影響甲狀腺激素檢測(cè)結(jié)果的因素,貝克曼庫(kù)爾特公司科學(xué)市場(chǎng)部 高劍鳴,甲狀腺功能檢測(cè)項(xiàng)目,目錄,一、分析前因素對(duì)甲狀腺激素的影響 二、分析中的干擾因素對(duì)甲狀腺激素的影響 三、常見(jiàn)藥物對(duì)甲狀腺激素的影響 四、非甲狀腺病態(tài)綜合征的幾種類型 五、甲狀腺激素變化的臨床意義,一、分析前因素對(duì)甲狀腺激素的影響,環(huán)境和生理性因素對(duì)甲狀腺激素水平的影響,環(huán)境與生理性等因素均有可能影響甲狀腺激素。 但是，從實(shí)用目的出發(fā)，某些變量如性別、種族、季節(jié)、月經(jīng)周期、吸煙、運(yùn)動(dòng)、禁食或采血所致血液淤積，對(duì)門診成人甲狀腺試驗(yàn)的參考區(qū)間沒(méi)什么影響。 TSH夜間達(dá)峰值，最低值見(jiàn)于10:00至16:00，僅為峰值的50%。如果病人連續(xù)監(jiān)測(cè)TSH，建議采血時(shí)間相對(duì)固定。,1 David Sarne, MD. Effects of the Environment, Chemicals and Drugs on Thyroid Function. /chapter/effects-of-the-environment-chemicals-and-drugs-on-ththyro-function/ 2 周蒙愛(ài), 戴為信, 楊振華等. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用準(zhǔn)則，甲狀腺疾病診斷與檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室支持（中文版）. 美國(guó)國(guó)家臨床生化學(xué)院, 2002.,采血當(dāng)日用藥對(duì)甲狀腺激素檢測(cè)的影響,L-T4：檢測(cè)當(dāng)日不要口服L-T4，因?yàn)榭诜﨤-T4至少9小時(shí)內(nèi)，血清FT4水平會(huì)比基礎(chǔ)值顯著地升高約13%。 肝素：小劑量的肝素（0.08 單位/kg，靜脈注射）可以在體外激活脂蛋白酯酶釋放游離脂肪酸（FFA），釋放的FFA能從TBG中“置換”出T4，從而使FT4水平假性升高。,2 周蒙愛(ài), 戴為信, 楊振華等. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用準(zhǔn)則，甲狀腺疾病診斷與檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室支持（中文版）. 美國(guó)國(guó)家臨床生化學(xué)院, 2002. 3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì). 甲狀腺疾病診斷治療中實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目的應(yīng)用建議. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 35:484-494.,標(biāo)本儲(chǔ)存的要求,血清可在4-8貯存1周，如果血清標(biāo)本檢測(cè)延遲超過(guò)一周，建議-20保存。 血清反復(fù)凍融不得超過(guò)3 次。 一般而言，溶血、脂血、黃疸不會(huì)對(duì)免疫分析產(chǎn)生明顯干擾。,二、分析中的干擾因素對(duì)甲狀腺激素檢測(cè)的影響,- 甲狀腺激素的檢測(cè)是基于抗原抗體反應(yīng)，任何能干擾抗原和抗體結(jié)合的物質(zhì)都可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)果。,Y,Y,嗜異性抗體（Heterophil antibody, HA）,嗜異性抗體是什么？ HA是由已知的或未知的抗原物質(zhì)刺激人體產(chǎn)生的一類具有足夠滴度、能與多個(gè)物種的免疫球蛋白發(fā)生相對(duì)弱的結(jié)合的多重特異性的免疫球蛋白。 嗜異性抗體主要來(lái)源是什么？ HA的產(chǎn)生通常是由于人類直接接觸到動(dòng)物、污染的食品、未經(jīng)高溫消毒的鮮奶和免疫療法或者接種來(lái)源于動(dòng)物血清或組織的疫苗產(chǎn)品后產(chǎn)生。在大多數(shù)情況下，直接接觸寵物小鼠或?qū)嶒?yàn)室小鼠是導(dǎo)致人體產(chǎn)生HA最常見(jiàn)的原因。,韋維，戴盛明. 異嗜性抗體在免疫測(cè)定中干擾的研究進(jìn)展. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，31:1123-1126.,嗜異性抗體（Heterophil antibody, HA）對(duì)檢測(cè)的干擾,嗜異性抗體對(duì)結(jié)果有什么影響？ 沒(méi)有規(guī)律，可造成檢測(cè)呈假陽(yáng)性，也可呈假陰性。 懷疑是HA應(yīng)該怎么處理？ 請(qǐng)盡快與檢驗(yàn)科工作人員聯(lián)系，可以通過(guò)稀釋、異嗜性抗體阻斷劑、送其他平臺(tái)檢測(cè)等方式進(jìn)行解決。,韋維，戴盛明. 異嗜性抗體在免疫測(cè)定中干擾的研究進(jìn)展. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，31:1123-1126.,TSH異構(gòu)體對(duì)檢測(cè)的干擾,部分甲狀腺功能正常個(gè)體和某些垂體異?；颊吣芊置谏飳W(xué)活性異常的TSH異構(gòu)體。 但是，目前的TSH檢測(cè)方法無(wú)法區(qū)分正常的TSH和異常的TSH異構(gòu)體，從而導(dǎo)致不好解釋的TSH結(jié)果。,3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì). 甲狀腺疾病診斷治療中實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目的應(yīng)用建議. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 35:484-494.,三、常見(jiàn)藥物對(duì)甲狀腺激素的影響,- 異常的甲狀腺功能檢查結(jié)果可能是藥物影響的結(jié)果。甲狀腺激素合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝的各種途徑中，為藥物與甲狀腺激素的相互作用提供了許多靶點(diǎn)。,影響甲狀腺功能檢測(cè)的藥物,Stockigt J. Clin Biochem Rev. 2003;24(4):109-22.,抑制垂體TSH分泌 多巴胺，多巴酚丁胺，糖皮質(zhì)激素，奧曲肽 碘負(fù)荷增加甲狀腺激素的合成 對(duì)比造影劑，胺碘酮，局部制劑 損害甲狀腺激素的釋放 碘過(guò)量，鋰劑，糖皮質(zhì)激素，氨魯米特 抑制T4-T3的5脫碘 胺碘酮，糖皮質(zhì)激素，受體阻滯劑* 對(duì)比造影劑如碘番酸、碘泊酸鹽 使異常的免疫功能狀態(tài)擴(kuò)大 白介素-1，干擾素，干擾素 單克隆抗體治療,*膜穩(wěn)定性作用的藥物，如普萘洛爾 #該類的某些藥物 體內(nèi)注射肝素后的體外作用,改變T4、T3與血漿蛋白的結(jié)合 增加T4結(jié)合球蛋白水平：雌激素、美沙酮、5-氟尿嘧啶，奮乃靜 降低T4結(jié)合球蛋白水平：糖皮質(zhì)激素，雄激素，左旋門冬酰胺酶 將T4和T3從結(jié)合蛋白中置換出來(lái)： 速尿，水楊酸鹽類，苯妥英，卡馬西平 非甾體類抗炎藥# 肝素 增加T4，T3清除 巴比妥酸鹽類，苯妥英，卡馬西平，利福平 舍曲林？氟西??？度硫平？ 將T4從組織池中置換 口服膽囊造影劑，某些烷化劑 損害攝入性T4的吸收 氫氧化鋁，硫酸亞鐵，考來(lái)烯胺，考來(lái)替泊，碳酸鈣，硫糖鋁，大豆制劑，降鉀樹(shù)脂,抑制TSH分泌的藥物,改變甲狀腺激素分泌的藥物,改變T3和T4在血清中轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物,血液中的T3和T4大部分是與血漿蛋白結(jié)合的，其中最主要的血漿蛋白為甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（TBG）。TBG水平的變化，以及TBG與T3、T4結(jié)合力的變化，都會(huì)影響到甲狀腺激素檢測(cè)的結(jié)果。,*這些藥物將T4從TBG上置換下來(lái)，導(dǎo)致FT4上升，TSH下降。長(zhǎng)期用藥后，激素的清除得以增加，最終重建平衡，F(xiàn)T4水平正?；?，但是以TT4降低為代價(jià)。此時(shí)撤藥，開(kāi)始會(huì)導(dǎo)致FT4下降，通過(guò)甲狀腺組織釋放更多的激素重建平衡，使FT4正?；＿@些藥物作用的時(shí)間和強(qiáng)度隨半衰期而異。,干擾T4向T3轉(zhuǎn)化的藥物,血液中的T4在脫碘酶的作用下向T3轉(zhuǎn)變，是血液中T3的主要來(lái)源之一。因此，影響T4向T3轉(zhuǎn)變的藥物也會(huì)影響甲狀腺激素檢測(cè)的結(jié)果。,干擾T3和T4代謝的藥物,血液中的T4在脫碘酶的作用下向T3轉(zhuǎn)變，是血液中T3的主要來(lái)源之一。因此，影響T4向T3轉(zhuǎn)變的藥物也會(huì)影響甲狀腺激素檢測(cè)的結(jié)果。,干擾外源性T4吸收的藥物,對(duì)于正在服用優(yōu)甲樂(lè)或甲狀腺素片的病人，其他藥物可能導(dǎo)致外源性T4的吸收不佳，以至于不能收到期待中的療效。,影響免疫機(jī)制的藥物,其他影響甲狀腺激素水平的藥物,四、非甲狀腺病態(tài)綜合征（nonthyroid illness sydrome，NTIS）的幾種類型,非甲狀腺疾病時(shí)，機(jī)體存在饑餓，慢性中、重度應(yīng)激狀態(tài)，血中甲狀腺激素水平異常，在排除原發(fā)性或者繼發(fā)性甲狀腺疾病和藥物影響的前提下，可診斷為NTIS。 NTIS的診斷主要根據(jù)原發(fā)病的臨床癥狀、嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查和甲狀腺激素的變化情況。,NTIS的常見(jiàn)原因,9 廖二元. 內(nèi)分泌代謝病學(xué)第3版. 人民衛(wèi)生出版社，2012，5.,NTIS的常見(jiàn)類型,8 陳家倫, 寧光, 潘常玉等. 臨床內(nèi)分泌學(xué)（2011版）.上?？萍汲霭嫔?，2011. 9 廖二元. 內(nèi)分泌代謝病學(xué)第3版. 人民衛(wèi)生出版社，2012，5.,五、甲狀腺激素變化的臨床意義 引用指南,中國(guó)甲狀腺疾病診治指南 甲狀腺疾病診斷治療中實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目的應(yīng)用建議 2012-中國(guó)-妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南 2017ATA指南妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病的診斷和管理,下丘腦-垂體-甲狀腺軸正常且甲狀腺功能穩(wěn)定時(shí)，TSH是比FT4更靈敏的甲狀腺功能指標(biāo) 原發(fā)性甲亢或甲狀腺功能減退的最敏感指標(biāo) Graves病患者的TSH受到極度抑制（ 0.01mIU/L） 發(fā)現(xiàn)亞臨床疾病，特別是亞臨床甲亢 甲亢和甲減治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)指標(biāo) 甲狀腺癌患者術(shù)后抑制腫瘤生長(zhǎng)的監(jiān)測(cè)指標(biāo) 新生兒甲減的篩查，妊娠期甲功的篩查 對(duì)高催乳素血癥和高膽固醇血癥的鑒別診斷 不適用于“TSH首選”策略的情況：中樞性甲減，分泌TSH的垂體瘤，甲狀腺功能不穩(wěn)定。,TSH,NACB檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)準(zhǔn)則,2019/9/3,27,可編輯,TT4、TT3、FT4、FT3,血清TT4、TT3測(cè)定是反映甲狀腺功能狀態(tài)最佳指標(biāo) 它們?cè)诩谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥(甲亢)時(shí)增高，甲狀腺功能減退癥(甲減)時(shí)降低。一般而言二者呈平行變化。 在甲亢時(shí)，血清TT3增高常較TT4增高出現(xiàn)更早，對(duì)輕型甲亢、早期甲亢及甲亢治療后復(fù)發(fā)的診斷更為敏感。 在甲減時(shí)，通常TT4降低更明顯，早期TT3水平可以正常；而且，許多嚴(yán)重的全身性疾病可有TT3降低(甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征，ESS)。因此TT4在甲減診斷中起關(guān)鍵作用。 凡是能引起血清TBG水平變化的因素均可影響TT4、TT3的測(cè)定結(jié)果，尤其對(duì)TT4的影響較大 早期甲亢診斷和復(fù)發(fā)的符合率依次是TSHFT3FT4T3T4 甲減：TSHFT4T4FT3T3,正常情況下，循環(huán)中T4約9998與特異的血漿蛋白相結(jié)合，包括甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)(占6075)、甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(TBPA)(占1530)以及白蛋白(ALB)(占10)。循環(huán)中T4僅有0.02為游離狀態(tài)(FT4)；循環(huán)中T3的997特異性與TBG結(jié)合，約0.3為游離狀態(tài)(FT3)。結(jié)合型甲狀腺激素是激素的貯存和運(yùn)輸形式；游離型甲狀腺激素則是甲狀腺激素的活性部分，直接反映甲狀腺的功能狀態(tài)，不受血清TBG濃度變化的影響。結(jié)合型與游離型之和為總T4(TT4)、總T3(TT 3)。,FT4,FT3與TT3，TT4測(cè)定應(yīng)用,甲狀腺抗體,TPOAb 診斷自身免疫性甲狀腺疾病 HT時(shí)陽(yáng)性率可達(dá)90%，且滴定度高； GD陽(yáng)性率50%， 輕中度增高； 產(chǎn)后甲狀腺炎陽(yáng)性率達(dá)80%。 自身免疫性甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素 在干擾素-、白介素-2或鋰治療期間出現(xiàn)甲減的危險(xiǎn)因素 在胺碘酮治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素 Downs綜合征患者出現(xiàn)甲減的危險(xiǎn)因素 妊娠期間甲狀腺功能異常或產(chǎn)后甲狀腺炎的危險(xiǎn)因素 流產(chǎn)和體外授精失敗的危險(xiǎn)因素,TgAb 自身免疫甲狀腺疾病的診斷 意義與TPOAb基本相同 抗體滴度變化與TPOAb具有一致性 其最主要的臨床應(yīng)用為作為腫瘤標(biāo)志物監(jiān)控甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特異指標(biāo)。,甲狀腺球蛋白TG,具有高度特異性和敏感性 診斷外源甲狀腺激素所致的甲狀腺毒癥，特點(diǎn)是血清Tg不升高。 輔助調(diào)查新生兒篩查查出來(lái)的嬰兒先天性甲減的病因。 評(píng)價(jià)甲狀腺炎炎性的活動(dòng)性，其特點(diǎn)是炎癥期血清Tg水平增高。 確認(rèn)甲狀腺炎的既往史，血清Tg濃度通常是最后一個(gè)恢復(fù)正常的生化指標(biāo)（長(zhǎng)達(dá)2年）。 反映一定人群中碘狀態(tài)的指標(biāo)（缺碘時(shí)Tg水平高）。 甲狀腺癌，Tg增高最明顯，除因?yàn)V泡破壞外，癌組織及轉(zhuǎn)移病灶也會(huì)合成一定量的Tg。Tg測(cè)定對(duì)治療的療效觀察和復(fù)發(fā)有重要價(jià)值。,特殊生理階段的甲狀腺激素水平變化,老人： 就甲功正常的老年人而言，他們的TSH的平均值以每10歲遞增，國(guó)內(nèi)的多個(gè)研究也顯示，60歲以上健康老人的TSH正常范圍比60歲以下人群有所增高。但是還沒(méi)有理由根據(jù)年齡來(lái)修正參考區(qū)間。有報(bào)道血清TSH輕度降低或升高與心血管發(fā)病率和病死率的增加有關(guān)，也支持了這樣的保守做法。 孕婦：妊娠期雌激素的持續(xù)提高TBG濃度，加上孕早期升高的HCG水平的影響，妊娠期甲狀腺激素參考區(qū)間應(yīng)與成人不同。國(guó)內(nèi)外指南均建議建立孕早期、中期和晚期特異性的甲功參考范圍。 新生兒、嬰兒、兒童：兒童的下丘腦-垂體-甲狀腺軸經(jīng)歷著不斷地成熟和調(diào)節(jié)過(guò)程，甲狀腺激素水平跟成人不一樣，應(yīng)當(dāng)建立兒童的甲狀腺激素參考區(qū)間。,1 David Sarne, MD. Effects of the Environment, Chemicals and Drugs on Thyroid Function. /chapter/effects-of-the-environment-chemicals-and-drugs-on-ththyro-function/ 2 周蒙愛(ài), 戴為信, 楊振華等. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用準(zhǔn)則，甲狀腺疾病診斷與檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室支持（中文版）. 美國(guó)國(guó)家臨床生化學(xué)院, 2002.,妊娠期孕婦甲狀腺功能的生理改變,血清TSH水平的正常范圍根據(jù)妊娠各期特別是妊娠早期確定,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53,妊娠期甲狀腺試驗(yàn)中各指標(biāo)的改變情況 （無(wú)碘缺乏或自身免疫性甲狀腺疾?。?妊娠期的T4檢測(cè),血清游離甲狀腺素（FT4）數(shù)值的準(zhǔn)確性受到妊娠期的影響，而且不同操作者得出的數(shù)值也明顯不同。如果檢測(cè)孕婦的FT4水平，應(yīng)該使用檢測(cè)方法特異和妊娠三期特異的參考范圍。,測(cè)定總T4水平（使用妊娠期特異的參考范圍），可代替FT4，是估計(jì)妊娠晚期激素濃度的高度可信的方法。也可以通過(guò)計(jì)算游離甲狀腺指數(shù)來(lái)準(zhǔn)確估計(jì)FT4的濃度。,推薦2，強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù),推薦3，強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù),2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,ATA guideline 2016,ATA更新妊娠期亞臨床甲減的治療策略,建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考值,甲狀腺疾病,2008年 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)布中國(guó)甲狀腺疾病診治指南,非相關(guān)嚴(yán)重疾病時(shí)FT4/TSH不一致的原因,1、TSH升高；FT4正常： 可能原因：（1）未經(jīng)治療的輕度甲減；（2）經(jīng)治療但L-T4治療量不足或順應(yīng)性差。（3）平衡失調(diào)（L-T4治療甲減的第一個(gè)6-8周）；（4）嗜異性抗體或其它干擾 措施：（1）測(cè)量TPOAb。6周后復(fù)查TSH確認(rèn)；（2）增加L-T4的劑量。（3）在調(diào)整L-T4劑量前復(fù)查TSH。TSH在治療嚴(yán)重甲減時(shí)可持續(xù)升高數(shù)月。（4）使用其它方法核查TSH。,2、TSH下降；FT4正?；蛳陆担?可能原因：（1）輕度（亞臨床）甲亢；（2）用含T3的制劑治療過(guò)度；（3）平衡失調(diào)（治療甲亢的前2-3個(gè)月）；（4）藥物治療，如使用糖皮質(zhì)激素，多巴胺。 措施：（1）可能是自主功能性甲狀腺腫；（2）檢測(cè)FT3以排除T3型甲亢的可能。（3）甲亢治療早期使用FT4和FT3對(duì)甲狀腺功能狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。TSH在治療嚴(yán)重甲亢后需要數(shù)月才恢復(fù)正常。,3、TSH正常；FT4升高： 可能原因：（1）一般見(jiàn)于L-T4治療；（2）抗體干擾（T4抗體、嗜異性抗體）。 措施：（1）L-T4治療甲減，預(yù)期FT4值升高；（2）使用其它方法核查FT4。理想的是使用物理分離技術(shù)，即平衡透析法或超濾法。,4、TSH正常；FT4下降： 可能原因：（1）與結(jié)合蛋白競(jìng)爭(zhēng)的藥物；（2）妊娠；（3）中樞性甲減。 措施：（1）用對(duì)白蛋白不敏感的方法核查FT4。用方法特定的和妊娠特定的參考范圍。 （2）有無(wú)垂體功能不全的其它癥狀？（3）免疫活性的TSH生物活性下降。,5、TSH正常或升高；FT4升高： 可能原因：垂體TSH分泌腺瘤 措施：（1）使用其它方法檢測(cè)TSH；（2）TRH興奮試驗(yàn)或甲狀腺激素抑制試驗(yàn)；（3）腦垂體影像學(xué)檢查。,男，64