2019/8/26,Li Haifeng,1,急性格林巴利綜合征的治療,青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 李海峰,2019/8/26,Li Haifeng,2,GBS的發(fā)病機制,體液免疫反應為主的損害。針對髓鞘和軸索上的多糖結(jié)構(gòu)。 輔助性T細胞參與，與感染因子中的蛋白載體有關。 通過超抗原機制可直接激活B細胞。 IgG和IgM型抗體可能均具有損害作用。 抗體介導的細胞毒性作用（ADCC）。 激活補體。 干擾鈉離子通道，阻滯（PE可改善）和開放（軸索損害）。,2019/8/26,Li Haifeng,3,2019/8/26,Li Haifeng,4,GBS的發(fā)病機制,分子模擬：外源性感染因子上存在與正常組織成分結(jié)構(gòu)相同和相近的共同表位，抗感染免疫去除感染因子的同時產(chǎn)生自身抗體，損害神經(jīng)組織。 空腸彎曲菌（Campylobacter jejuni，CJ）：是探索GBS發(fā)病機制的一個重要線索。某些特定的血清型可能在特定的遺傳背景下誘發(fā)自身抗體。 神經(jīng)節(jié)苷脂：正常的神經(jīng)成分，在Ranvier節(jié)附近和終板附近的軸索和髓鞘上豐富，具有相對的組織特異性，與GBS的臨床受累相關?？股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體影響鈉離子通道。 CJ的某些血清型和某些神經(jīng)節(jié)苷脂有共同表位。,2019/8/26,Li Haifeng,5,分子模擬學說,Yuki N, 1997,2019/8/26,Li Haifeng,6,臨床分型,臨床表現(xiàn) 臨床病理特征 純運動受損 AIDP AMAN 嚴重感覺受損 AIDP AMSAN 顱神經(jīng) MFS 后組顱神經(jīng)型 植物神經(jīng)神經(jīng)節(jié) 泛植物神經(jīng)功能不全,2019/8/26,Li Haifeng,7,GBS療效的研究方法,雙盲對照多中心試驗。 選擇病例：按照Asbury1990年標準，通常選取肢體癱瘓的，可使用Hughes的量表。 試驗時機：多在發(fā)病后2周內(nèi)開始，在不能行走的患者試驗。 觀察指標包括： 死亡率、病殘率。 發(fā)病后短期（如4周時）和長期（如發(fā)病后6個月時）的運動功能評分（見表）。 使功能評分提高1分或達到一定運動功能（如恢復能夠行走的時間）所需的時間。,2019/8/26,Li Haifeng,8,GBS療效的研究方法,預后指標： 不可干預的指標： 年齡 病前感染（腹瀉和上呼吸道） 發(fā)病時血清中CJ抗體和GM1抗體 發(fā)病時CMAP的幅值以及傳導速度的改變 可干預的指標 采用的療法 治療時機。,2019/8/26,Li Haifeng,9,GBS治療中所用的評價量表(Hughes),分值 定義 0 沒有癥狀和體征 1 有輕微癥狀或體征，能夠跑 2 沒有幫助的情況下在平地可行走5米但不能跑 3 能夠在幫助下于平地行走5米 4 臥床或需要坐輪椅 5 需要輔助呼吸 6 死亡,2019/8/26,Li Haifeng,10,一般治療,2019/8/26,Li Haifeng,11,呼吸道的管理：呼吸衰竭的危險因素,美國Mayo醫(yī)院20年間共60例需要輔助呼吸和54例無需輔助呼吸的GBS患者對照研究 延髓麻痹是需要輔助呼吸的獨立危險因素 雙側(cè)面神經(jīng)麻痹 植物神經(jīng)功能紊亂 病情迅速進展 上肢癱瘓在需要輔助呼吸者的比例也較高，但是沒有達到統(tǒng)計學意義。 而患者的年齡、胃腸道感染病史和慢性阻塞性肺病病史與需要輔助呼吸無關。,2019/8/26,Li Haifeng,12,呼吸道的管理：臨床觀察呼吸衰竭,心率加快，氣短。 反常呼吸運動：膈肌。 咳嗽無力：肋間肌。 胸鎖乳突肌用力。 球麻痹：咳嗽無力，唾液潴留。,2019/8/26,Li Haifeng,13,呼吸道的管理：呼吸衰竭的識別,肺活量（VC） 最大吸氣壓力（PImax）和最大呼氣壓力（PEmax） 血氣分析：GBS患者的PaO2改變常發(fā)生較晚，而且患者多因吸氧而使PaO2趨于正常，PaO2并非反映呼吸衰竭的敏感指標。呼吸肌力量和VC明顯減低后才出現(xiàn)PaCO2的增高，PaCO2也不能及時反映呼吸功能的下降。 呼吸頻率：變異很大，在呼吸衰竭前的幾個小時才加快，需要和無需輔助呼吸的患者之間差異無顯著性。且與多種因素（心血管功能、感染和焦慮等）有關。,2019/8/26,Li Haifeng,14,呼吸道的管理：呼吸衰竭的識別,觀察呼吸肌的力量：最方便的床旁方法是肺活量。如果患者的肺活量低于20ml/kg就應該進行監(jiān)護，每34小時檢查患者的呼吸和血氣分析。但是由于軟腭無力氣體可能從鼻腔漏出或者因為面部麻痹從面罩漏出，因此這時肺活量并不能準確反映缺氧狀況。 考慮氣管插管的時機：如果患者出現(xiàn)疲乏、呼吸過速和心動過速或者異常呼吸運動（呼氣時腹部外突），就應該氣管插管。這些現(xiàn)象通常在肺活量低于1L時出現(xiàn)。最好依靠臨床估計而不是血氧飽和度或動脈氧分壓的下降，因為這些是呼吸儲備不足的比較晚的指征。 另一指征：嚴重的球麻痹，患者吞咽唾液困難。最好觀察有無患者口中唾液貯積和吞咽后嗆咳。,2019/8/26,Li Haifeng,15,定量的指導原則,需要密切觀察準備氣管插管的指征可以概括為“20/30/40原則”，即VC低于20 mL/kg，PImax低于-30 cmH2O和PEmax低于40 cmH2O。Wijdicks和Hughes均提倡這一原則。必須氣管插管的臨界值是VC低于15 mL/kg和PImax低于-25cmH2O。 嚴重的植物神經(jīng)功能紊亂也是GBS患者死亡以及預后不良的危險因素，也需要監(jiān)護。,2019/8/26,Li Haifeng,16,定量的指導原則,2019/8/26,Li Haifeng,17,呼吸衰竭在夜間多見,80需要輔助呼吸的GBS患者在晚6時到晨8時之間氣管插管。 可能的原因包括 臥位時腹腔內(nèi)容物會增加膈肌的負荷。 在快速眼球運動睡眠期，在發(fā)現(xiàn)健康人肋弓外突對呼吸的作用減弱，而膈肌是呼吸的主要承擔者。 睡眠時中樞性呼吸驅(qū)動減弱。這三個因素可使VC減少50。 快速眼球運動睡眠期的淺快不規(guī)則呼吸進一步增加死腔。 睡眠可使咳嗽反射下降減少分泌物的排出阻塞氣道。因此夜間應加強對臨床征象的觀察。,2019/8/26,Li Haifeng,18,一般治療：呼吸道的管理,氣管切開的指征：如果患者需要輔助呼吸長達10-14天以上。 護理：很重要，保持切開部位的清潔，可在氣管內(nèi)滴入生理鹽水和碳酸氫鈉，以利于痰液稀釋。使用的呼吸機的濕化功能是保證輔助呼吸成功的關鍵。 呼吸肌功能的恢復的指征：可參考呼吸運動以及由鄰近神經(jīng)根支配的肌肉，如頸部肌肉和斜方肌的肌 力，通常它們肌力的恢復與呼吸肌的恢復平行。,2019/8/26,Li Haifeng,19,一般治療：呼吸道的管理,呼吸機：SIMV方式，PEEP在5-10mmH2O，注意對血壓的影響，尤其是容量不足時。有呼吸恢復的跡象時，逐漸減少呼吸機提供的呼吸頻率，6次/分以下時可考 慮脫機試驗。 可氣管內(nèi)滴入抗生素治療感染。,2019/8/26,Li Haifeng,20,一般治療：呼吸道的管理,終止輔助呼吸的條件：需要逐步進行。首先堵管，觀察患者是否有自主呼吸，并逐漸訓練患者的自主呼吸使脫機時間逐漸延長，仔細觀察患者是否有心率加快和紫紺?；颊吣軌蜃灾骱粑鴽]有上述現(xiàn)象比較長時間后，可堵管幾天，沒有明顯不適可脫機。,2019/8/26,Li Haifeng,21,一般治療：抗感染,抗感染的意義：不僅防止感染造成的發(fā)熱、心肺功能的影響和敗血癥等并發(fā)癥，還能夠減少致病性抗體的產(chǎn)生和致病性細胞因子的產(chǎn)生，促進早日恢復。 抗感染的內(nèi)容： 消化道感染：清除CJ，去除致病性抗體的來源?？捎么蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素。 呼吸道和泌尿道。 其他。,2019/8/26,Li Haifeng,22,一般治療：植物神經(jīng)系統(tǒng),心血管：所有患者從診斷之日起均應該給予持續(xù)心電監(jiān)護直到恢復期開始。 竇性心動過速：很常見，通常不需要治療。 心動過緩：一些可能與吸痰有關，應該用阿托品治療，并且可以用吸引前給氧預防。 嚴重的心臟傳導阻滯和竇性停搏：少見，但需要立即植入臨時起搏器。 高血壓：可能與失神經(jīng)支配后受體上調(diào)有關，可用小劑量受體阻斷劑治療。靜脈注射血管擴張劑（鈣離子拮抗劑）相對禁忌，因為可導致血壓下降。 低血壓：可以用膠體液或者頭位向下。,2019/8/26,Li Haifeng,23,一般治療：植物神經(jīng)系統(tǒng),胃腸道出血和梗阻：常見，尤其在使用激素時，可對癥治療。 低鈉血癥：部分（10）出現(xiàn)由抗利尿激素異位分泌所致，因此需要保證電解質(zhì)平衡和足夠的入量。 尿潴留：并不常見，但是患者插入導尿管有利于護理。 進食障礙：應該盡早給予鼻飼高營養(yǎng)高維生素飲食，因為患者處于高代謝狀態(tài)，肌容積損失很快。 褥瘡和攣縮：經(jīng)常翻身并保持褥單平整以及被動活動。 靜脈血栓：皮下應用低分子肝素（每天給予5000U兩次）和彈性長襪以及給予適當?shù)闹w被動活動以防止。,2019/8/26,Li Haifeng,24,一般治療：疼痛的處理,疼痛是GBS常見的癥狀，可能的因素有： 神經(jīng)根炎 神經(jīng)炎 由于不能活動造成的肌肉疼痛 很容易低估疼痛的嚴重性，而一些患者疼痛折磨著他們常常延緩恢復。,2019/8/26,Li Haifeng,25,一般治療：疼痛的處理,肌肉性疼痛：一些經(jīng)典的鎮(zhèn)痛藥物（如非甾體類抗炎藥物）是有效的。 神經(jīng)性疼痛：對這些治療部分有效，部分反應不佳。并且卡馬西平和阿米替林也無效。國外有學者甚至采用嗎啡。 短期應用大劑量激素有時也有效。,2019/8/26,Li Haifeng,26,一般治療：心理方面的干預,應該注意治療中患者心理方面的因素。 輔助呼吸的患者不能說話，癱瘓也十分嚴重以至于手指滑動也不可能時，患者很快覺得沮喪。 他們覺得恢復再也無望總得依靠別人了。 他們可感到難以控制的疼痛和不適，可能出現(xiàn)視覺幻覺。 并且ICU中正常的睡眠節(jié)律被打斷。 抑郁很常見，可以早期識別并得到適當?shù)闹委煛?2019/8/26,27,可編輯,2019/8/26,Li Haifeng,28,一般治療：心理方面的干預,三環(huán)類藥物用來治療抑郁，目前有5HT攝取抑制劑（如百憂解）可用。三環(huán)類藥物也常常用來治療神經(jīng)性疼痛。 阿米替林在失眠時有時也有效，因為它有一定的鎮(zhèn)靜作用。可以每天晚上給藥一次。注意其副作用（抗膽堿能作用最明顯）。 所有醫(yī)護人員應該總是保持對患者鼓勵的態(tài)度，經(jīng)常安慰患者雖然恢復比較緩慢但可以完全恢復。,2019/8/26,Li Haifeng,29,一般治療：營養(yǎng),足夠的碳水化合物。 足夠的蛋白質(zhì)。 B族維生素。維生素B1和B12肌肉注射。維生素C。 電解質(zhì)。 鈉離子：低血容量和低血壓。 鉀離子：神經(jīng)肌肉興奮性和臨床觀察。 胃腸道營養(yǎng)的重要性。 菌群定植和菌群失調(diào)及全身感染的關系。 胃腸道功能的維持。,2019/8/26,Li Haifeng,30,一般治療：營養(yǎng),營養(yǎng)物質(zhì)： 容易消化的食物：雞蛋和米湯。 纖維素。 胃管抽吸： 胃腸道出血。 消化情況。 胃腸道反流。 胃腸道保護： 制酸劑 硫糖鋁 保護劑和預防菌群失調(diào)。,2019/8/26,Li Haifeng,31,免疫治療,2019/8/26,Li Haifeng,32,免疫治療的意義和目的,意義：GBS多為自限性，臨床上于24周開始恢復，很少復發(fā)。因此應該盡早開始免疫治療，以期： 減輕致病性因素損害神經(jīng)的作用。 促進神經(jīng)組織的修復和再生。 減少癱瘓、呼吸衰竭和植物神經(jīng)損害對患者生理狀況的影響。 目的： 調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡的平衡，減少致病性因素的形成。 去除致病性因素，減少對周圍神經(jīng)的損害。,2019/8/26,Li Haifeng,33,激素治療,原理：抑制免疫反應。 以往的報告：包括激素治療有效、與安慰劑比較沒有差異甚至惡化的經(jīng)驗。實際上，激素的使用與療效的關系十分復雜，涉及到使用的時機、激素的品種、劑型、劑量和給藥方法等因素的影響，各報告之間沒有嚴格的可比性，要對此作出評論還是比較困難的。,2019/8/26,Li Haifeng,34,激素治療,Katz(1984) 提出的脈沖學說:合理的激素療法要求藥物濃度的高峰發(fā)生在用藥后的-小時，而在24小時內(nèi)恢復到基線?；谶@種學說，選擇短效激素是有利的。經(jīng)驗表明，大劑量激素治療也許以選擇青年，于發(fā)病早期治療有效。 甲基強的松龍（MP）：開始劑量為500-1000mg天，一次或二次點滴。-天后劑量倍減，到120mg/天時可改為口服強的松60mg/天，迅速減量，總療程為-周。 部分患者用MRI發(fā)現(xiàn)GBS急性期有神經(jīng)根水腫，因此在這部分患者可用一定作用，但必須在早期。此外可減輕疼痛。,2019/8/26,Li Haifeng,35,激素治療：薈萃分析的結(jié)果,【1999年2月3日】Hughes RAC, van der Mech FGA. Corticosteroid treatment for Guillain-Barr syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 1999. Oxford: Update Software. 結(jié)果：6個隨機試驗共包括195名采用激素治療的GBS患者和187名對照患者。其中一個試驗的人數(shù)為243名(63%)。并未發(fā)現(xiàn)激素和安慰劑組之間在功能恢復和預后方面存在差異。 結(jié)論：不應該使用激素治療GBS。如果GBS患者由于其他原因需要激素治療，也并不會帶來害處。IVIG和IVPM聯(lián)合治療的隨機試驗正在進行。,2019/8/26,Li Haifeng,36,血漿置換（PE）,目的：去除致病性抗體和細胞因子，減少對神經(jīng)的損害，恢復免疫網(wǎng)絡的平衡。 療效和方法：三個雙盲對照試驗（500例）肯定了PE的療效，通常置換的總量為200-250ml/kg體重，分46次，隔日。置換液可用5白蛋白，以減少使用血漿的并發(fā)癥。通常療效在置換后12天即出現(xiàn)，臨床上可見肌力改善或病情發(fā)展停頓，伴有致病性抗體水平的下降。,2019/8/26,Li Haifeng,37,血漿置換,最少的置換：法國556名患者的試驗（采用恢復時間和隨訪中殘障發(fā)生率評價）發(fā)現(xiàn)：輕度（能夠行走但是不能跑）患者2次優(yōu)于0次，中度（不能站立但不需要輔助呼吸）患者4次優(yōu)于2次，而重度（需要輔助呼吸）患者6次并不優(yōu)于4次。日本的一個小規(guī)模研究也得到了類似的結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)超過2次后PE使致病性抗體水平下降的幅度就變得不明顯了。 置換的時機：發(fā)病2周內(nèi)，超過3周的與安慰劑的療效相似。 預后指征：患者年齡小和置換前CMAP的幅值沒有明顯降低。,2019/8/26,Li Haifeng,38,血漿置換,并發(fā)癥：血液傳播疾病、低蛋白血癥和低血壓。 反跳：通常在停止PE后510天出現(xiàn)，只發(fā)生于一部分患者，可能與免疫反應仍然進展有關。再次PE部分 仍然有效。 禁忌癥：嚴重感染、心律失常、心功能不全或有凝血系統(tǒng)疾病。,2019/8/26,Li Haifeng,39,血漿置換：薈萃分析的結(jié)果,Raphael JC, Chevret S, Hughes RA, Annane D. Plasma exchange for Guillain-Barre syndrome (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001;2:CD001798 PE是與支持治療相比最早發(fā)現(xiàn)有效和唯一證實有效的治療（包括感染和心律失常發(fā)生率），故成為金標準。 輕微GBS，兩次治療優(yōu)于不治療；中度GBS，4次優(yōu)于2次；嚴重GBS，6次并不優(yōu)于4次。 作為置換液，白蛋白優(yōu)于冰凍血漿。 發(fā)病后7天內(nèi)PE最好，但是還不明確發(fā)病后30天內(nèi)患者是否同樣有效（一個試驗發(fā)現(xiàn)不如7天內(nèi)）。 12歲以下兒童的療效不明。,2019/8/26,Li Haifeng,40,靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）,目的：調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡的平衡，阻斷抗體介導的免疫損害作用，促進神經(jīng)再生。兼有保護全身性體液免疫抗感染的作用。 療效：與PE比較療效沒有差異，因此開始用于GBS的治療。以后有大規(guī)模雙盲對照試驗驗證了療效，并進一步觀察療效的預測指標。MFS和泛植物神經(jīng)功能均有效.在兒童患者，IVIG的療效均比較好。,2019/8/26,Li Haifeng,41,靜脈注射免疫球蛋白,機制： 干擾輔助性T細胞的激活：通過抑制可溶性HLAII基因產(chǎn)物和可溶性CD4分子的表達。 干擾超抗原誘導的B細胞激活：通過抗毒素抗體。 下調(diào)B細胞產(chǎn)生抗體：通過抗CD5抗體下調(diào)CD5+的B細胞。 誘導抑制性T細胞。 下調(diào)IL-2、IFN-、TNF-和TNF-等細胞因子的產(chǎn)生。 抑制細胞因子的作用：通過抗細胞因子抗體。 抗獨特型抗體：阻斷巨嗜細胞上的Fc受體。 加速IgG 的降解：通過飽和Fc片段。 干擾抗體介導的細胞毒作用（ADCC）。 抑制和中和補體介導的攻膜效應。 促進髓鞘再生。,2019/8/26,Li Haifeng,42,靜脈注射免疫球蛋白,方法：總劑量可高達2g/kg/天，靜脈點滴。分5次，隔日。一般從慢速開始，如40ml小時，以每30分鐘增加1015ml的速度逐漸增加到100ml小時。 治療時機：及早（最好在發(fā)病2周內(nèi)-Saida），但是沒有最晚時間的報告，部分其他治療無效的患者仍然有效。,2019/8/26,Li Haifeng,43,靜脈注射免疫球蛋白,禁忌癥：以前對IVIG過敏或者先天性缺乏IgA型抗體。 副作用：不足10，自限性。 發(fā)熱、頭痛、面紅、皮疹、蕁麻疹以及全身不適：可以通過減慢輸液速度使之減輕，非甾體類抗炎癥藥物有效。 腎衰或腦梗塞：可能與血液粘度增高有關，通過減慢點滴速度預防。無菌性腦膜炎：各例報告。 肝功能損害：（法國100例）停藥后3個月可恢復，并非傳播HBV所致，原因不明。 安全性：沒有HIV和HCV傳播的報告，有意加入的病毒被制劑過程消除。制劑過程中加入除垢劑并使pH=4。,2019/8/26,Li Haifeng,44,靜脈注射免疫球蛋白,制劑：含有95%的IgG,不足2.5%的IgA,可以忽略的IgM。IgG1為55-70%, IgG2為0-6%, IgG4為0.7-2.6%。 藥代動力學：通常治療神經(jīng)科疾病的總量為2g/kg，注射后血漿中IgG 的含量增加5倍，但是在72小時可減少50%,在21-28天恢復到注射前水平。開始的明顯下降與血管外重新分布有關。與天然免疫球蛋白的半衰期相似。IgG可進入腦脊液，注射后48小時腦脊液內(nèi)的水平增加1倍，1周恢復正常。治療作用主要與周圍循環(huán)和組織中的IVIG有關。 其他方法（Dalakas）：1g/kg連續(xù)2天或2g/kg注射1天。適于兒童和青少年，最近發(fā)現(xiàn)優(yōu)于5天療法。,2019/8/26,Li Haifeng,45,IVIG的療程,療程：在急性GBS患者，可用足一個療程，大多數(shù)不必再次治療。也有為了防止反跳而逐漸減量的療法，用34周即可停止。 是否需要再次治療：如果IVIG治療3周后沒有療效或療效不佳,只有少量患者在發(fā)病3-4周后應用IVIG 重新治療,部分取得了療效,但是還不明確是IVIG的療效還是GBS的自然恢復.,2019/8/26,Li Haifeng,46,PE和IVIG的比較以及兩者的聯(lián)合,383名GBS患者隨機分三組，分別PE、IVIG和PE后注射IVIG，隨訪觀察48周，發(fā)現(xiàn)三組之間療效沒有 顯著差異。【Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barre Syndrome Trial Group. Lancet. 1997 Jan 25; 349(9047): 225-30.】 一個有369名患者的研究發(fā)現(xiàn)，無論患者的電生理類型和病前感染因素如何，PE、IVIG以及聯(lián)合治療的療效在三組之間沒有差異?！綡adden RD, Cornblath DR, Hughes RA, et al. Ann Neurol, 1998; 44(5): 780-788.】。,2019/8/26,Li Haifeng,47,IVIG薈萃分析的結(jié)果,Hughes RA, Raphael JC, Swan AV, van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001;2:CD002063。 只有一個研究不足以與支持治療比較。 PE已經(jīng)成為GBS治療的金標準。3個PE與IVIG比較的試驗，最大的兩個有398名患者合并比較。PE與IVIG治療療效同等。 2個PE或免疫吸附治療后給予IVIG與單獨PE比較的試驗。PE后給予IVIG并不比單獨PE有效。 目前在輕癥患者和發(fā)病后2周是否有效還不明。最佳劑量還需要確定。,2019/8/26,Li Haifeng,48,IVIG與甲基強的松龍聯(lián)合,IVIG與甲基強的松龍聯(lián)合治療的大規(guī)模研究正在進行。早期一個有25名患者的開放試驗采用IVIG（0.4mg/kg/天）與甲基強的松龍（500mg/天）治療，連用5天。與當時報告的一個有76名患者的IVIG試驗比較，4周后功能評分以及能夠恢復獨立行走的平均時間方面，聯(lián)合治療優(yōu)于單獨應用IVIG治療。,2019/8/26,Li Haifeng,49,治療方法的選擇,PE和IVIG的費用均比較高，費用相近。 需要結(jié)合療效、費用、治療的便利以及患者的喜好來決定選用哪一種。 IVIG目前作為首選：相對簡便易行，不需要復雜的設備，對心血管的影響比較?。ㄓ绕涫窃诶夏昊颊撸?。 但是PE和IVIG治療的患者仍然有仍然有1/3和1/4在發(fā)病后前