仿制藥的申報(bào)與審批,（一）什么是仿制藥 仿制藥：仿制國(guó)家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)，并收載于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的藥物品種。 仿制藥的定義： 與商品名藥在劑量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、質(zhì)量、作用（performance）以及適應(yīng)癥（intended use）上相同的一種仿制品（copy）。 藥品注冊(cè)管理辦法第十二條 “國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)”國(guó)家為保證藥品質(zhì)量所制定。頒布的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等的技術(shù)要求，包括中華人民共和國(guó)藥典、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、其他藥品標(biāo)準(zhǔn)。 范圍：中藥9類，化學(xué)藥6類，生物制品15類,區(qū)別與“模仿藥”（me too 藥） 指與某種已知藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類似效果的化合物。 是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進(jìn)行的專利邊緣創(chuàng)新。 如：西咪替丁h2受體阻斷劑 me too 藥：雷尼替丁、法莫替丁 “模仿藥”需按新藥申報(bào),（二）申請(qǐng)人資質(zhì) 持有藥品生產(chǎn)許可證、gmp證書的藥品生產(chǎn)企業(yè) 申請(qǐng)的藥品與藥品生產(chǎn)許可證載明的生產(chǎn)范圍一致 新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、新建藥品生產(chǎn)車間或新增劑型在取得載明相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后方可提出仿制藥注冊(cè)申請(qǐng) 新藥監(jiān)測(cè)期已屆滿 專利期屆滿前2年,（三）仿制藥申報(bào)限制 新藥監(jiān)測(cè)期、新藥臨床公告期、新藥保護(hù)期、新藥過(guò)渡期、中藥品種保護(hù)期內(nèi)的品種 在中國(guó)專利期屆滿前2年可提出申請(qǐng) 正式授予國(guó)家保密的品種,（四）仿制藥的申報(bào)要求 基本原則： 同質(zhì)性（藥學(xué)等效、生物學(xué)等效） 可替代性 擇優(yōu)性 仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)！,根本要求：通過(guò)目標(biāo)性很強(qiáng)的確定性研究，實(shí)現(xiàn)藥學(xué)等效性，而不是僅僅停留在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。 仿標(biāo)準(zhǔn)的局限性：僅針對(duì)具體處方工藝的產(chǎn)品，主要解決質(zhì)量均一性的問(wèn)題。 措施：加大工藝可行性評(píng)估、雜質(zhì)評(píng)估要求力度（方法驗(yàn)證、批次分析、雜質(zhì)定性等）,藥學(xué)等效評(píng)價(jià)： 相同的活性成分 相同的劑型 相同的給藥途徑 相同的劑量規(guī)格或濃度 相同的質(zhì)量主藥含量、純度、均一性、穩(wěn)定性要與被仿藥一致 外形、輔料、包裝等方面可不同,生物等效性評(píng)價(jià)： 含義：系指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒(méi)有明顯的差異，以此評(píng)價(jià)同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)量是否相等。 具有生物等效的不同制劑，理論上可產(chǎn)生基本相同的臨床效應(yīng)。 生物等效性是藥監(jiān)部門批準(zhǔn)仿制藥品的一個(gè)重要依據(jù)。,方法：通過(guò)驗(yàn)證性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。 口服固體制劑：生物等效性試驗(yàn)18-24例 需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的中藥、化學(xué)藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，病例數(shù)至少為100 ：至少100例 生物制品：iii期臨床試驗(yàn),適宜的質(zhì)量控制措施 原料藥、輔料的質(zhì)量 制劑的處方工藝 經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝 可接受的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),重點(diǎn)關(guān)注被仿對(duì)象的選擇： 對(duì)被仿制藥進(jìn)行系統(tǒng)研究評(píng)價(jià)，充分把握安全有效性信息，特別是上市后的安全性信息。 選擇： 首先原研企業(yè) 其次是通過(guò)比較，擇優(yōu)選取,（五）仿制藥申報(bào)資料 藥品注冊(cè)申請(qǐng)表 藥品研制情況申請(qǐng)表 申報(bào)資料目錄 按項(xiàng)目編號(hào)排列的申報(bào)資料,（六）基本申請(qǐng)流程,現(xiàn)場(chǎng)核查定義 食品藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)品種的研制、生產(chǎn)情況及條件進(jìn)行實(shí)地確證，以及對(duì)品種研制、生產(chǎn)原始記錄進(jìn)行審查，并做出是否與申報(bào)資料相符評(píng)價(jià)的過(guò)程。 國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以委托省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門對(duì)申報(bào)藥物的研制情況及條件進(jìn)行核查，對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，并對(duì)試制的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。 （藥品管理法實(shí)施條例第二十九條）,藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查,現(xiàn)場(chǎng)核查,藥品注冊(cè)管理辦法第五條：省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門依法對(duì)申報(bào)藥物研制情況及條件進(jìn)行核查，對(duì)藥品注冊(cè)申報(bào)資料的完整性、規(guī)范性和真實(shí)性進(jìn)行審核，并組織對(duì)試制的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。 “現(xiàn)場(chǎng)考察”,現(xiàn)場(chǎng)核查程序,藥品注冊(cè)申請(qǐng)人申請(qǐng)，報(bào)送現(xiàn)場(chǎng)核查申請(qǐng)表 省局受理5日內(nèi)對(duì)申報(bào)資料和原始記錄進(jìn)行審查（原始資料審查也可與核查同時(shí)進(jìn)行） 確定核查時(shí)間及核查員，發(fā)出藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查通知書。 申請(qǐng)人可以提出變更時(shí)間及人員回避要求 省局提前2天告知被核查單位，并通知現(xiàn)場(chǎng)核查員,現(xiàn)場(chǎng)核查程序,申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)核查單位應(yīng)及時(shí)與確定的核查員聯(lián)系 申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)核查單位應(yīng)做好充分準(zhǔn)備 1、研究所用的設(shè)備、儀器 2、原始材料（發(fā)票、工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性等所有涉及的研究原始記錄、圖譜、照片 ） 3、儀器、設(shè)備的使用記錄 4、主要研究者應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng) 5、中試產(chǎn)品 6、穩(wěn)定性研究樣品,現(xiàn)場(chǎng)核查方法,1、查看現(xiàn)場(chǎng)、詢問(wèn)有關(guān)人員、調(diào)閱相關(guān)資料、記錄、圖片等。 2、核查員可以對(duì)研制的現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，作為現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告的附件。 要求被查單位負(fù)責(zé)人在有關(guān)說(shuō)明和復(fù)印件上簽字。 若被核查單位拒絕回答或提供相關(guān)資料，核查組應(yīng)及時(shí)向省局報(bào)告，在無(wú)法協(xié)商的情況下，可以停止檢查，形成詳細(xì)書面意見（被核查單位負(fù)責(zé)人簽字或單位蓋章，被考核單位可提出陳述意見）報(bào)省局。,現(xiàn)場(chǎng)核查方法,核查重點(diǎn)： （1）原料及原料藥、中藥材的來(lái)源、數(shù)量、時(shí)間 （2）儀器設(shè)備型號(hào)、產(chǎn)地、性能及相應(yīng)的使用記錄 （3）試制記錄（含圖譜、底片、照片）原始性、與申報(bào)資料的一致性 （4）樣品量 （5）相關(guān)人員對(duì)研制過(guò)程的熟悉情況,現(xiàn)場(chǎng)核查方法,3、確定考核結(jié)果（合格、不合格，對(duì)于暫不能做出是否合格結(jié)論的，須詳細(xì)說(shuō)明情況，提出具體處理意見） 4、填寫藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告表或藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查表，藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查合格的應(yīng)填寫 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查表，所有表格均由雙方相關(guān)人員簽字，并加蓋被考核單位公章。藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查需要企業(yè)整改的，應(yīng)提出具體書面整改意見。 5、3個(gè)工作日將有關(guān)表格報(bào)省局,現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容,現(xiàn)場(chǎng)核查的內(nèi)容：藥學(xué)研究、藥理毒理研究、臨床試驗(yàn)、樣品試制。,現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容,1、人員 研制的主要試驗(yàn)人員及其分工，是否具有相應(yīng)的專業(yè)及實(shí)際操作技能，所承擔(dān)的試驗(yàn)研究的項(xiàng)目、研制時(shí)間、試驗(yàn)報(bào)告等與申報(bào)資料、現(xiàn)場(chǎng)記錄是否一致，人員是否為資料加蓋公章單位人員 2、管理制度 是否貫徹執(zhí)行g(shù)lp、gsp、gmp，是否建立了與藥品研制質(zhì)量管理有關(guān)的制度及其執(zhí)行情況,現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容,3、研制的設(shè)備、儀器 能否滿足相應(yīng)研究的需要，與申報(bào)資料、原始記錄所載設(shè)備型號(hào)、性能是否一致。 設(shè)備使用記錄中使用時(shí)間、內(nèi)容與原始記錄、申報(bào)資料是否相符。 應(yīng)在電腦數(shù)據(jù)庫(kù)中儲(chǔ)存的內(nèi)容是否保存，其內(nèi)容與原始記錄、申報(bào)資料是否相符,現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容,4、試制與研制記錄 形式是否符合藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定 試驗(yàn)研制方案及其變更、試驗(yàn)研制記錄的時(shí)間、試驗(yàn)負(fù)責(zé)人、操作者簽名是否與申報(bào)資料一致 工藝研究及其確定的工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料是否一致 供藥理毒理研究、藥品標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究和注冊(cè)檢驗(yàn)等所用樣品的試制記錄、檢驗(yàn)檢測(cè)記錄（包括照片、圖譜、化驗(yàn)單、病理報(bào)告）是否完整，與申報(bào)資料是否一致 臨床試驗(yàn)用藥物的制備研究記錄與申報(bào)資料是否一致，是否在符合gmp條件下生產(chǎn) 臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致，crf表（病例報(bào)告表）及所附檢驗(yàn)報(bào)告日期前后是否吻合，統(tǒng)計(jì)是否正確 所有記錄是否涂改，修改是否按照規(guī)定修改,現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容,5、中試生產(chǎn)情況及條件 能否滿足生產(chǎn)需要，是否符合規(guī)定。申報(bào)生產(chǎn)的樣品必須在取得藥品gmp認(rèn)證書的車間生產(chǎn)，新開辦企業(yè)、新建藥品生產(chǎn)車間或新增生產(chǎn)劑型的，必須符合gmp要求,現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容,6、原料購(gòu)進(jìn)、使用情況 化學(xué)原料藥：主要原料、中間體購(gòu)進(jìn)憑證、數(shù)量、使用量、剩余量及購(gòu)進(jìn)日期 化學(xué)藥制劑：原料藥的來(lái)源（供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明文件復(fù)印件，贈(zèng)送證明、贈(zèng)送單位購(gòu)買的發(fā)票及相關(guān)資料）、數(shù)量、檢驗(yàn)報(bào)告、使用量、剩余量及購(gòu)進(jìn)日期 中藥：藥材來(lái)源（購(gòu)買憑證）、數(shù)量、產(chǎn)地、檢驗(yàn)記錄及購(gòu)進(jìn)日期 輔料：所有輔料的來(lái)源、數(shù)量、使用量、剩余量及購(gòu)進(jìn)日期 標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品購(gòu)進(jìn)數(shù)量、使用量及剩余量 包裝材料：購(gòu)進(jìn)發(fā)票、證明性文件、數(shù)量,現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容,7、樣品試制及留樣情況 樣品的批號(hào)及試制量能否滿足研究需要，其貯存條件、留樣、使用和銷毀記錄 實(shí)際樣品量與試制量是否相符 8、委托研