慢性乙肝治療的若干問(wèn)題 廣東省肝臟病學(xué)會(huì) 李福山 抗病毒的療效不能令人滿意 慢性乙型肝炎 CHB是我國(guó)的常見病、多發(fā)病。 隨著乙肝疫苗接種的普及，我國(guó)目前乙肝表面抗原攜帶率為 9.09，約 1.2億乙肝病毒攜帶者和 3000萬(wàn)現(xiàn)癥患者。 總的治療原則是抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能、護(hù)肝、抗肝纖維化 ， 防止癌變等 ,但抗病毒治療是攻克本病的關(guān)鍵 ， 這己形成共識(shí)。 目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的抗 HBV藥物是拉米呋啶等核苷類似物和 -干擾素。 幾種抗病毒藥物的治療適應(yīng)癥均為SALT升高的 HBsAg、 HBeAg、HBVDNA陽(yáng)性病人 。 干擾素的常規(guī)應(yīng)用為 300萬(wàn)一 500萬(wàn)單位 ， 一周三次 ， 6個(gè)月為一療程 ， HBVDNA及 HBeAg陰轉(zhuǎn)、SALT復(fù)常者僅為 30%左右 ， 尚有副作用較多的缺點(diǎn) 。 拉米呋啶為核苷類似物 ， 國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用己6年 ， 能使血清 HBVDNA迅速降低 ， 有效率達(dá) 90%， 但停藥后 HBVDNA又重新復(fù)制 ，反跳率達(dá) 80%， 且對(duì) HBeAg陰轉(zhuǎn)率很低 ，在用藥 6個(gè)月以上病例 ， 容易出現(xiàn) P基因區(qū)YMDD變異 。 由于拉米呋啶其對(duì)病毒復(fù)制的原始模板共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA cccDNA并無(wú)影響 ，且對(duì) mRNA轉(zhuǎn)譯為各種病毒蛋白包括HBeAg也無(wú)作用 ， 因此 ， 決定了該藥不能徹底清除 HBV。 近年來(lái) ， 新上市的新一代抗病毒藥物阿德福韋 、 恩替卡韋在臨床治療效果 、 產(chǎn)生耐藥方面均有所改善 ， 但仍不能有效地徹底清除病毒 。 目前抗病毒藥存在的缺陷： 只適用于轉(zhuǎn)氨酶升高至正常值上限 2倍以上。 不能徹底清除乙肝病毒，只能抑制病毒復(fù)制。 長(zhǎng)期服用使病毒產(chǎn)生耐藥和變異。 抗病毒藥物療效不能令人滿意的原因： 目前公認(rèn)的抗病毒藥物之所以被限定使用于慢性乙肝轉(zhuǎn)氨酶升高病例 (免疫清除期 )， 究其原因在很大程度上與患者處于免疫應(yīng)答的不同狀態(tài) (完全免疫耐受或部分免疫耐受 )有關(guān) ，從而導(dǎo)致抗病毒藥物不能發(fā)揮作用 。 假如我們能夠深入研究慢性乙肝患者不同階段的免疫應(yīng)答狀態(tài) ， 并預(yù)先進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療 ， 恢復(fù)或啟動(dòng)免疫應(yīng)答機(jī)制 ， 同時(shí)聯(lián)合抗病毒藥物的應(yīng)用 ， 可能會(huì)提高臨床治療效果 。 這也是值得我們當(dāng)前應(yīng)該積極探索的問(wèn)題。 結(jié)論： 乙肝治療能否成功并非取決于抗病毒藥物，而是取決于患者的免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)，如果免疫功能低下，處于免疫耐受狀態(tài)，那么無(wú)論用什么抗病毒藥物無(wú)濟(jì)于事。 分期治療，有的放矢 我國(guó)首部慢性乙肝防治指南把慢性乙肝免疫病理分為三個(gè)連續(xù)階段 ， 即免疫耐受期、免疫清除期、低或非復(fù)制期和再活動(dòng)期。SALT正常而 HBVDNA高水平復(fù)制者可視為處于免疫耐受期 ， 而 SALT明顯升高或反復(fù)波動(dòng) ，HBV中度復(fù)制可視為宿主免疫系統(tǒng)己識(shí)別并開始攻擊肝靶細(xì)胞 ， 藉以清除 HBV而在一定程度可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷 ， 即免疫清除期 。 病毒殘留期則為未被清除的 HBV整合形成潛在感染 ， 正常 SALT， 低水平病毒復(fù)制。 免疫治療為抗病毒治療創(chuàng)造條件 CHB的免疫病理特點(diǎn)及免疫應(yīng)答分期 ,提示患者在不同程度的免疫耐受狀態(tài) 。 因此 ,恢復(fù)或啟動(dòng)免疫應(yīng)答功能可能是抗 HBV治療獲得成效的重要前題 ,而恢復(fù)細(xì)胞免疫功能則要依賴免疫療法 。 免疫療法系指通過(guò)特異性和非特異性免疫治療 ,使患者上調(diào)或恢復(fù)特異性 DC和 T細(xì)胞功能 ,對(duì) HBV抗原產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答 ,從而為配合抗病毒藥物抑制或清除 HBV創(chuàng)造條件 。 國(guó)內(nèi)在抗 HBV治療上存在一些誤區(qū)及 “ 三滯后 ” 狀態(tài) 首先是理論滯后 ， 在臨床治療方案中未能及時(shí)用免疫辯證觀點(diǎn)指導(dǎo)臨床，對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答狀態(tài)缺乏了解 ， 導(dǎo)致盲目用藥 ； 其次是治療方法滯后 ， 多數(shù)采用單一或依賴藥物抗病毒治療或采取輪換藥物戰(zhàn)術(shù) ， 同樣也出現(xiàn)盲目性 ； 單一抗病毒治療療效有限，能夠治療成功的僅占清除期病例的三分之一左右，而且還存在停藥反彈和長(zhǎng)期用藥后的變異耐藥 ； 第三是檢測(cè)手段滯后 ， 病毒復(fù)制指標(biāo)采用定性方法 ， 經(jīng)過(guò)一段時(shí)間治療后 ,由于尚未出現(xiàn)標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰 ， 往往使醫(yī)患失去信心和耐心 。 針對(duì)現(xiàn)狀 ， 我們提出三種相應(yīng)的措施 ，即采用免疫辯證方法指導(dǎo)臨床治療 ， 按患者免疫應(yīng)答狀態(tài)將 CHB分為三個(gè)不同階段 ， 亦即免疫耐受期、免疫清除期、病毒殘留期，也就是要分期治療。據(jù)此擬訂而制定相應(yīng)不同的治療方案 ； 即免疫療法與抗病毒治療相結(jié)合，對(duì)治療二年無(wú)效的患者，應(yīng)在醫(yī)生的密切觀察下停用抗病毒藥。目前乙肝尚無(wú)特效藥的前提下，突出中藥抗纖維化治療以阻斷其向肝硬化發(fā)展。 采用針對(duì)性的聯(lián)合用藥方案 ， 廢棄單用抗病毒藥的輪換戰(zhàn)術(shù) ； 病毒復(fù)制指標(biāo)采用定量分析 ， 如 HBVDNA采用熒光 PCR方法 ， HBeAg和 HBsAg應(yīng)用免疫分析定量法。 廣東銀行醫(yī)院肝病中心率先提出的 “ 三結(jié)合 ” 方案是指免疫療法與抗病毒藥物相結(jié)合；特異性免疫治療與非特異性免疫治療相結(jié)合；增強(qiáng) DC和 T細(xì)胞功能的藥物相結(jié)合。 “ 三結(jié)合 ” 治療方案是根據(jù)急性乙型肝炎免疫應(yīng)答過(guò)程、步驟和 HBV被清除的各個(gè)環(huán)節(jié)而提出來(lái)的，其主要內(nèi)容是積極調(diào)動(dòng)內(nèi)因，促進(jìn)和活化 DC和 T細(xì)胞功能 ，通過(guò)調(diào)節(jié)和恢復(fù)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，并發(fā)揮以非細(xì)胞溶解為主的清除 HBV機(jī)制，配合使用仰制 HBV復(fù)制的藥物如干擾素和拉米呋啶 ， 達(dá)到完全清除肝內(nèi) HBV。 “ 三結(jié)合 ” 治療方案是以發(fā)揮免疫療法和抗病毒藥物療法各自的優(yōu)點(diǎn) ， 體現(xiàn)抗病毒治療的多途徑、多位點(diǎn)、主動(dòng)和被動(dòng)、抑制加清除等綜合因素 ， 以清除肝內(nèi) HBV為總目的 ， 達(dá)到臨床治療上的高效和低復(fù)發(fā) 。 “乙肝病毒攜帶者”一詞提法欠妥 眾所周知，乙肝病毒攜帶者不等于乙肝患者，但已提了四十年的乙肝病毒攜帶者易讓人誤解，因?yàn)椤?HBV carrier”（ 乙肝病毒攜帶者）容易讓人理解為“僅僅是攜帶”。很多病人以此認(rèn)定自己沒事，就不積極隨訪檢測(cè)。 “慢性乙肝病毒感染者”一詞也許更準(zhǔn)確，可以是穩(wěn)定狀態(tài)，也可以發(fā)病，不容易讓人忽視它，定期隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化并適當(dāng)治療。 據(jù)廣東銀行醫(yī)院肝病中心對(duì)503例“乙肝病毒攜帶者”進(jìn)行肝活檢發(fā)現(xiàn)， 79的乙肝病毒攜帶者伴有不同程度的炎癥及纖維化，僅有 20的人處于相對(duì)穩(wěn)定的非活動(dòng)的健康攜帶狀態(tài)。 絕大多數(shù)攜帶者實(shí)際處于慢性肝炎的不同階段，即屬于病情輕重不一的乙肝病人， 50 75攜帶者有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分?jǐn)y帶者實(shí)際上已經(jīng)進(jìn)展為肝硬化甚至原發(fā)性肝癌。長(zhǎng)期忽視往往延誤治療時(shí)機(jī)