心苷中毒心律失常（競爭Na+-K+-ATP酶，改善房室傳導(dǎo)） 2、其它：抗癲癇、治療外周神經(jīng)1,美西律（mexiletine） 妥卡尼（tocainide）,1、為利多卡因的衍生物，應(yīng)用同利多卡因 2、可口服，無明顯首關(guān)消除 3、t1/28h 4、常用于維持利多卡因療效,普羅帕酮（propafenone） 一、藥理作用 、阻滯Na+通道 減慢傳導(dǎo)（心房、心室、浦肯野纖維） 降低自律性（浦肯野纖維） 延長ERP（亦阻通道） 、阻斷受體和Ca2+通道（輕度），可致哮喘，心 動(dòng)過緩和負(fù)性肌力作用,c類藥明顯阻滯鈉通道（廣譜）,二、臨床應(yīng)用(廣譜) 室性和室上性心律失常（早搏、心動(dòng)過速） 三、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 1、消化道：惡心、嘔吐、味覺改變 2、心血管：竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、 低血壓、心衰 3、肝腎功能不全減量、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室 傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘或慢性肺部疾病禁用,II類 受體阻斷藥普萘洛爾 兒茶酚胺： 4相Na+內(nèi)流 自律性 0相Ca2+內(nèi)流（慢反應(yīng)細(xì)胞） 傳導(dǎo) 一、藥理作用 1、降低自律性（竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維、浦肯野纖維） 降低兒茶酚胺所致晚后除極 2、傳導(dǎo) 治療量：無作用 高濃度：減慢房室結(jié)及浦肯野纖維傳導(dǎo)（膜穩(wěn)定） 3、ERP：浦肯野纖維（治療量 APD和ERP，高濃度則延長） 房室結(jié)（延長）,二、臨床應(yīng)用(室上性為主) 1、竇性心動(dòng)過速（運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)、甲亢、受 體亢進(jìn)） 2、室上性心律失常（房撲，房顫，陣發(fā)性室上性 心動(dòng)過速） 3、心肌梗死（減少心律失常發(fā)生，縮小梗死范圍）,III類 延長動(dòng)作電位時(shí)程藥 胺碘酮（amiodarone） 一、藥理作用 抑制多種離子通道：K+（主）、Na+、Ca2+ 通道 阻斷、受體 1、自律性：竇房結(jié)、浦肯野纖維 2、 傳導(dǎo)：房室結(jié)、浦肯野纖維（Na+、K+通道） 3、 APD和ERP ：心房和浦肯野纖（阻K+通道） 4、阻斷、受體（非競爭性），松弛血管平滑肌，擴(kuò)冠脈， 減少心肌耗氧量,二、體內(nèi)過程 1、口服吸收慢：68h達(dá)峰，生物利用度 30%40% 2、與血漿蛋白結(jié)合率95% 3、代謝排泄慢：t數(shù)周，停藥可維持46周 三、臨床應(yīng)用 廣譜：室性、室上性（房顫，房撲，室上性、 室性心動(dòng)過速）,三、不良反應(yīng)與注意事項(xiàng) 1、靜注過快：心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，BP 2、消化道：惡心、嘔吐、肝功能異常 3、角膜微粒沉著（停藥可恢復(fù)） 4、甲狀腺功能亢進(jìn)或低下（含碘）、間質(zhì)性 肺炎、肺纖維化、碘過敏、房室傳導(dǎo)阻滯 禁用,維拉帕米（verapamil） 一、藥理作用 1、 自律性（ 4 相除期）：竇房結(jié)，房室結(jié) 2、 傳導(dǎo)（ 0 相上升速率和振幅）：竇房結(jié) 房室結(jié) 3、 APD和ERP（延長相末段Ca2+ 通道恢復(fù)開 放 時(shí)間） 4、 消除后除極與觸發(fā)活動(dòng),Iv類 鈣通道阻滯藥,二、臨床用途 1、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，減慢房顫、房撲的心室率 2、心肌梗死、心肌缺血、強(qiáng)心苷中毒 室性早博 三、慎用或禁用 病態(tài)竇房結(jié)綜合征，、度房室傳導(dǎo)阻滯，心衰， 心源性休克 禁用 老年人、腎功能不良 慎用,腺苷（Adenosine）,作用：激活腺苷受體 1、激活K+通道（ATP） K+外流 膜超極化 自律性 2、抑制Ca2+內(nèi)流 應(yīng)用：室上性心律失常（快速靜注，起效快）,延長AV結(jié)的ERP，減慢傳導(dǎo),抑制交感神經(jīng)的興奮性,第四節(jié) 快速型心律失常的用 藥原則及藥物選擇 一、用藥原則 1、先單用，后聯(lián)合用藥 2、以最小劑量取得滿意療效 3、先降低危險(xiǎn)性，后緩解癥狀 4、注意藥物的不良反應(yīng)及致心律失常作用,二、藥物選擇 1、竇性心動(dòng)過速：受體阻斷或維拉帕米 2、房性早搏： 受體阻斷藥