白血病治療的新進展,衛(wèi)星會 第11屆歐洲血液學協(xié)會年會,Supported by an unrestricted educational grant from Ortho Biotech, a division of Janssen-Cilag,清髓性化療后自體造血干細胞移植可以改變AML患者的不良預后,研究背景,FLT3突變型， 特別是活化的FLT3突變型已經(jīng)成為預示AML患者CR后復發(fā)的重要預測因素， 此類患者中大多數(shù)表現(xiàn)為正常核型。 分析FLT3突變對AML預后的影響， 意大利的Ferrara等進行了一項研究，,研究設計,73例正常核型的AML患者入組 44例男性，29例女性， 中位年齡54歲， 16例（22）檢測到FLT3突變，,研究設計,年齡60歲的患者 誘導方案:ciFLA（持續(xù)輸注氟達拉濱和阿糖胞苷） 鞏固方案ciFLA（持續(xù)輸注氟達拉濱和阿糖胞苷）,研究設計,CR1期接受外周血造血干細胞動員， 隨后接受自體造血干細胞移植。 預處理方案: 56例患者預處理方案:連續(xù)4天輸注去甲氧柔紅霉素白消安， 若年齡60的患者預處理方案:連續(xù)3天輸注去甲氧柔紅霉素白消安， 其余17例患者用經(jīng)典的Bu-Cy預處理方案,結(jié)果,伴有FLT3突變的患者外周血白細胞計數(shù)、血清LDH水平、外周血和骨髓幼稚細胞百分比均較無突變的患者顯著高， 但移植后兩組OS和DFS無顯著差異。 結(jié)論： 清髓性化療自體造血干細胞移植可以克服FLT3突變對AML預后 的不良影響,氟達拉濱+阿糖胞苷+去甲氧柔紅霉素治療年輕初治AML有效且較安全,研究背景,氟達拉濱+阿糖胞苷+去甲氧柔紅霉素方案是一種有效且耐受性良好的治療AML的誘導方案。 美國Lonial等的研究， 比較了FLAI與ICE方案治療AML的療效與安全性,研究設計,112例年齡60歲的初治AML患者進入本研究， 患者隨機分組: 57例接受FLAI作為第一個誘導治療方案 55例接受ICE作為第一個誘導治療方案,研究設計,緩解后治療: 誘導治療CR后大劑量Ara-C(HDAC)鞏固, 隨后患者接受第二個鞏固治療:米托蒽醌依托泊苷Ara-C 自體造血干細胞移植或異基因造血干細胞移植,結(jié)果,第一個誘導治療后，F(xiàn)LAI組的CR率為74， 而ICE組為51（P=0.01) 誘導期間死亡率分別為2和9 血液學和非血液學毒性， 特別是胃腸道癥狀FLAI組顯著低于ICE組，,結(jié)果,在中位隨訪期17個月時，2組患者持續(xù)CR率分別為 30和38 研究結(jié)果表明， FLAI作為AML初治患者的誘導方案有效且毒性較低,FLAG-IDA方案治療難治復發(fā)的AML,研究背景,許多聯(lián)合化療方案已經(jīng)用于難治性和復發(fā)AML患者的治療，但總體預后仍然很差，CR率僅3040， 再次誘導治療的目標：達到長期CR并為造血干細胞移植提供一個平臺，以延長DFS和OS。,研究設計,研究目的： 評價氟達拉濱+大劑量阿糖胞苷（Ara-C)+去甲氧柔紅霉素（IDA）和粒細胞集落刺激因子（G-CFS）聯(lián)合治療難治性和復發(fā)AML患者的療效和安全性。,研究設計,74例AML患者研究進入本研究 35例男性，39例女性，平均43歲 FLAG-IDA方案： 氟達拉濱30mg/m2 Ara-C2g/M25d, IDA10mg/m23d G-CSF5mg/kg自第6天始至粒細胞恢復,研究設計,所有患者均進行了細胞遺傳學評價： 低危組： 4例（5.4） 中危組：30例（40.6） 高危組：31例（41.8） 9例患者（12.2）未能提供核型分析。 54例患者（72.9）為第一次復發(fā)， 20例患者對傳統(tǒng)的化療方案（包括阿糖胞苷、依托泊苷和柔紅霉素）耐藥。,研究結(jié)果,復發(fā)組患者CR率為48.6，難治組CR率為40； 5例（6.7）死亡，1例死于真菌感染，死于膿毒血癥和腦出血各2例。 33例（44.5）患者對FLAG-IDA耐藥。,研究結(jié)果,所有患者都有嚴重的粒細胞減少，CR患者外周血中性粒細胞0.5*109/L的平均時間為20天；血小板計數(shù) 20*109/L的平均時間是23天。 在粒細胞缺乏期，25例患者發(fā)生膿毒血癥（33.7），發(fā)熱性粒細胞減少持續(xù)時間平均為7天。 最常見的非血液學毒性是黏膜眼炎和血清膽紅素升高。,結(jié)論,在36例有效的患者中，DFS和OS分別為10個月和12個月， 達到CR后，21例患者接受了allo-SCT, 4例接受自體移植。21例接受all-SCT的患者DFS為18個月。 結(jié)論表明，F(xiàn)LAG-IDA是一種耐受性好，有效的治療難治性和復發(fā)的AML患者的二線方案，其毒性可以耐受，能使大多數(shù)患者接受進一步治療，包括造血干細胞移植。,老年AML應選擇強烈化療還是維持治療,研究背景,目前老年急性粒細胞白血病（AML）患者的治療仍有爭議， 大量研究已經(jīng)證實了在這部分患者中進行強烈化療的好處。 意大利Mettivier等的研究，評價強烈化療和維持治療對65歲以上老年AML患者生存的影響。,2019/9/3,24,可編輯,研究設計,2001年6月至2006年1月，共收治54例AML患者， 男性30例，女性24例，中位年齡73歲。 27例（平均71歲）接受了強烈化療（如FLAG和MICE方案） 27例（平均78.5歲）接受了維持治療（如小計量阿糖胞苷和或支持治療）。,結(jié)果,強烈化療組中有12例患者（45）獲得完全緩解（CR）， 中位無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）分別為4.47個月和7.15個月， 治療相關死亡率為25；,結(jié)果,維持治療組中有8例患者（30）獲得CR， EFS和OS分別為4.22個月和4.94個月。 結(jié)果表明，強烈化療組患者的CR率較高，但OS和EFS與維持治療組無統(tǒng)計學差異（P0.7）,研究結(jié)論,作者認為：強烈化療不能改善老年AML患者的生存，需要有新的治療策略來提高這部分患者的EFS和OS， 如抗CD33單抗用于這種預后不良疾病的治療， 特別是在強烈化療或小劑量化療后獲得CR患者的維持治療中,IRIS期研究隨訪5年的最新數(shù)據(jù),伊馬替尼的優(yōu)越性,主要表現(xiàn)在： 1、伊馬替尼400mg/d作為一線治療，5年總生存率為89。 2、去除與CML無關的死亡和移植相關的死亡后，5年總生存率達95 （干擾素治療和進行相合的同胞供者的造血干細胞移植患者5年生存率分別為57和60）。 3、4的患者因伊馬替尼相關不良反應而停藥，3/4級毒性反應的發(fā)生率隨著時間推移而降低。,伊馬替尼的優(yōu)越性,主要表現(xiàn)在： 4、患者生存狀況與細胞遺傳學合分子生物學反應的程度有關，而與反應出現(xiàn)的時間無關?；颊叩寞熜Х磻赡艹霈F(xiàn)較晚，但同樣可以持久。 5、伊馬替尼作為一線治療后，疾病進入加速期或急變的比率隨著治療期的延長而降低，治療5年時，這一比例已經(jīng)降至不足1（表1）。,伊馬替尼作為CML治療的一線藥物,鞏固和維持治療中使用美羅華可以延長ZAP-70陽性和陰性的慢性淋巴細胞白血?。–LL）的持續(xù)反應時間,G Del Poeta,1 MI Del Principe,1 P Niscola,1 L Maurillo,1 A Venditti,1 F Buccisano,1 MA Irno Consalvo,1 C Mazzone,1 R Marini,1 G Suppo,1 A Zucchetto,2 F Luciano,1 D Piccioni,1 V Gattei,2 F Lo Coco,1 P de Fabritiis,1 and S Amadori1 1Dept. of Hematology, University “Tor Vergata”, Rome, Italy; 2Clinical and Experimental Hematology Research Unit, CRO, IRCCS, Aviano (PN), Italy,背景,R+化療可以減少腫瘤負荷到最小殘余疾?。∕RD）水平，從而改善CLL患者預后 (Schulz et al., 2002; Keating et al., 2003) 福達華聯(lián)合美羅華續(xù)貫治療可以提高有癥狀的初治CLL患者的緩解率并延長治療反應時間 (Del Poeta et al., 2005) 生物學參數(shù)分析，有助于對療效差異作出解釋,而不受治療影響 風險分層評估模型應包含相應的免疫學和細胞遺傳學特征 無VH基因突變和ZAP-70蛋白高表達預示治療反應率低，長期生存時間短 (Damle et al., 1999; Hamblin et al., 1999; Crespo et al., 2003; Rassenti et al., 2004; Del Principe et al., 2006),Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),福達華聯(lián)合美羅華治療初治CLL：目標,福達華聯(lián)合美羅華續(xù)貫治療有癥狀的初治CLL II 期研究 大約有1/3的患者接受了美羅華的維持/鞏固治療 目標 判斷緩解率(OR)、無疾病進展（PFS）和長期生存（OS） 判斷進行維持/鞏固治療是否可以延長反應時間 評估ZAP-70蛋白表達對患者治療結(jié)果的影響,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),福達華聯(lián)合羅華治療初治的CLL：方案,CR, PR 或 SD的患者,福達華 25mg/m2,周,30 天 (間隔 21150),1 5 9 13 17 21,1 2 3 4,周,誘導治療階段,鞏固/維持治療階段, 治療后，16名患者骨髓中CD5+, CD19+, CD79b-細胞1% 在治療后的6個月內(nèi)，10名患者的外周血淋巴細胞CD5+, CD19+, CD79b-1000/l,美羅華 375mg/m2,美羅華 375mg/m2,1 2 3 4,月,美羅華 150mg/m2,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,月,鞏固治療,維持治療, 隨后治療,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),患者特征 (n=72*),*2名患者使用過福達華，使用美羅華前因疾病進展而死亡,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),材料和方法,ZAP-70蛋白TK通過多色流式細胞學方法檢測 20% 作為 ZAP-70陽性的截點 在骨髓中檢測到 1% CD19+, CD5+, CD79b- CLL 細胞作為MRD 陽性的閾值,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),毒性 (WHO),Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),治療反應 (n=70; NCI 標準),0,20,40,60,80,100,CR,PR,NR,患者 (%),Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),無進展生存和總的生存率:所有患者,無進展生存,治療月份,持續(xù)反應率,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,5年71%,總的生存,治療月份,累積均分生存率,6年89%,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),有ZAP-70 表達與鞏固/維持治療反應時間和無疾病進展：所有的患者,鞏固/維持治療的持續(xù)時間,有ZAP-70的無疾病進展生存時間,p=0.02,87%,54%,p=0.0002,36%,95%,誘導治療的月份,持續(xù)反應率,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,誘導治療的月份,累計均分生存率,0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,ZAP-70,ZAP-70+,鞏固/維持治療的反應時間和ZAP-70表達,ZAP-70患者的鞏固/維持治療的反應時間(n=26),ZAP-70+ 患者的鞏固/維持治療的反應時間(n=35),p=0.02,67%,100%,p=0.02,67%,0%,誘導治療月份,持續(xù)反應率,0,12,24,36,48,60,72,誘導治療月份,0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,持續(xù)反應率,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),No consolidation/ maintenance,Consolidation/ maintenance,Duration of response within the consolidation/maintenance treated and ZAP-70+ subsets of patients,Duration of response by ZAP-70 in consolidation/maintenance treated patients (n=26),Dur