第八章 對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析,第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),一、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物 1 基本結(jié)構(gòu),苯佐卡因,2 典型藥物,鹽酸丁卡因,鹽酸普魯卡因胺,化學(xué)性質(zhì)(Feature),2. 水解：受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因BABA，其余藥物PABA,3. 弱堿性：叔胺氮原子，生物堿沉淀劑反應(yīng)，非水溶劑滴定,4. 溶解性：游離堿，油狀液體或低熔點(diǎn)固體難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；鹽酸鹽白色結(jié)晶粉末，具一點(diǎn)的熔點(diǎn)，易溶于水和乙醇，難溶于有機(jī)溶劑。,1. 芳伯氨基：重氮化偶合反應(yīng)；與芳醛縮合成Schiff堿；易氧化變色等,二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物 1 基本結(jié)構(gòu),2 典型藥物,非那西丁 （對(duì)乙酰氨基苯乙醚）,對(duì)乙酰氨基酚 （撲熱息痛）,鹽酸利多卡因,鹽酸布比卡因,1.水解芳伯胺基 2.水解產(chǎn)物(醋酸)+乙醇/硫酸醋酸乙酯 3. 對(duì)乙酰氨基酚三氯化鐵反應(yīng) 4. 弱堿性：叔胺氮原子生物沉淀劑沉淀 5. 酰胺氮原子與金屬離子絡(luò)合顯色,化學(xué)性質(zhì) (Feature),(一)重氮化-偶合反應(yīng),分子中存在芳伯胺基或存在潛在芳伯胺基的藥物，均可與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽可與堿性-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。,第二節(jié) 鑒別試驗(yàn),1.芳伯胺基,苯佐卡因,鹽酸普魯卡因,鹽酸普魯卡因胺,橙黃到猩紅色沉淀,鹽酸普魯卡因 Ch.P.（2010） 鑒別（1）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)（附錄）：取供試品約50mg，加稀鹽酸1m1，必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。,對(duì)乙酰氨基酚,醋氯苯砜,2.潛在芳伯胺基,紅色沉淀,鹽酸或硫酸水解,對(duì)乙酰氨基酚 ChP（2005） 鑒別（2）取本品約0.1g，加稀鹽酸5m1，置水浴中加熱40分鐘，放冷；取0.5m1，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用水3ml稀釋后，加堿性-萘酚試液2m1，振搖，即顯紅色。,白色沉淀,3.區(qū)別鹽酸丁卡因-芳香第二胺,(二)三氯化鐵反應(yīng),（藍(lán)紫色）,對(duì)乙酰氨基酚,2、羥肟酸鐵鹽反應(yīng)（具有芳酰胺結(jié)構(gòu)） （ChP2010鑒別鹽酸普魯卡因胺的方法之一）,1、與銅和鈷離子反應(yīng) （具有芳酰胺結(jié)構(gòu)） （ChP2010鑒別鹽酸利多卡因的方法之一） 硫酸銅/碳酸鈉試液藍(lán)紫色配合物氯仿層顯黃色 氯化鈷/酸性溶液亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀,(三)與金屬離子反應(yīng),暗棕色至棕黑色,(四)水解產(chǎn)物反應(yīng)（酯類）,1、鹽酸普魯卡因10NaOH溶液白色(普魯卡因),2、苯佐卡因,(五)制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn),(六)UV,(七)IR,第三節(jié) 特殊雜質(zhì)的檢查,一、鹽酸普魯卡因中對(duì)氨基苯甲酸的檢查,黃色,雜質(zhì)：對(duì)氨基苯甲酸 雜質(zhì)來源：水解產(chǎn)生 檢查方法：HPLC 法,第四節(jié) 含量測(cè)定,容量分析方法 (volumetric analysis),分光光度法 ( spectrometry ),色譜法( chrometography ),亞硝酸鈉滴定法 (sodium nitrite method) 非水溶液滴定法 (non-aqueous titrimetry),一、亞硝酸鈉滴定法(sodium nitrite method),1.原理,具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測(cè)定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對(duì)乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測(cè)定。,2. 主要測(cè)定條件 （1）加入適量KBr加速反應(yīng)-KBr為催化劑,NaNO2+HClHNO2+NaCl HNO2+HClNOCl（亞硝酰氯）+H2O,在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：,慢,快,快,加入KBr，可增大被測(cè)溶液中NO+的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度。,（2）酸的種類及其濃度,鹽酸鹽溶解度大于其硫酸鹽 在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為： HBrHCl H2SO4 HNO3,加入鹽酸： 重氮化反應(yīng)速度加快； 重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影響測(cè)定結(jié)果,（3） 反應(yīng)溫度 Ar-NNCl- + H2O Ar-OH + N2+ HCl JP，USP，BP：15 ; Ch.P 1030 （4）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3處，滴定液一次大部分放下，近終點(diǎn)時(shí)方改為慢速滴定 防止HNO2揮發(fā)分解,3.指示終點(diǎn)方法： Ch.P2010采用永停滴定法指示終點(diǎn)。,（三）紫外分光光度法 Ch.P2010采用此法測(cè)定注射用鹽酸丁卡因的含量。,（二）非水溶液滴定法-含有弱堿性氮原子 Ch.P2010采用此法測(cè)定鹽酸布比卡因的含量。,(四)HPLC Ch.P2010采用此法測(cè)定鹽酸利多卡因注射液的含量。,（補(bǔ)充）提取容量法,基本原理：鹽酸普魯卡因是一種有機(jī)堿鹽，能溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，而游離堿普魯卡因則相反。實(shí)驗(yàn)采用氨試液將鹽堿化，以氯仿提取游離堿。蒸去氯仿，加定量過量的標(biāo)準(zhǔn)硫酸液，用標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈉回滴即可。,實(shí)驗(yàn)步驟：精密吸取本品適量（約與普魯卡因0.20g相當(dāng)）置分液漏斗中，加氨試液3mL成堿性，分次用氯仿提取，每次提取液濾過，合并氯仿液，濾器用少量氯仿洗凈，洗液與濾液和并。在水浴上蒸發(fā)至近干，加中性乙醇5ML與0.025M硫酸液25mL,再在水浴上加熱至氯仿的臭氣完全揮干，放冷，加甲基紅指示液數(shù)滴，用0.05M氫氧化鈉液滴定剩余的硫酸，即得 。,以鹽酸普魯卡因?yàn)槔?1鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應(yīng)有 A. 重氮化偶合反應(yīng) B. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng) C. 氧化反應(yīng) D. 磺化反應(yīng) E. 碘化反應(yīng),2采用亞硝酸鈉法測(cè)定含量的藥物有 A. 苯巴比妥 B. 鹽酸丁卡因 C. 苯佐卡因 D. 醋氨苯砜,3下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量者 A. 乙酰水楊酸 B. 對(duì)氨基水楊酸鈉 C. 對(duì)乙酰氨基酚 D. 普魯卡因 E. 苯佐卡因,4. 亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是 A. 添加Br B. 生成NO+Br C. 生成HBr D. 生成Br2 E. 抑制反應(yīng)進(jìn)行,5亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有 A. 自身指示劑法 B. 內(nèi)指示劑法 C. 永停法 D. 外指示劑法 E. 電位法,6. 以下那種藥物中應(yīng)檢查對(duì)氨基苯甲酸 A. 鹽酸普魯卡因