Chapter 17 Antiparkinsonian Drugs 第十七章 抗帕金森病藥,TAISHAN medical university zhangfeng,帕金森病（ Parkinsons disease, PD;震顫麻痹癥） 阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease, AD） 亨廷頓病（Huntington disease ,HD） 肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生疾病的總稱。,.PD概念、發(fā)病機(jī)制及治療思路,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又稱震顫麻痹（paralysis agitants）是一種表現(xiàn)為進(jìn)行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢(shì)。,典型癥狀：靜止震顫(resting tremor)、肌肉強(qiáng)直(rigidity)、運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)和共濟(jì)失調(diào)(ataxia)。 分類： -原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。 -繼發(fā)性（帕金森綜合征）：腦炎、腦動(dòng)脈硬化、化學(xué)藥物中毒（抗精神病藥、 CO、Mn2+等）所致。,病變部位及發(fā)病機(jī)制：多巴胺學(xué)說(shuō) 基底神經(jīng)節(jié): 黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死,圖17-1 黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路,根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路 增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體 除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補(bǔ)充5-HT的前體5-羥色氨酸對(duì)本病也有幫助。,病因：氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō) 氧化應(yīng)激時(shí)，DA氧化代謝過(guò)程產(chǎn)生大量H2O2和超氧陰離子，在黑質(zhì)部位Fe2 +催化下生成O2-和OH自由基，使DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死。,新的治療思路 -抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展！,DA,【Effects and clinical uses】 1. Antiparkinsonian less L-dopa(about 1%) that can enter brain is decarboxylated（脫羧基）in the CNS to dopamine, where it activates D2- receptors to attenuate（削弱）the symptoms of Parkinsonism. The rest L-dopa is metabolized to dopamine in the periphery and cause side effects. 2. Hepatic coma,.擬多巴胺類藥物(Quasi-Dopamine drugs),一、DA的前體藥-L-Dopa（左旋多巴）,【Side effects】 1.Gastrointestinal reactions is usually seen, peptic ulcer patients be care for to use it. Treat: D2受體阻斷藥（多潘立酮 domperidone,嗎丁林） 2.Cardiovascular reactions:Postural hypotension, arrhythmia can be seen. 3. Ental（內(nèi)的，中央的）disorders:Insomnia, anxiety Treat: 氯氮平 clozapine 4. Involuntary（不自主的）abnormal movement and “On-off ”phenomenon（開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象）,2019/8/26,11,可編輯,【Drugs introaction】 1. Vit B6 is the coenzyme（輔酶）of decarboxylase and enhances the extracerebral metabolism of L-dopa, then increases side effects of dopamine. 2.Therapy with inhibitors of peripheral decarboxylase such as Carbidopa（卡比多巴，又稱-甲基多巴肼 ） and Benserazide（芐絲肼）can increases the effects of levodopa. 3. 利舍平及抗精神病藥如吩噻嗪類和丁酰苯類，可導(dǎo)致藥源性PD；抗抑郁藥可引起體位性低血壓。,二、L-DOPA增效藥,卡比多巴 芐絲肼 司來(lái)吉蘭 托卡朋 安托卡朋,療效. 不良反應(yīng),與維生素E聯(lián)合DATATOP方案,三、DA受體激動(dòng)藥,四、促DA釋放藥,溴隱亭、利修來(lái)得 培高利特 羅匹尼克、普拉克索 去水嗎啡,金剛烷胺 促進(jìn)L-DOPA進(jìn)入中樞 DA合成、釋放； DA再攝取增強(qiáng)DA 功能,Benzhexol（苯海索，又稱安坦 Artane）,1.Central anticholinergic 2.Used to treat mild Parkinsonism patients. 3.Taked as adjunctive drug of L-dopa therapy or patients who can not sustain L-dopa therapy. 4.Effective in Parkinsonism produced by antipsychotic （抗精神病）Drugs.,.抗膽堿藥(Central anticholinergic drugs),阿爾茨海默?。?AD ）,屬老年癡呆癥（約占70%） 表現(xiàn)：認(rèn)知障礙和記憶力損害（與年齡高度相關(guān)） 病理特征：大腦（海馬）萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和N元纖維纏結(jié)等。-淀粉樣蛋白（A）沉積導(dǎo)致N元退變；Tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致N元纖維纏結(jié)等假說(shuō)。 目前認(rèn)為：中樞ACh能N興奮傳遞障礙、N元數(shù)目減少、ACh-R變性等 藥物：增強(qiáng)中樞ACh能N功能-AChE藥、M-R激動(dòng)藥 研發(fā)藥物：-分泌酶抑制藥、A疫苗、NSAIDs、氧自由基清除劑、雌激素等。,他克林,一、AChE 抑制藥,該藥為第一代可逆性AChE藥，脂溶性高，極易透過(guò)血腦屏障；主要在肝臟代謝滅活，t1/2約2-4h；多與卵磷脂合用，可延緩病程6-12月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力；肝毒性常見(jiàn)。,多奈哌齊（donepezil） Rivastigmine 加蘭他敏 ( galanthamine ) 石杉?jí)A甲 ( huperzine ) 美曲磷脂 ( netrifonate ),占諾美林 ( xanomeline) Sabcomedine,二、M-R激動(dòng)藥,一種常染色體顯性遺傳性疾病,以舞蹈樣不自主動(dòng)作和進(jìn)行性智能衰退為特征,通常在中年(3550歲)發(fā)病. 無(wú)特效藥物，氯丙嗪、氟哌啶醇、利舍平等有一定療效。,亨廷頓?。?HD ）,是一種青壯年時(shí)期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。與遺傳、病毒感染、免疫反應(yīng)、環(huán)境因素等有關(guān)。 癥狀：肌肉無(wú)力、肌肉攣縮、肌束顫動(dòng)、肌萎縮；腱反射亢進(jìn)。 無(wú)特殊治療，用神